不同分級(jí)放射性肺炎的臨床特征及其影響因素

劉銳鋒 ，魏世鴻，羅宏濤，董玉梅，魏璽義，王小虎1，

(1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2甘肅省腫瘤醫(yī)院)

不同分級(jí)放射性肺炎的臨床特征及其影響因素

劉銳鋒1,2，魏世鴻2，羅宏濤2，董玉梅2，魏璽義2，王小虎1，2

(1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2甘肅省腫瘤醫(yī)院)

目的探討不同分級(jí)放射性肺炎(RP)的臨床特征及影響因素。方法按照全美腫瘤放射治療協(xié)作組RP評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，選取放療后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生RP患者50例，其中RP 2級(jí)16例，3級(jí)22例，≥4級(jí)12例。比較不同分級(jí)RP患者臨床特征、治療模式、劑量學(xué)相關(guān)指標(biāo)的差異。結(jié)果臨床特征方面，不同分級(jí)RP患者放療前KPS評(píng)分、臨床分期以及放療后免疫功能狀態(tài)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；治療模式方面，不同分級(jí)RP患者照射劑量、誘導(dǎo)化療周期、是否合并靶向治療、RP出現(xiàn)時(shí)間、影像學(xué)滲出范圍比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)；放射劑量學(xué)方面，不同分級(jí)RP患者腫瘤體積(GTV)、患肺體積、GTV劑量、計(jì)劃靶體積、雙肺V20、雙肺V25、雙肺V30、患肺V5、患肺V10、患肺V20、患肺V25、患肺V30差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論RP嚴(yán)重程度分級(jí)與患者臨床特征、治療模式、放射劑量有關(guān)，GTV和雙肺受照射體積是影響RP嚴(yán)重程度的主要?jiǎng)┝繉W(xué)指標(biāo)。

放射性肺炎；胸部腫瘤；放射治療；臨床特征；影響因素

放射性肺炎(RP)是肺癌及其他胸部腫瘤放療的常見(jiàn)并發(fā)癥，其嚴(yán)重程度對(duì)患者預(yù)后有重要影響，嚴(yán)重RP患者往往出現(xiàn)不可逆肺功能改變，甚至危及生命。如何降低RP發(fā)生率，特別是降低高分級(jí)RP的發(fā)生率，對(duì)于提高肺癌及其他胸部惡性腫瘤的療效、改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期具有重要的意義。為此，本文分析不同分級(jí)RP的臨床特征及影響因素，以期為臨床減少?lài)?yán)重RP的發(fā)生提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1月～2014年1月在甘肅省腫瘤醫(yī)院行胸部放療并診斷為RP 50例，男46例、女性4例，年齡40～72歲、平均59.1歲；其中肺癌42例，食管癌8例。病理分型：鱗癌26例, 腺癌14例，小細(xì)胞癌3例；臨床分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期36例，Ⅳ期10例。照射方式：三維適形放療(3D-CRT)20例，適形調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)30例；照射劑量：≤60 Gy 者16例，>60 Gy者34例。50例中，46例接受誘導(dǎo)化療，均為含鉑類(lèi)藥物的2藥聯(lián)合方案，≥3個(gè)周期者37例；10例行同步化療，為NP或TP方案；12例接受靶向治療；12例接受輔助化療。

1.2 放療方法 放療前患者均簽署放療知情同意書(shū)。采用3D-CRT或IMRT，常規(guī)分割，照射劑量根據(jù)病理類(lèi)型而不同。非小細(xì)胞肺癌和食管鱗癌60～70 Gy/30～35次，小細(xì)胞肺癌50～60 Gy/25～30次。計(jì)劃必須達(dá)到危及器官限量：雙肺受到20 Gy以上劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分?jǐn)?shù)(V20)<30%、V30<20%，平均肺劑量(MLD)<15 Gy，心臟V40<30%、V30<40%，脊髓最大劑量<45 Gy。計(jì)劃完成后根據(jù)生成劑量-體積直方圖(DVH)統(tǒng)計(jì)相關(guān)劑量學(xué)參數(shù)。

1.3 外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè) 于放療前及放療結(jié)束各采靜脈血2 mL進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，評(píng)價(jià)患者免疫功能。淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)采用流式細(xì)胞術(shù)，檢測(cè)過(guò)程由本院檢驗(yàn)科專(zhuān)業(yè)人員負(fù)責(zé)；流式抗體購(gòu)自美國(guó)BD公司，儀器為美國(guó)BD公司的FASCalibur流式細(xì)胞儀。免疫功能診斷標(biāo)準(zhǔn)：CD3+、CD4+、CD4+/CD8+任意一項(xiàng)低于正常范圍，均診斷為免疫功能低下；其中CD4+/CD8+>0.7～0.9為輕度低下，0.5～0.7為中度低下，<0.5為重度低下[1]。

1.4 RP診斷及分級(jí) 按照全美放射治療協(xié)作組(RTOG)RP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]，對(duì)急性放射性肺損傷進(jìn)行診斷和分級(jí)。0級(jí)：無(wú)變化；1級(jí)：輕度干咳或勞累時(shí)呼吸困難；2級(jí)：持續(xù)咳嗽需麻醉性止咳藥，或稍活動(dòng)即呼吸困難，但休息時(shí)無(wú)呼吸困難；3級(jí)：重度咳嗽，對(duì)麻醉性止咳藥無(wú)效，或休息時(shí)呼吸困難，臨床或影像學(xué)檢查有急性RP的證據(jù)，間斷吸氧或可能需類(lèi)固醇治療；4 級(jí)：嚴(yán)重呼吸功能不全，需持續(xù)吸氧或輔助通氣治療；5級(jí)：導(dǎo)致患者死亡。2級(jí)以上為需要進(jìn)行積極治療的RP。以CT作為影像學(xué)評(píng)價(jià)的主要依據(jù)，根據(jù)射線入射方向判定炎性滲出位于照射野內(nèi)或野外，在射野方向上者為野內(nèi)滲出，而射野照射方向以外或照射范圍以外者為野外滲出。

2 結(jié)果

2.1 不同分級(jí)RP患者的臨床特征 RP 2級(jí)16例，3級(jí)22例，≥4級(jí)12例。不同分級(jí)RP患者放療前KPS評(píng)分、臨床分期、放療后免疫功能狀態(tài)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同分級(jí)RP患者的臨床特征

2.2 不同分級(jí)RP患者的治療模式 不同分級(jí)RP患者照射劑量、誘導(dǎo)化療周期、是否合并靶向治療、RP出現(xiàn)時(shí)間、影像學(xué)滲出范圍比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同分級(jí)RP患者的治療模式

2.3 不同分級(jí)RP患者放射劑量學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 不同分級(jí)RP患者腫瘤體積(GTV)、患肺體積、GTV劑量、計(jì)劃靶體積(PTV)、雙肺V20、雙肺V25、雙肺V30、患肺V5、患肺V10、患肺V20、患肺V25、患肺V30差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同分級(jí)RP患者放射劑量學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道，臨床有癥狀的RP發(fā)生率為5%～15%[3]，且多發(fā)生在照射后1～6個(gè)月, 其中照射后2～3個(gè)月為發(fā)病高峰[4]。RP一旦發(fā)生，嚴(yán)重影響患者肺功能，且延誤腫瘤的治療，影響患者預(yù)后。RP的發(fā)生發(fā)展是在胸部放射治療的基礎(chǔ)上的一個(gè)多因素、多步驟過(guò)程，與放射物理學(xué)因素、患者基本狀況方面、放射生物因素等均相關(guān)。根據(jù)RTOG急性RP分級(jí)診療標(biāo)準(zhǔn)，1級(jí)RP基本無(wú)需處理，但2～4級(jí)均需給予積極的處理，特別是3、4級(jí)RP均需要大劑量激素治療且療效往往較差。因此RP嚴(yán)重程度是真正決定預(yù)后的主要因素[5]。因此，研究不同分級(jí)RP在臨床特征、劑量學(xué)方面的特點(diǎn)，對(duì)于預(yù)防高分級(jí)RP的發(fā)生，改善胸部腫瘤患者預(yù)后方面具有重要的意義。

本研究結(jié)果表明，不同分級(jí)RP患者放療前KPS評(píng)分、疾病分期、放療后免疫功能狀態(tài)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊呱眢w狀況是決定腫瘤治療方法的首要因素，良好的身體狀況往往能夠耐受較強(qiáng)的放射治療且取得較好效果[6]。身體狀況較差的患者往往是一些高齡、晚期腫瘤患者，存在肺功能異常、免疫功能異常、腫瘤體積巨大、肺臟受照射體積較大等因素，勢(shì)必導(dǎo)致嚴(yán)重RP的發(fā)生率增高[7]。此外，機(jī)體的免疫功能異常與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。T 淋巴細(xì)胞亞群是反映細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)之一[8]，CD4+/CD8+下降表示患者處于免疫抑制狀態(tài)[9]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)免疫功能低下時(shí)，一些炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-ɑ、TGF-β)持續(xù)升高，導(dǎo)致肺組織的炎性滲出性改變，并發(fā)展為肺纖維化[10]。本研究中， 38例RP患者出現(xiàn)免疫功能重度低下，其中12例表現(xiàn)為4級(jí)以上RP。因此，放療中免疫功能的變化可作為放射性肺損傷發(fā)生及嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。由于Ⅲ期肺癌患者主要治療模式為放化療綜合治療[11]，故RP主要發(fā)生在Ⅲ期患者；Ⅳ期患者能夠?qū)嵤┓暖煹幕颊咻^少，各級(jí)RP在Ⅲ期患者中發(fā)生率均較高。

研究顯示，照射劑量≤60 Gy、≥3個(gè)周期誘導(dǎo)化療、未合并靶向治療者發(fā)生嚴(yán)重RP患者比例較高[12,13]?！?0 Gy劑量照射的病例大多因腫瘤體積太大或患者一般狀況差，無(wú)法耐受較高放療劑量，治療中其更易發(fā)生高分級(jí)RP。相反，接受較高劑量(>60 Gy)放療的的患者往往具有較佳的體力狀況，且腫瘤體積較小，即使發(fā)生RP，也多為2～3級(jí)。誘導(dǎo)化療可以增加RP的風(fēng)險(xiǎn)，且隨化療周期數(shù)的增加而風(fēng)險(xiǎn)更高，因?yàn)榛熕幬飼?huì)通過(guò)引起間質(zhì)性肺炎、肺水腫、肺纖維化、肺靜脈閉塞和支氣管阻塞等原因?qū)е路螕p傷[14]。本研究中，≥3個(gè)周期誘導(dǎo)化療的患者高分級(jí)RP的比例增高，而同步化療組并未顯示出不同分級(jí)RP發(fā)生的差異；這說(shuō)明同步化療并未明顯增加嚴(yán)重RP的發(fā)生，而隨著誘導(dǎo)化療周期的增多，嚴(yán)重RP的發(fā)生率增高。有研究表明，誘導(dǎo)化療或鞏固化療與同步放化療比較，增加了血液學(xué)和肺部毒性反應(yīng)，并未提高患者療效[15]，我們的研究結(jié)果與此結(jié)論一致。對(duì)于放療聯(lián)合靶向治療的問(wèn)題，本文研究由于合并靶向治療患者比例僅為20%，因此本研究結(jié)果不能說(shuō)明聯(lián)合靶向治療對(duì)RP嚴(yán)重程度的影響。影像學(xué)所見(jiàn)滲出范圍反應(yīng)了肺部炎癥的分布范圍，范圍越大，肺通氣和彌散功能受損程度越嚴(yán)重，RP的程度也就越嚴(yán)重。

本研究顯示，腫瘤體積的大小是影響RP嚴(yán)重程度的主要因素。此外，雙肺V20、雙肺V30、患側(cè)肺體積及患肺V5～V30不同分級(jí)RP患者均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明RP發(fā)生的嚴(yán)重程度與雙肺20 Gy以上受照射體積以及患肺受照射體積有關(guān)。既往有許多研究關(guān)注治療劑量對(duì)RP發(fā)生率的影響，表明治療劑量大小不僅與RP的發(fā)生率相關(guān)，也與其嚴(yán)重程度相關(guān)；MLD也是一個(gè)預(yù)測(cè)RP的重要指標(biāo)，其增加與放射性肺損傷的發(fā)生呈正相關(guān)。盡管有大量回顧性研究顯示DVH參數(shù)與RP的發(fā)生具有一定相關(guān)性，但目前仍沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。結(jié)合本研究結(jié)果，我們認(rèn)為盡可能減少正常肺組織的受照射體積及受照射劑量是降低嚴(yán)重RP發(fā)生的主要措施。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.33.027

R563.1

B

1002-266X(2017)33-0078-04

甘肅省科技廳青年科技基金計(jì)劃(145RJYA275)；甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計(jì)劃(GSWSKY-2015-35)。

魏世鴻(E-mail： weishihong100@163.com)

2017-06-06)