急性早幼粒細胞白血病患者初治死亡的臨床分析

李 菊，朱 艷

(第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院血液科，重慶 400038)

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急性早幼粒細胞白血病患者初治死亡的臨床分析

李 菊，朱 艷△

(第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院血液科，重慶 400038)

目的探討急性早幼粒細胞白血病(APL)患者初治死亡的臨床特點。方法分析初治APL患者血象、骨髓象、凝血象及治療方案對其生存的影響，記錄年齡、性別、起病時白細胞(WBC)計數(shù)、血小板(PLT)計數(shù)、血紅蛋白(Hb)水平、骨髓中早幼粒白血病細胞占有核細胞百分比(BMLP%)、纖維蛋白原(Fib)濃度及治療方案等。結果155例初治的APL患者中37例初治死亡，初治死亡患者起病時外周血WBC為(24.62±5.12)×109/L，外周血Fib濃度為(1.07±0.11)g/L，BMLP%為(85.00±2.00)%，與初治未死亡患者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。死亡原因有顱內出血(70.0%)、肺部感染(16.0%)、維甲酸(ATRA)綜合征(13.5%)。結論外周血高WBC、低Fib及高BMLP%為APL初治高病死率相關因素，蒽環(huán)類藥物能有效改善APL預后。

白血病，早幼粒細胞，急性；初治死亡；蒽環(huán)類藥物；臨床分析

急性早幼粒細胞白血病(APL)是一種比較少見的惡性程度較高的白血病，病情進展快且易并發(fā)凝血功能障礙[1-2]。APL常伴嚴重出血傾向，發(fā)生率達72%～94%，嚴重者出現(xiàn)彌散性血管內凝血(DIC)[3]。APL對化療敏感，但早期病死率高。目前APL細胞誘導分化治療主要使用全反式維甲酸(ATRA)及亞砷酸，且持續(xù)緩解時間較長。目前APL患者首次緩解率已經(jīng)超過85%，DIC發(fā)生率亦顯著降低，60%～70%的APL可獲得長期生存并完全治愈[4]，但仍有少部分APL患者療效極差并于初治死亡。本研究對155例初治APL患者的臨床資料進行回顧性分析，探討APL患者初治死亡的臨床特點，比較不同APL初次化療方案的臨床效果，探索APL安全有效的初治方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)本院倫理委員會批準，本研究回顧性分析本院血液病中心2001年1月1日至2015年12月30日155例初治的APL患者臨床資料。初治死亡患者37例為初治死亡組，從118例初治未死亡病例中選取53例作為對照(初治未死亡組)。初治死亡組中男16例，女21例，年齡16～62歲，平均40歲；初治未死亡組男31例，女22例，年齡11～57歲，平均34歲。初治死亡組除1例反復暈厥，2例頭昏乏力，1例發(fā)熱外，其余均以皮膚或(和)黏膜出血為主要表現(xiàn)。初治未死亡組患者除3例僅表現(xiàn)血象異常，2例頭昏乏力，4例發(fā)熱外，其余均以皮膚或(和)黏膜出血為主要表現(xiàn)。所有APL患者的臨床資料均為入院第1天檢查結果，未經(jīng)過任何治療。

1.2方法 本研究中共有89例接受治療，1例未治療。根據(jù)中國急性早幼粒細胞診療指南(2014年版)標準，白細胞(WBC)計數(shù)小于或等于10×109/L為低中危組，WBC計數(shù)大于10×109/L為高危組。89例中低中危組占62例，高危組占27例。低中危組患者使用A方案治療的總共36例，使用B方案治療的總共26例；高危組中使用A方案治療的總共15例，使用B方案的總共12例。A方案：ATRA(山東良福制藥有限公司，H10970053)20 mg·m-1·d-1口服+亞砷酸(哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)股份有限公司,H19990191)0.16 mg·kg-1·d-1靜脈滴注至完全緩解(CR)。B方案：ATRA(山東良福制藥，H10970053)20 mg·m-1·d-1口服+亞砷酸(哈爾濱醫(yī) 大藥業(yè)股份,H19990191)0.16 mg·kg-1·d-1靜脈滴注至CR；柔紅霉素(深圳萬樂藥業(yè)，H44024361)45 mg·m-1·d-1靜脈滴注(第2、4、6天)。每3天查1次血常規(guī)、凝血象，每周查1次肝腎功能，根據(jù)結果給予紅細胞、血小板(PLT)輸注，維持血紅蛋白(Hb)>60 g/L，PLT>20×109/L，輸注新鮮冰凍血漿使血纖維蛋白原(Fib)濃度不低于1.0 g/L，同時予以保肝、護胃支持對癥治療。 治療結束后復查骨髓象，觀察骨髓中早幼粒白血病細胞占有核細胞百分比(BMLP%)。

2 結 果

2.1初治死亡組與初治未死亡組基本信息及實驗室檢查結果 兩組外周血WBC計數(shù)、外周血Fib濃度、BMLP%比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 初治死亡組和初治未死亡組臨床資料比較

PT：凝血酶原時間；PT INR：凝血酶原時間國際標準化比值；APTT：活化部分凝血活酶時間；TT：凝血酶時間；PT%：凝血酶原活動度；APTT Ratio：活化部分凝血活酶時間測定值比率

2.2APL不同危險度分層下不同化療方案對初治病死率的影響結果比較 37例死亡患者中有1例入院2 h內死亡，未化療，故不納入此結果比較。低中危組患者使用A方案治療的存活25例，死亡11例；使用B方案治療的存活19例，死亡7例，比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.012)；高危組中使用A方案治療的存活4例，死亡11例；使用B方案的存活5例，死亡7例，比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)。

2.3DIC及纖維蛋白溶解統(tǒng)計結果 住院期間，通過檢測D-二聚體監(jiān)測患者DIC及纖維蛋白溶解情況，初治死亡組共發(fā)生纖溶亢進31例，其中原發(fā)性纖溶亢進5例，繼發(fā)性纖溶亢進26例；兩組D-二聚體分別為(1.41±0.63)、(10.67±1.98) mg/L(P<0.01)。初治未死亡組共發(fā)生纖溶亢進37例，其中原發(fā)性纖溶亢進4例，繼發(fā)性纖溶亢進33例；兩組D-二聚體分別為(1.19±0.52 )、(10.22±2.05 )mg/L(P<0.01)。

2.4死亡原因 6例(16.0%)死于并發(fā)嚴重肺部感染的多器官功能障礙。5例(13.5%)死于ATRA綜合征，其中3例患者起病時外周血WBC計數(shù)高于20×109/L，1例低于4×109/L，1例正常。在該5例患者進行ATRA誘導治療期間，外周血WBC均進行性上升且出現(xiàn)ATRA綜合征，經(jīng)搶救無效后死亡，前3例于入院后2 d內死亡，后2例于入院后10 d死亡。其余26例(70.0%)患者均死于顱內出血。

3 討 論

APL患者具有特定的染色體易位，總是涉及17號染色體上的ATRA受體(RARA)基因，從而創(chuàng)造出各種各樣的X-RARA融合[5]。最常見的是t(15,17)，編碼PML/RARA融合基因[6-7]，有超過98%的APL患者都是如此。主要特點是大量白血病細胞停留在早幼粒細胞分化階段，早幼粒細胞質內充滿異常顆粒，常伴有出血傾向，發(fā)生率達72%～94%，嚴重者出現(xiàn)DIC[8]；對化療敏感，但早期病死率高，尤其在細胞毒藥物化療時，約有10%～20%患者死于該時期的出血。有研究認為患者APL患者早期病死的主要不良因素是：年齡大、M3b亞型、外周高WBC、初診時有嚴重的出血傾向，且DIC被認為是APL患者死亡的首要原因。賀白等[9]認為外周血高WBC，形態(tài)學表現(xiàn)為M3v、CD34、CD2和PML/RARA。融合基因BCR3亞型APL早期病死率極高，臨床預后差。與上述結果相同，本研究還發(fā)現(xiàn)患者起病時BMLP%較高的患者及外周血Fib濃度較低的患者臨床預后差，初治病死率較高。通過對本組初治死亡APL患者臨床資料分析顯示，起病時外周血WBC計數(shù)、BMLP%較高，外周血Fib濃度較低，初治病死率高，臨床預后差。除此之外，低PLT水平并沒有顯示出對患者預后的影響。根據(jù)臨床實踐的經(jīng)驗，盡管患者體內的PLT處于較低水平，但單個PLT功能較好時，即使PLT數(shù)量不高，也能維持正常的凝血功能。這種假說具有明顯的個體差異，仍需要科學的依據(jù)。

ATRA在APL誘導治療中降低了新近診斷APL患者的病死率，同時提高了反應率。細胞核內高濃度的ATRA增加的正常RARa功能的表達，同時抑制了異常的PML-RARa，通過誘導惡性早幼粒細胞分化成熟為正常的粒細胞和正常的造血細胞緩解病情[10]。ATRA聯(lián)合以蒽環(huán)/蒽醌類藥物為基礎的化療方案是當前的標準治療，相比于既往的標準方案，該方案明顯降低了凝血障礙的發(fā)生率。但是，ATRA治療存在一個重要的潛在的致命性的不良作用，即ATRA綜合征，包括高WBC、發(fā)熱、呼吸困難、肺間質浸潤、胸腔積液和體質量增加[11]。在單獨運用ATRA治療獲得緩解的患者中，發(fā)生ATRA綜合征的概率接近25%，然而在聯(lián)合運用ATRA、亞砷酸和蒽環(huán)類藥物化療的患者中發(fā)生ATRA綜合征的概率減少到5%?；谝陨线@些研究的結果，聯(lián)合運用ATRA、亞砷酸和蒽環(huán)類藥物化療成為了治療APL患者的標準方案。

值得注意是APL出血發(fā)生率高，其出血機制與多種因素有關，既往認為APL出血主要與繼發(fā)性纖溶亢進，即DIC有關。近期研究表明，原發(fā)性纖溶亢進在APL出血并發(fā)癥中的作用不容忽視[12]。APL中以M3b的出血發(fā)生率更突出。此外，高APL細胞負荷患者血管壁損傷更嚴重，血小板活化增強，以致出血更加嚴重。本研究統(tǒng)計分析提示在APL中原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶同時存在，但在存活及死亡患者中無明顯差異。

綜上所述，外周血高WBC、低Fib、高BMLP%的APL初治病死率極高，臨床預后差。使用蒽環(huán)類藥物對于APL患者的預后有較好的影響，尤其對于高WBC APL患者的預后的影響更大。

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R557.3

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1671-8348(2017)26-3716-03

2017-02-22

2017-06-03)

李菊(1985-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事急性早幼粒細胞白血病方面研究?！?/p>

，E-mail:yanzhu1977@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.26.043