急性胰腺炎凝血功能與疾病預(yù)后的關(guān)系

夏譽(yù)，葉素貞

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1.急診科；2.康復(fù)醫(yī)學(xué)科）

·短 篇 論 著·

急性胰腺炎凝血功能與疾病預(yù)后的關(guān)系

夏譽(yù)1，葉素貞2

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1.急診科；2.康復(fù)醫(yī)學(xué)科）

目的：探討急性胰腺炎患者凝血功能、D-二聚體（D-dimer）與疾病預(yù)后的關(guān)系。方法：選取2016年1月至2016年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急性胰腺炎患者208例，以及健康體檢者50例為對照組，將急性胰腺炎患者分為輕癥急性胰腺炎組（MAP組）和重癥急性胰腺炎組（SAP組）。比較各組凝血指標(biāo)如凝血酶原時間（PT）、部分活化凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原濃度（FIB）、D-dimer、血小板功能等，分析其與急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分（APACHE I I）和Ca2+的相關(guān)性。結(jié)果：急性胰腺炎患者的PT和FIB顯著高于對照組（P＜0.01）；SAP組的PT、FIB、D-dimer及APACHE I I評分顯著高于MAP組（P＜0.01）；凝血功能指標(biāo)PT、FIB、D-dimer、CRP均與Ca2+呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.317、-0.249、-0.392、-0.362，P＜0.01）；PT、D-dimer與APACHE I I評分存在顯著正相關(guān)（r=0.270、0.203，P＜0.01）。結(jié)論：急性胰腺炎存在凝血功能障礙，以外源性凝血途徑為主，且與疾病預(yù)后相關(guān)；PT聯(lián)合D-dimer可以更好地預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度。

急性胰腺炎；凝血功能；預(yù)后

Abstract: Objective:To explore the relationship among coagulation function, D-dimer and prognosis in acute pancreatitis (AP).Methods:Two hundred and eight patients with AP and fifty healthy people (control group) in the First Affliated Hospital of Wenzhou Medical University from January 2016 to December 2016 were enrolled. AP patients were divided into mild group (MAP group) and severe group (SAP group). Prothrombin time (PT), part of the activation of prothrombin time (APTT), concentration of fibrinogen (FIB), D-dimer and platelet functions were compared. The relevance to acute physiology and chronic health evaluation (APACHE II)and Ca2+were analyzed.Results:The PT and FIB in AP patients were significantly higher than that in the control group (P＜0.01). The PT, FIB, D-dimer and APACHE II score in SAP group were significantly higher than that in MAP group (P＜0.01). Pearson correlation analysis showed that PT, FIB, CRP and D-dimer were negative correlation with Ca2+(r=-0.317, -0.249, -0.392, -0.362,P＜0.01), PT and D-dimer were significantly positive correlation with the APACHE II score (r=0.270, 0.203,P＜0.01).Conclusion:There is coagulation dysfunction in AP patients, mainly exogenous coagulation way, it’ s closely associated with the severity and prognosis of diseases.PT plus D-dimer is a better predictive value for AP.

Key words:acute pancreatitis; coagulation function; prognosis

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床診療過程中常見的急腹癥，胰腺組織損傷，炎癥介質(zhì)釋放，表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征。其中80%為輕癥AP（mild acute pancreatitis，MAP），可以在1～2周內(nèi)恢復(fù)，另外的20%發(fā)展為重癥AP（severe acute pancreatitis，SAP），若伴發(fā)多臟器功能不全，病死率高達(dá)40%[1]。AP患者凝血系統(tǒng)受到破壞，胰腺組織釋放多種炎癥介質(zhì)和組織因子，激活凝血系統(tǒng)，破壞凝血和抗凝系統(tǒng)的動態(tài)平衡，血小板也參與其中，嚴(yán)重者可引起彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）[2]。通過早期評估AP的凝血功能并加以干預(yù)，可以有效地改善預(yù)后。本研究探討凝血功能、血小板和D-二聚體（D-dimer）等的變化，評價這些指標(biāo)對AP嚴(yán)重程度的評估及預(yù)測價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2016年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院AP患者208例。其中，輕癥AP組（MAP組）154例，男106例，女48例；重癥AP組（SAP組）54例，男45例，女9例。同期的健康體檢者50例為對照組，男33例，女17例。入選標(biāo)準(zhǔn)：參照2013年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組提出的診治標(biāo)準(zhǔn)[3]，符合以下3項特征中的2項，①與AP相符的腹痛；②血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限3倍；③腹部影像學(xué)檢查符合AP影像學(xué)改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18周歲、妊娠及哺乳期婦女、服用抗凝藥物、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、肝病及消化道出血患者。本研究通過溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受檢者均知情同意。

1.2 方法 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、生命體征、病因及轉(zhuǎn)歸情況。收集入院后24 h內(nèi)的血常規(guī)、生化、凝血指標(biāo)、血氣分析以及腹部CT等，包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血小板（blood platelet，PLT）計數(shù)、PLT壓積、PLT體積、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-dimer、國際化標(biāo)準(zhǔn)比值（international normalized ratio，INR）、紅細(xì)胞比容（red blood cell specific vol-ume，HCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、Ca2+、改良CT嚴(yán)重指數(shù)（modified CT severity index，MCTSI）。記錄各指標(biāo)在入院24 h內(nèi)的最差值，計算急性生理與慢性健康狀況（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE I I）評分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以 ±s表示，3組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，AP患者凝血指標(biāo)、D-dimer與Ca2+和APACHE I I的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。通過ROC曲線分析SAP組和MAP組間凝血指標(biāo)和APACHE I I各種指標(biāo)的診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3組間性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；MAP組與SAP組病因差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組研究對象一般資料比較

2.2 3組間各項指標(biāo)比較 SAP組和MAP組的PT、FIB均高于對照組，SAP組的PT、FIB高于MAP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。3組間APTT、INR、HCT、PLT計數(shù)和PLT體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；SAP組PT、FIB、D-dimer、CRP、APACHE I I評分、MCTSI高于MAP組，SAP組Ca2+與發(fā)病次數(shù)低于MAP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.3 AP患者凝血指標(biāo)、D-dimer與Ca2+和APACHE I I評分的相關(guān)性分析 PT、FIB、D-dimer、CRP與Ca2+存在負(fù)相關(guān)（r=-0.317、-0.249、-0.392、-0.362，P＜0.01）；PT、D-dimer與APACHE I I評分存在正相關(guān)（r=0.270、0.203，P＜0.01），F(xiàn)IB、CRP與APACHE I I評分無相關(guān)性（r=0.101、-0.006，P＞0.05）。

2.4 SAP組和MAP組PT、FIB、D-dimer和APACHE I I評分的ROC曲線分析 用ROC曲線分析PT、FIB、D-dimer和APACHE I I在SAP組和MAP組間的預(yù)測價值。PT的AUC為0.686，P＜0.001，截斷值為14.45；D-dimer的AUC為0.718，P＜0.001，截斷值為1.35；FIB的AUC為0.602，P=0.026，截斷值為4.72；APACHE I I評分的AUC為0.744，P＜0.001，截斷值為7.5；PT聯(lián)合D-dimer的AUC為0.742，P＜0.001。

3 討論

AP是臨床上常見急腹癥，伴發(fā)全身炎癥反應(yīng)，胰腺組織釋放組織因子及多種炎性介質(zhì)，激活內(nèi)源性和外源性凝血途徑，微血管內(nèi)血栓廣泛形成，大量消耗凝血因子，血栓形成進(jìn)一步導(dǎo)致胰腺組織的局部缺血病情加重，形成惡性循環(huán)過程[4]。研究發(fā)現(xiàn)重癥胰腺炎早期給予抗凝治療，可以降低壞死性胰腺炎的發(fā)生率，減少住院時間，改善預(yù)后[5]。早診斷早治療對AP的預(yù)后至關(guān)重要。目前臨床上對病情評估主要采用APACHE I I評分，但存在指標(biāo)繁瑣、評分耗時及掌握困難的不足[6]。尋找簡單可靠迅速的指標(biāo)，對早期評估AP的病情有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組間PLT計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與以往的研究相似[7]。研究中發(fā)現(xiàn)AP患者PLT體積無明顯變化，這與以往研究有出入[2]。我們推測，AP早期PLT功能足以代償輕微炎癥反應(yīng)及凝血障礙，故而早期PLT相關(guān)指標(biāo)無明顯變化。但隨著病情的進(jìn)展，PLT消耗增加刺激骨髓的造血功能，才會導(dǎo)致PLT的相關(guān)功能指標(biāo)發(fā)生變化。這些都需要進(jìn)一步的研究加以明確。

本研究中，AP患者的PT、FIB相比于對照組顯著升高，且SAP組升高更加明顯，SAP組的D-dimer也顯著高于MAP組，提示AP存在凝血功能障礙。AP患者FIB蛋白生成增加，引起血液高凝狀態(tài)，這種代償機(jī)制持續(xù)起作用，而且隨著病情加重FIB逐漸升高[8-9]。AP患者高凝狀態(tài)下，啟動纖溶系統(tǒng)，造成血液中大量的凝血因子被消耗，纖維蛋白溶解亢進(jìn)，D-dimer隨之升高，出現(xiàn)凝血功能紊亂和微循環(huán)障礙[8]。本研究中，PT的AUC為0.686，D-dimer的AUC為0.718，F(xiàn)IB的AUC為0.602，PT聯(lián)合D-dimer的AUC為0.742。說明D-dimer聯(lián)合PT與APACHE I I評分可能是評估重癥胰腺炎較敏感的預(yù)測指標(biāo)。BADHAL等[9]研究發(fā)現(xiàn)，重癥AP患者存活組與死亡組的PT、FIB和D-dimer存在顯著差異，且D-dimer和抗凝血酶I I I可用于評估AP的預(yù)后?？梢?，PT、FIB和D-dimer對于預(yù)測AP的病情有重要臨床意義。

凝血系統(tǒng)包括內(nèi)源性和外源性凝血途徑，PT代表外源性凝血功能，APTT則代表內(nèi)源性凝血功能，F(xiàn)IB是肝細(xì)胞合成的具有凝血功能的急性反應(yīng)蛋白質(zhì)，它在凝血酶和Ca2+的作用下形成不溶性的纖維蛋白凝集塊；D-dimer是纖維蛋白單體經(jīng)活化的凝血因子VI I I交聯(lián)后，再通過纖溶酶水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，是診斷凝血和纖溶系統(tǒng)異常的敏感指標(biāo)[10]。本研究結(jié)果顯示，AP患者早期凝血障礙，主要表現(xiàn)為PT延長，而APTT無明顯改變，這與以往的研究一致[10-11]，提示AP早期凝血功能障礙，以外源性凝血途徑為主。LU等[12]研究發(fā)現(xiàn)，給予重組FVI Ia能顯著改善急性重癥胰腺炎患者的外源性凝血功能，可以降低出血風(fēng)險，但對內(nèi)源性凝血功能和病死率沒有影響。研究發(fā)現(xiàn)高水平的組織因子抑制物與AP患者并發(fā)多臟器功能不全和高病死率相關(guān)[13]。預(yù)防性使用或給予治療劑量的低分子肝素抗凝，可以改善AP患者的凝血功能及預(yù)后[5，14]。AP患者凝血功能障礙以外源性凝血途徑為主，這對AP患者病情及預(yù)后評估非常重要。

表2 3組間各項指標(biāo)比較（ ±s）

我們推測，AP早期內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起組織因子釋放，凝血功能出現(xiàn)障礙，首先表現(xiàn)外源性的凝血途徑功能障礙，且尚未影響血小板功能，隨著病情加重繼續(xù)進(jìn)展可誘發(fā)內(nèi)源性的凝血途徑出現(xiàn)功能障礙，繼而發(fā)展成為DIC，甚至多臟器功能不全。PT、FIB、D-dimer等凝血功能指標(biāo)和APACHE I I評分可以在一定程度上反映患者病情的嚴(yán)重程度，評估AP患者的預(yù)后。PT聯(lián)合D-dimer可能是最簡單準(zhǔn)確的指標(biāo)。

[1] 賁其穩(wěn), 袁耀宗. 重癥急性胰腺炎綜合治療, 我們忽視了什么[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2 0 1 2, 9 2(4 5): 3 1 8 7-3 1 8 8.

[2] AKBAL E, DEMIRCI S, KO?AK E, et al. Alterations of platelet function and coagulation parameters during acute pancreatitis[J]. Blood Coagul Fibrinolysis, 2013, 24(3): 243-246.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組, 《中華胰腺病雜志》編輯委員會, 《中華消化雜志》編輯委員會, 等. 中國急性胰腺炎診治指南(2 0 1 3, 上海)[J]. 中華胰腺病雜志,2 0 1 3, 1 3(2): 7 3-7 8.

[4] KIM S D, BAKER P, DELAY J, et al. Thrombomodulin expression in tissues from dogs with systemic inflammatory disease[J]. Vet Pathol, 2016, 53(4): 797-802.

[5] EGUCHI T, TSUJI Y, YAMASHITA H, et al. Efficacy of recombinant human soluble thrombomodulin in preventing walled-off necrosis in severe acute pancreatitis patients[J].Pancreatology, 2015, 15(5): 485-490.

[6] SINGH V K, WU B U, BOLLEN T L, et al. A prospective evaluation of the bedside index for severity in acute pancreatitis score in assessing mortality and intermediate markers of severity in acute pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol,2009, 104(4): 966-971.

[7] 潘玉玲, 唐紅衛(wèi), 李綿洋, 等. 急性胰腺炎患者凝血功能、血小板相關(guān)參數(shù)的改變及其臨床意義[J]. 國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志, 2 0 1 4, (1 0): 1 2 8 0-1 2 8 1, 1 2 8 4.

[8] ZHU R, WEI S, WU C, et al. Utility of clot formation and lysis assay to monitor global coagulation state of patients with severe acute pancreatitis[J]. Dig Dis Sci, 2012, 57(5):1399-1403.

[9] BADHAL S S, SHARMA S, SARAYA A, et al. Prognostic significance of D-dimer, natural anticoagulants and routine coagulation parameters in acute pancreatitis[J]. Trop Gastroenterol, 2012, 33(3): 193-199.

[10] 張冬磊, 楊寧, 郝建宇. 蛋白C和D-二聚體在5 8例高脂血癥性急性胰腺炎中的變化[J]. 中華消化雜志, 2 0 1 5, (6):4 1 5-4 1 8.

[11] 張冬磊, 楊寧, 郝建宇. 膽源性急性胰腺炎凝血指標(biāo)與D-二聚體和蛋白C水平變化及其預(yù)測疾病嚴(yán)重程度價值[J].中華實用診斷與治療雜志, 2 0 1 6, 3 0(1 1): 1 1 0 3-1 1 0 5.

[12] LU J, LIAO L M, GENG Y X, et al. A double-blind, randomized, controlled study to explore the efficacy of rFVIIa on intraoperative blood loss and mortality in patients with severe acute pancreatitis[J]. Thromb Res, 2014, 133(4): 574-578.

[13] LINDSTR?M O K, TUKIAINEN E M, KYL?NP?? M L,et al. Thrombin generation in vitro and in vivo, and disturbed tissue factor regulation in patients with acute pancreatitis[J].Pancreatology, 2011, 11(6): 557-566.

[14] KE L, NI H B, TONG Z H, et al. Efficacy of continuous regional arterial infusion with low-molecular-weight heparin for severe acute pancreatitis in a porcine model[J]. Shock,2014, 41(5): 443-448.

（本文編輯：賈建敏）

The relationship between coagulation function and prognosis in acute pancreatitis

XIA Yu1, YE Suzhen2.1.Department of Emergency, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015;2.Department of Rehabilitation Medicine, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou,325015

R57

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.09.012

2017-03-06

溫州市公益性科技計劃項目（Y20160298，Y20160263）。

夏譽(yù)（1986-），男，浙江溫州人，住院醫(yī)師，碩士。