腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在結(jié)直腸癌中的研究進展

孔程 高仁元 黃林生 張鵬 秦環(huán)龍

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在結(jié)直腸癌中的研究進展

孔程 高仁元 黃林生 張鵬 秦環(huán)龍

理解腸道微生態(tài)和代謝的改變，鑒定可靠的標(biāo)志物對結(jié)直腸癌早期篩查和早期診斷至關(guān)重要。近期的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物形成的多樣化和復(fù)雜的腸道生態(tài)環(huán)境深刻地影響腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)。本文主要介紹了結(jié)直腸癌患者腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的研究，并集中評述了它們用于癌癥早期診斷的最新進展。

結(jié)直腸腫瘤； 代謝； 腸道菌群； 研究進展

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）在男性和女性中都是第三大常見癌癥。結(jié)直腸癌有許多危險因素，包括吸煙、飲酒、高脂肪低纖維飲食、加工紅肉或酒精的微生物代謝物介導(dǎo)的腸道菌群的改變等，特別是西方化生活方式引起的普遍肥胖和體能活動不足，增加了結(jié)直腸癌的發(fā)病率［1-5］。

一、結(jié)直腸癌的危險因素

目前研究發(fā)現(xiàn)酒精通過兩個途徑增加CRC風(fēng)險：（1）醇代謝途徑：乙醇氧化成乙醛，導(dǎo)致細(xì)胞暴露于潛在致癌代謝物乙醛中［6］；（2）葉酸代謝途徑：酒精作為葉酸拮抗劑導(dǎo)致葉酸缺乏，進而導(dǎo)致DNA低甲基化和異常DNA合成［7-8］。相反，高葉酸攝入或低酒精消費可降低CRC風(fēng)險［9］。而飲食可以調(diào)節(jié)腸道微生物的組成，例如長期高蛋白高脂飲食可增加擬桿菌門等膽汁耐受性微生物的豐度，并減少產(chǎn)丁酸鹽的厚壁菌門豐度［10］，而碳水化合物飲食可增加普雷沃氏菌屬豐度［11］。飲食依賴的微生物定植還可改變宿主表觀遺傳：西方化的飲食模式抑制了多糖飲食相關(guān)微生物對宿主染色質(zhì)的作用，抑制了微生物短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，而補充短鏈脂肪酸的無菌小鼠可以重新觀察到與腸菌定植相關(guān)的表觀遺傳表型［12］。此外，高紅肉飲食促進產(chǎn)硫化氫的硫酸鹽還原細(xì)菌的生長，硫化氫是一種遺傳毒性劑［13］。還發(fā)現(xiàn)紅肉消費和癌癥富集細(xì)菌（另支菌屬、嗜膽菌屬、擬桿菌屬）豐度呈正相關(guān)［14］，這可能與長期高紅肉飲食增加了氨基酸利用細(xì)菌的豐度有關(guān)［14］。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的早期檢測有助于提高患者的生存率，其中一期患者的5年生存率為93%，而四期患者僅為8%［15］。

二、結(jié)直腸癌腸道菌群改變

人類腸道含有約100萬億個微生物，包括約500～1 000個不同種群［16］。所有這些微生物的基因組被定義為微生物組，據(jù)估計其包含的基因數(shù)量是人類基因組基因數(shù)量的150倍。這些腸道微生物群與其宿主存在共生關(guān)系，在宿主代謝、免疫系統(tǒng)發(fā)育和抗病原體定植中發(fā)揮重要作用［17］。雖然微生物可以為宿主提供有益的營養(yǎng)性代謝信號，但它也可能成為疾病的風(fēng)險因素，這取決于環(huán)境和宿主的易感性［18］。腸道微生物群及其形成的多樣化和復(fù)雜的生態(tài)群落深刻地影響腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)。結(jié)直腸癌患者腸道微生物群的細(xì)菌組成變化已經(jīng)在許多研究中報道，目前已經(jīng)被確認(rèn)在結(jié)直腸癌發(fā)生中起作用的菌種包括牛鏈球菌、幽門螺桿菌、脆弱擬桿菌、糞腸球菌、敗血梭狀芽胞桿菌、具核梭桿菌和大腸桿菌［19］。通過比較CRC和非CRC患者或相應(yīng)動物模型的腸道微生物群，發(fā)現(xiàn)腸道微生物主要由四個細(xì)菌門（厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門）組成［2］。Ahn等學(xué)者發(fā)現(xiàn)CRC患者腸道細(xì)菌多樣性減少，擬桿菌門（如阿托波菌屬、促炎癥卟啉單胞菌屬）和梭桿菌門（梭形桿菌屬）富集，其可誘發(fā)結(jié)腸炎并增加CRC風(fēng)險，而厚壁菌門（包括瘤胃球菌屬、梭菌屬）豐度減少［20］。類似的，Sinha等［21］人通過比較結(jié)直腸癌患者和健康成人糞便菌群多樣性的變化，也發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者糞便中擬桿菌門（卟啉單胞菌屬）和梭桿菌門（梭桿菌屬）豐度較高，而厚壁菌門（梭菌屬）、毛螺菌屬豐度較低。綜合類似的研究，結(jié)直腸癌或腺瘤患者腸道微生物群中擬桿菌門（阿托波菌屬、卟啉單胞菌屬）、梭桿菌門（梭形桿菌屬、消化鏈球菌、Mogibacterium菌）、微小微單胞菌、大腸桿菌和脫硫弧菌占優(yōu)勢，而健康成人腸道內(nèi)厚壁菌門（雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬、Blautia菌、梭菌屬）、毛螺菌屬、奇異菌屬、韋榮球菌屬豐度相對較高［22-27］。但Zackular等［28-29］研究結(jié)果與以上研究相反，而與Liang等學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)一致，其發(fā)現(xiàn)厚壁菌門（瘤胃球菌屬、梭菌屬）為結(jié)直腸癌患者腸道中的優(yōu)勢菌種，而擬桿菌屬豐度則較低。另外，Ohigashi等［30］學(xué)者發(fā)現(xiàn)腸桿菌科水平在結(jié)直腸癌患者糞便中顯著降低，雖然結(jié)直腸癌組中短鏈脂肪酸濃度顯著降低，但是腸道pH增加，因此推測結(jié)直腸癌患者腸道微生物群的改變，短鏈脂肪酸的降低和pH的升高可能與結(jié)直腸癌發(fā)病有關(guān)。結(jié)直腸癌受致病微生物的豐度、多樣性、代謝和免疫啟動等機制的影響，但仍需更多的研究來闡明這些機制［31］。研究人員發(fā)現(xiàn)高豐度的梭桿菌屬通過激活NF-kB信號通路誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生［22-23］。這些研究闡明了結(jié)直腸癌和微生物群變化之間的可能機制，是解決形成結(jié)直腸癌與腸道菌群之間復(fù)雜相互作用的第一步，為腸道菌群在腫瘤個體化治療中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

三、結(jié)直腸癌代謝改變

結(jié)直腸癌的診斷和治療進展相對緩慢的原因之一是這種惡性疾病的生物學(xué)機制非常復(fù)雜。目前的實驗研究多集中在癌癥相關(guān)的基因表達，而較少致力于確定這種表達改變?nèi)绾我鸾Y(jié)直腸癌下游代謝產(chǎn)物的異常。代謝組學(xué)通過定量收集代謝產(chǎn)生的低分子量化合物，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、小肽、維生素和其它蛋白質(zhì)輔助因子［32］。代謝產(chǎn)物是細(xì)胞代謝的最終產(chǎn)物，其濃度反映了組織的功能狀態(tài)，且與被觀察對象的表型密切相關(guān)。當(dāng)有機體處于異常狀態(tài)時，會出現(xiàn)生物學(xué)通路和代謝物濃度的改變。了解結(jié)直腸癌發(fā)生和進展中代謝表型的改變可以改善診斷試驗，發(fā)現(xiàn)新的治療和預(yù)防結(jié)直腸癌的途徑。大量證據(jù)表明，腸道微生物群不僅通過特定病原體致癌，而且通過細(xì)菌的代謝物影響而致癌［16］。通過鑒定癌癥相關(guān)細(xì)菌，了解細(xì)菌代謝在健康和疾病中貢獻的差異，微生物及其代謝標(biāo)志物將可用于腸道疾病的預(yù)測［33］。本節(jié)總結(jié)了結(jié)直腸癌患者糞便、血液代謝物和腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物的研究（表1）。

（一）糞便代謝物變化

由于糞便與結(jié)直腸的直接接觸和短暫停留，其攜帶有大量關(guān)于結(jié)腸和直腸的健康/疾病狀態(tài)的有用信息，而且糞水或糞便代謝物的提取是一種廉價的、可重復(fù)的和有效的檢測結(jié)直腸癌標(biāo)志物的方法。通過綜合基于糞便的代謝組學(xué)分析結(jié)果，我們將會對結(jié)直腸癌有更深入的理解。

磷脂酰膽堿、膽堿和肉堿等膳食營養(yǎng)物質(zhì)被腸道微生物群特異性加工并產(chǎn)生三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA在腸道中被吸收并在肝黃素單加氧酶（favin-containing monooxygenase，F(xiàn)MO）作用下在肝臟中轉(zhuǎn)化為氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）［34］。人類食用肉類和雞蛋等食物會增加TMAO水平，而TMAO水平又與冠狀動脈心臟病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)進一步支持腸道菌群參與TMAO的產(chǎn)生［34］。Xu等［35］學(xué)者研究飲食、微生物組代謝和疾病表觀遺傳學(xué)之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)TMAO相關(guān)基因與CRC相關(guān)基因在免疫系統(tǒng)、細(xì)胞周期、癌癥途徑和Wnt信號通路中有著共同的基因通路，TMAO可能是連接高蛋白高脂肪飲食、腸道微生物群代謝和CRC風(fēng)險的一個重要的中間標(biāo)志物。

表1 結(jié)直腸癌患者血液和糞便代謝物改變

綜合不同研究的結(jié)直腸癌糞便代謝物分析結(jié)果，確定的糞便代謝物大多屬于氨基酸、無機酸、醛、脂肪酸、脂肪酸酯和多元醇等，這些糞便代謝物的改變可能與正常菌群的破壞、營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良、糖酵解和谷氨酰胺分解增加有關(guān)［36］。結(jié)直腸癌患者糞便中谷氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、肌氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、琥珀酸鹽、對羥基苯甲醛、棕櫚酰鞘磷脂和N-甲基二乙醇胺等代謝物含量明顯增加，而乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、葡萄糖、果糖、肉堿、谷氨酰胺、煙酸和亞油酸水平顯著減少［36-41］。其中脯氨酸和半胱氨酸作為大多數(shù)結(jié)腸上皮粘液糖蛋白的主要組成部分，其濃度在結(jié)直腸癌患者糞便樣本中顯著升高［41］；棕櫚酰鞘磷脂、共軛亞油酸和對氨基苯甲酸作為梭形桿菌屬和卟啉單胞菌屬的代謝產(chǎn)物，通過影響細(xì)胞脫落、炎癥和先天免疫參與結(jié)直腸癌進展［21］；谷氨酸和琥珀酸鹽是葡萄糖分解的中間產(chǎn)物，兩者含量的升高可能與癌癥糖酵解上調(diào)有關(guān)［36］；總之，上述研究中總結(jié)的各種不同的代謝產(chǎn)物提供了大量關(guān)于結(jié)直腸癌代謝途徑改變的重要信息。

（二）血液代謝物變化

血液標(biāo)本的收集創(chuàng)傷小、患者易于接受。血清代謝譜在結(jié)直腸癌的早期篩選中有很大的潛力，且有助于了解結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的潛在機制。

在血清或血漿代謝組學(xué)研究中觀察到三羧酸循環(huán)、尿素循環(huán)、糖酵解、精氨酸和脯氨酸代謝、脂肪酸代謝和油酰胺代謝的改變［42-43］。綜合不同的研究結(jié)果，3-羥基丁酸、甲酸、乙酸、苯丙氨酸、脯氨酸、琥珀酸、1-甲基鳥苷、脂質(zhì)和糖蛋白含量在結(jié)直腸癌患者血液樣本中升高，而檸檬酸、丙酮酸、丙氨酸、酪氨酸、纈氨酸、肌酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、脫氧葡萄糖、核糖醇、鳥氨酸、組氨酸、絲氨酸、色氨酸、乳酸、羥基化多不飽和超長鏈脂肪酸、溶血磷脂酰膽堿含量減少［42-49］。其中3-羥基丁酸、甲酸、乙酸等短鏈脂肪酸，溶血磷脂酰膽堿等脂質(zhì)，酪氨酸、纈氨酸、色氨酸和苯丙氨酸等氨基酸為多數(shù)研究中的共性代謝產(chǎn)物。

乳酸、丙酮酸、丙氨酸和谷氨酰胺水平的降低可能與肝臟葡萄糖攝取的增加和經(jīng)肝糖異生增加有關(guān)［50］。多不飽和超長鏈脂肪酸的減少和長鏈脂肪酸的增加與結(jié)直腸癌患者脂肪酸去飽和酶的變化相關(guān)［51］。絕大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者血液樣本中3-羥基丁酸含量顯著升高［43，46，48-50］，該分子由脂肪酸氧化形成，其高水平由肝糖異生增加時增高的能量需求所致［50］；脂肪酸水平的升高可能與溶血磷脂酰膽堿（LysoPCs）的降解增加有關(guān)［43］。脯氨酸、琥珀酸鹽、丙酮酸、谷氨酰胺和葡萄糖等腸道細(xì)菌代謝物，其在結(jié)直腸癌患者血液和糞便樣本中有一致的改變。

四、結(jié)直腸癌的早期篩查

除了糞便免疫化學(xué)檢測（fecal immunochemical test，F(xiàn)IT）和結(jié)腸鏡檢查外，對糞菌代謝產(chǎn)物和菌群改變的檢測用于CRC發(fā)生發(fā)展越來越受重視和關(guān)注。

（一）結(jié)直腸癌代謝產(chǎn)物的診斷價值

有學(xué)者對結(jié)直腸癌患者糞便、血清/血漿代謝物及特征性腸道菌群代謝產(chǎn)物進行鑒定，并對其診斷試驗的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度和受試者工作特征曲線下面積（AUC）進行評估，作為結(jié)直腸癌早期篩查的方法。Zhu等［47］建立了一組基于五種代謝物（琥珀酸、N2，N2-二甲基鳥苷、腺嘌呤、檸康酸和1-甲基鳥苷）的偏最小二乘判別分析（PLS-DA）模型，該模型與傳統(tǒng)的結(jié)直腸癌癌胚抗原監(jiān)測標(biāo)記相比，靈敏度分別為94%和75%，特異性分別為94%和76%，AUC分別為0.91和0.80，有著優(yōu)異的診斷效能；Ritchie等［45］應(yīng)用FTICR-MS技術(shù)在三個獨立的樣品組中篩選出羥基化多不飽和超長鏈脂肪酸作為代謝生物標(biāo)志物，并使用三重四極桿多反應(yīng)監(jiān)測靶向測定（TQ-MRM）成功驗證了FTICR-MS的結(jié)果，AUC在0.85至0.98（0.91±0.04）的范圍內(nèi)；Farshidfar等［46］從320個結(jié)直腸癌患者和254個匹配對照的血清樣本中篩選出一組存在顯著差異的代謝物診斷模型并進行驗證，該診斷模型的靈敏度、特異度、精確度（陽性預(yù)測值）和 AUC分別為85%、86%、89%和0.91（95%CI：0.87～0.96）；Uchiyama等使用苯甲酸，組氨酸，辛酸和癸酸診斷模型來區(qū)分結(jié)直腸癌患者與健康對照。在這些代謝物中，苯甲酸顯示出優(yōu)異的診斷效能，其靈敏度、特異度和AUC分別為89%、82%和0.89［49］；因此，代謝產(chǎn)物作為結(jié)直腸癌早期篩查的手段具有較好的應(yīng)用價值。

（二）結(jié)直腸癌菌群的診斷價值

另有學(xué)者嘗試將基于腸道菌群構(gòu)建的診斷模型作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。Baxter等［52］通過16S rRNA基因測序分析了490例結(jié)直腸癌患者、腺瘤及正常人的糞便樣本，建立基于卟啉單胞菌、具核梭桿菌、微小微單胞菌、消化鏈球菌、兼性雙球菌屬和未分類的普雷沃氏菌等34個微生物群的隨機森林模型并進行驗證。該模型的診斷效能優(yōu)異，AUC為0.847，而FIT檢測的AUC為0.929，顯著優(yōu)于診斷模型（P=0.005）。同課題組通過對404名結(jié)直腸癌患者糞便進行16S rRNA基因測序，建立了基于具核梭桿菌、不溶性卟啉單胞菌、消化鏈球菌和微小微單胞菌等32個OTUs的診斷模型，該模型的AUC為0.853［26］。Zeller等［24］使用宏基因組測序技術(shù)對156名參與者的糞便樣品進行檢測，建立基于兩種具核梭桿菌亞種（vincentii，animalis）、不溶性卟啉單胞菌和消化鏈球菌的診斷模型，并在來自不同國家的獨立患者和對照群體（n=335）中驗證，該診斷模型的AUC為0.84。若將診斷模型與糞便隱血試驗組合測試，得到的AUC為0.87。因此，基于菌群的大腸癌診斷模型也具有較好的診斷效果。此外，CRC患者結(jié)腸灌洗樣本的微生物多樣性和均勻度與結(jié)腸活檢樣本相似，且沒有樣本大小的限制，因此結(jié)腸灌洗樣本的菌群組成可代表結(jié)腸活檢樣本的菌群組成［53］。

五、目前的研究局限

盡管近年來結(jié)直腸癌腸道菌群及其代謝產(chǎn)物研究獲得大量的成果，但是要將這些研究結(jié)果用于臨床仍需要克服一些困難：（1）研究的樣本量：目前針對結(jié)直腸癌患者腸道菌群及相關(guān)代謝組學(xué)研究的樣本量普遍較少，不同的研究結(jié)果存在較大的偏移，因此進行多中心、多人群、大樣本的研究將提升研究的可重復(fù)性和可靠性，從而更好的將腸道微生態(tài)與代謝組學(xué)運用于結(jié)直腸癌診治；（2）研究的技術(shù)：目前腸道菌群和相關(guān)代謝產(chǎn)物檢測手段仍缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，各個研究和平臺間存在較大的個體化差異，在質(zhì)量控制和學(xué)術(shù)交流上也存在難題。同時，由于現(xiàn)有的分析技術(shù)平臺并不能覆蓋所有種類代謝物，各研究又大多使用單一分析技術(shù)平臺，使代謝物種類的覆蓋面更小；（3）統(tǒng)計學(xué)的方法：各研究因樣本在體內(nèi)外受多種混雜因素的影響，應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法時顯然存在多種偏倚，而目前的結(jié)直腸癌研究并沒有很好地去除這些混雜因素，從而影響了研究結(jié)果的可靠性。利用多重機器算法開展早期診斷模型的構(gòu)建，也是目前研究的重要組成部分；（4）診斷試驗的局限性：大多數(shù)研究缺乏診斷試驗的敏感性和特異性數(shù)據(jù)，一些診斷試驗篩選的生物標(biāo)志物在不同的研究中表現(xiàn)出相反的變化趨勢。

六、未來的研究方向

目前腸道微生態(tài)和代謝組學(xué)已成為研究熱點，在各個領(lǐng)域的應(yīng)用也越來越廣泛。然而，對結(jié)直腸癌腸道微生態(tài)和代謝組學(xué)的研究還處在發(fā)展階段，迫切需要更大樣本量以及多民族，地域人群的綜合性隊列研究；代謝物組數(shù)據(jù)庫還需完善，其分析技術(shù)手段有限，迫切需要多種技術(shù)同時分析所有的代謝產(chǎn)物，運用整合大數(shù)據(jù)的研究方法；增加對高危人群的篩查，進行早期干預(yù)性研究對于改善結(jié)直腸癌的預(yù)后有著重要作用，腸道微生態(tài)領(lǐng)域的研究也必將成為未來第二生命科學(xué)發(fā)展的趨勢。

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Research progression of gut microbiota and its metabolites in colorectal cancer

Kong Cheng,Gao Renyuan, Huang Linsheng, Zhang Peng, Qin Huanlong.
Department of GI Surgery, Shanghai Tenth People′s Hospital Affliated to Tongji University; Research Institute for Intestinal Diseases of Tongji University School of Medicine, Shanghai 200072, China

Qin Huanlong, Email: qinhuanlong@126.com

Understanding of intestinal micro-ecological and metabolic changes, identifcation of reliable markers of early colorectal cancer screening and early diagnosis is essential. Recent studies have found that gut microbiota and its metabolites formed a variety of complex intestinal ecological environment which profoundly affect the intestinal stability and disease state. This review focuses on the study of gut microbiota and its metabolites in colorectal cancer patients, and reviews the recent progress of then for the early diagnosis of cancer.

Colorectal neoplasms; Metabolism; Gut microbiota; Study progress

2017-01-02）

（本文編輯：趙志勛）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.05.015

國家自然科學(xué)基金（No.81230057；No.81472262；No.81302066）；上海新興前沿技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項目（No.SHDC 12012106）

200072 上海，同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院普外科；同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院腸道疾病研究所

秦環(huán)龍，Email：qinhuanlong@126.com

孔程, 高仁元, 黃林生, 等. 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在結(jié)直腸癌中的研究進展[J/CD]. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2017,6(5): 421-426.