替羅非班等三聯(lián)藥物對行DES植入老年冠心病病人近期預(yù)后的影響

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替羅非班等三聯(lián)藥物對行DES植入老年冠心病病人近期預(yù)后的影響

張會軍，王安杏，仇衛(wèi)鋒，徐楷

目的探討以小劑量替羅非班為主三聯(lián)抗血小板藥對老年冠心病植入藥物洗脫支架(DES)病人近期預(yù)后的影響。方法選擇2011年1月—2014年12月在我院因冠心病植入DES的病人86例，按隨機數(shù)字表法分為三聯(lián)組和二聯(lián)組，每組43例。三聯(lián)組采用替羅非班+阿司匹林+氯吡格雷治療，二聯(lián)組采用阿司匹林+氯吡格雷治療。比較兩組病人經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)術(shù)后3個月內(nèi)病人心臟主要心血管不良事件(MACE)，包括支架內(nèi)血栓、心肌梗死或心肌缺血、緊急靶血管重建、心源性死亡，觀察并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果術(shù)后隨訪3個月，三聯(lián)組MACE中的支架內(nèi)血栓、心肌梗死或心肌缺血及緊急靶血管重建發(fā)生率明顯低于二聯(lián)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而心源性死亡、出血及血小板減少發(fā)生率，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論以小劑量替羅非班為主的三聯(lián)藥物方案可以減少老年長DES植入冠心病病人近期術(shù)后支架內(nèi)血栓、心肌梗死或心肌缺血、緊急靶血管重建發(fā)生率，且不增加出血及血小板減少風險。

冠心??；替羅非班；藥物洗脫支架；主要心血管不良事件

目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)已經(jīng)成為冠心病治療的主要方法，然而再狹窄及支架內(nèi)血栓等問題是PCI治療的難點[1]。藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)可以有效地解決再狹窄問題，使PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率降至5%～10%，不過支架內(nèi)血栓發(fā)生率卻隨著DES支架長度而增加[2]。因此，國際上推薦DES植入后應(yīng)持續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療至少1年以上[3]。阿司匹林及氯吡格雷是臨床常規(guī)應(yīng)用的PCI術(shù)后抗血小板治療藥物，兩藥聯(lián)用可以抑制血小板聚集[4]。替羅非班是高效GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可以阻斷血小板聚集及激活的共同通路。既往國外研究多采用較大劑量替羅非班給藥以減少PCI術(shù)后并發(fā)癥，然而由于我國病人體質(zhì)與西方國家存在較大差異，高劑量給藥后出血及血小板減少等并發(fā)癥發(fā)生率較高。本研究分析小劑量替羅非班聯(lián)合DES對存在彌漫性冠狀動脈病變的冠心病病人PCI術(shù)后療效及近期預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月—2014年12月在我院因冠心病植入DES的病人86例，男55例，女31例，年齡60歲～75歲(64.5歲±6.2歲)；急型心肌梗死38例，不穩(wěn)定型心絞痛48例；合并疾?。焊哐獕翰?2例，血脂異常47例，糖尿病51例；吸煙62例，飲酒34例。吸煙標準：每天吸煙超過1支，連續(xù)3個月及以上；飲酒標準：有長期飲酒史，每周飲酒超過2次，每次飲白酒≥50 g或其他酒類≥500 mL。入組標準：臨床診斷冠心病并經(jīng)冠狀動脈造影證實，且冠狀動脈病變長度≥25 mm；符合PCI術(shù)適應(yīng)證；單個DES長度≥30 mm，且無支架串聯(lián)及重疊。排除標準：血液系統(tǒng)疾病、出血性疾病及有出血傾向；高血壓未控制；入組前3個月后腦卒中病史；嚴重的肝腎功能不全、嚴重感染等。按隨機數(shù)字表法分為三聯(lián)組(替羅非班+阿司匹林+氯吡格雷)和二聯(lián)組(阿司匹林+氯吡格雷)，每組43例，兩組年齡、性別等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法 所有病人均經(jīng)同一組心臟介入醫(yī)師完成PCI術(shù)，采用經(jīng)股動脈或橈動脈途徑，參照《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》[5]中的PCI術(shù)標準完成操作，術(shù)中采用普通肝素抗凝，術(shù)后3 d～5 d給予低分子肝素鈣4 100 IU，每12 h 1次，皮下注射。

1.2.1 雙聯(lián)組 術(shù)前：口服阿司匹林(德國拜爾公司生產(chǎn)，批號：國藥準字H20050059)和氯吡格雷(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準字H200056410)雙聯(lián)抗血小板治療。若進行急診PCI，阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg術(shù)前嚼服；若是擇期PCI，阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg，1次/日，嚼服，術(shù)前至少連續(xù)服用3 d。術(shù)后：阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg，1次/日，嚼服，至少服用至PCI術(shù)后1年。

1.2.2 三聯(lián)組 術(shù)前、術(shù)后均服用阿司匹林和氯吡格雷，用法及用量同二聯(lián)組。在此基礎(chǔ)上，冠狀動脈造影后PCI術(shù)前給予負荷量鹽酸替羅非班(武漢遠大制藥集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20041165，每瓶5 mg∶100 mL)5 μg/kg，靜脈注射3 min，PCI術(shù)后繼續(xù)替羅非班0.075 μg/(kg·min)靜脈維持泵入36 h～48 h。如果出現(xiàn)血栓負荷嚴重、慢血流、無復(fù)流等現(xiàn)象，則冠脈注入替羅非班(5～10)mL，注射時間8 min以上；如果術(shù)中出現(xiàn)嚴重出血等并發(fā)癥時，則停止使用替羅非班。

1.3 觀察指標 出院后，通過電話及門診隨訪，記錄兩組術(shù)后3個月內(nèi)主要心臟不良事件(MACE)及并發(fā)癥發(fā)生情況。MACE包括：支架內(nèi)血栓、新近出現(xiàn)心肌梗死或心肌缺血、緊急靶血管重建(UTVR)、心源性死亡。其中支架內(nèi)血栓形成是指冠狀動脈支架植入術(shù)后造影證實支架內(nèi)血栓性閉塞，并且心肌梗死溶栓治療臨床試驗(TIMI)血流分級0級～1級；UTVR是指缺血導(dǎo)致的原PCI相關(guān)靶血管的緊急再血管化治療。

并發(fā)癥指標包括：TIMI出血及血小板減少發(fā)生率。TIMI出血分為：大出血[顱內(nèi)出血或顯著出血征象伴有血紅蛋白(Hb)下降>50 g/L]、小出血(臨床明顯出血征象伴Hb下降30 g/L～50 g/L)和輕微出血(臨床無明顯出血征象且Hb下降<30 g/L)。血小板減少分級：血小板計數(shù)50×109/L～100×109/L為輕度減少，<50×109為嚴重減少。

2 結(jié) 果

術(shù)后隨訪3個月MACE情況及并發(fā)癥比較 ，三聯(lián)組MACE中的支架內(nèi)血栓、心肌梗死或心肌缺血及UTVR發(fā)生率明顯低于二聯(lián)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而心源性死亡、出血及血小板減少發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組術(shù)后3個月MACE及并發(fā)癥比較 例(%)

3 討 論

PCI術(shù)是冠心病的常用治療方法，DES在PCI術(shù)治療中的療效已被肯定。DES能夠有效防止支架再狹窄，但同時也延遲了支架內(nèi)皮化進程，導(dǎo)致支架血栓形成風險加大，威脅病人生命[6]。支架內(nèi)血栓形成主要是抗血小板治療不充分以及內(nèi)皮延遲愈合等原因[7]。冠心病病人PCI術(shù)后給予阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療是常規(guī)抗血小板方法。阿司匹林可以使環(huán)氧合酶失活，阻斷血小板花生四烯酸轉(zhuǎn)化成血栓素A2；而氯吡格雷則可以抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，兩藥聯(lián)用可加強抗血小板作用[8]。但臨床上部分病人對該方案抗血小板作用不敏感，無法達到理想治療效果。有學(xué)者提出二聯(lián)方案中，加倍劑量氯吡格雷以降低PCI術(shù)后支架血栓形成發(fā)生，但出血風險卻大大增加[9]。也有研究證實，阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合西洛他唑三聯(lián)抗血小板效果優(yōu)于阿司匹林與氯吡格雷[10]。

替羅非班是一種新型非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠競爭性抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集及抗血小板交聯(lián)，抑制血栓形成，理論上認為是目前最有效、最直接和最完全的抗血小板藥物[11]。除此以外，替羅非班具有半衰期長(2 h)、起效快(5 min對血小板作用達96%)、停藥后血小板活性可快速逆轉(zhuǎn)等特點，適合反復(fù)用藥[12]。臨床研究已證實[13]，替羅非班能夠改善急性心肌梗死病人PCI治療后的預(yù)后。但是對于冠心病植入長DES(單個支架長度超過30 mm)病人的使用安全性及療效卻有待考證?？紤]到替羅非班會引起出血及血小板減少等嚴重的并發(fā)癥，結(jié)合既往文獻已證實小劑量替羅非班對心肌梗死急診PCI治療中的有效性[14]。本研究在阿司匹林與氯吡格雷二聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用小劑量替羅非班，結(jié)果顯示，三聯(lián)組的支架內(nèi)血栓發(fā)生率低于常規(guī)二聯(lián)組。冠狀動脈內(nèi)有多種血小板激活劑，可激活纖維蛋白原與血小板活化的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集。替羅非班則能夠阻斷該血小板聚集的最終路徑過程，以達到強大的抗血小板作用。而長DES處由于內(nèi)膜損傷，是血小板大量黏附和聚集的場所，因此替羅非班與阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)用時，可以增強對DES處的血小板聚集及激活抑制作用。同時替羅非班還能減少血小板激活過程中釋放的炎癥物質(zhì)及縮血管因子，改善病人PCI術(shù)后血流及內(nèi)皮細胞介導(dǎo)的舒血管作用[15-16]，最終減少了血栓形成。Heestermans等[17]在阿司匹林、氯吡格雷基礎(chǔ)上，給予高劑量的替羅非班(負荷劑量25 μg/kg、維持劑量0.15 μg/kg)減少了冠心病PCI術(shù)后早期血栓形成發(fā)生率。本研究采用小劑量替羅非班也取得了相似的結(jié)果。以替羅非班為主的三聯(lián)方案可以減少長DES植入術(shù)后心肌梗死或心肌缺血及UTVR發(fā)生率。這可能與替羅非班可以降低PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率，改善冠狀動脈微血管灌注有關(guān)。鄭華峰[18]通過對76例老年冠心病病人PCI術(shù)中應(yīng)用替羅非班，結(jié)果顯示，UTVR、胸痛及無復(fù)流發(fā)生率均低于常規(guī)未應(yīng)用替羅非班組。替羅非班可以減少冠心病病人PCI術(shù)后缺血性心臟事件。

出血及血小板減少是替羅非班的主要并發(fā)癥，可以增加病人全因死亡率。Valgimigli等[19]的meta分析結(jié)果顯示，急性心肌梗死病人PCI術(shù)中使用替羅非班可以減少MACE發(fā)生率及30 d死亡率，但是增加了輕微出血及血小板減少的發(fā)生率。Winchester等[20]meta分析結(jié)果證實，擇期PCI術(shù)中使用替羅非班可以增加輕微出血發(fā)生率。與之不同的是，本研究中三聯(lián)組與二聯(lián)組3個月內(nèi)心源性死亡率無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，出血及血小板減少發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這可能與本研究樣本量小，且替羅非班劑量較小有關(guān)。

以小劑量替羅非班為主的三聯(lián)藥物方案可以減少老年長DES植入冠心病病人近期術(shù)后支架內(nèi)血栓、心肌梗死或心肌缺血、緊急靶血管重建發(fā)生率，且不增加出血及血小板減少風險，對于改善病人預(yù)后具有重要意義。

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R541.4 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.18.023

1672-1349(2017)18-2296-04

2016-08-30)

(本文編輯 王雅潔)

陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院(陜西寶雞 721000)，E-mail:xhanghj2316@126.com

信息：張會軍，王安杏，仇衛(wèi)鋒，等.替羅非班等三聯(lián)藥物對行DES植入老年冠心病病人近期預(yù)后的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(18)：2296-2299.