母體血清甲胎蛋白聯(lián)合超聲在產(chǎn)前診斷中的臨床應(yīng)用

黎冬梅 章錦曼 銀益飛 朱寶生 曹永久 朱姝

(云南省第一人民醫(yī)院 云南省遺傳診斷中心，云南 昆明 650032)

母體血清甲胎蛋白聯(lián)合超聲在產(chǎn)前診斷中的臨床應(yīng)用

黎冬梅 章錦曼 銀益飛 朱寶生 曹永久 朱姝

(云南省第一人民醫(yī)院 云南省遺傳診斷中心，云南 昆明 650032)

目的探討母體血清甲胎蛋白聯(lián)合超聲檢查在產(chǎn)前診斷胎兒神經(jīng)管畸形及遺傳綜合征中的價(jià)值。方法回顧性分析中孕期(15～20+6周)血清甲胎蛋白AFP≥2.5MoM孕婦胎兒超聲檢查結(jié)果，統(tǒng)計(jì)分析胎兒神經(jīng)管缺陷、遺傳綜合征及其他異常檢查結(jié)果。結(jié)果1405例血清甲胎蛋白AFP≥2.5MoM孕婦中，超聲檢出神經(jīng)管缺陷37例，其中露腦畸形2例、無腦兒5例、脊柱裂14例、腦膜腦膨出16例。檢出遺傳綜合征12例，其中肢體-體壁綜合征5例、VATER聯(lián)合征3例、Cantrell五聯(lián)征2例、Meckel-Gruber綜合征2例。其他畸形例47例，包括心臟畸形2例、腹壁裂5例、臍膨出6例、死胎13例。胎兒附屬物異常中，胎盤厚12例、羊水少12例。結(jié)論利用孕婦血清AFP水平測定結(jié)合胎兒超聲檢查是中孕期胎兒神經(jīng)管缺陷及合并脊柱裂或腹壁裂的遺傳綜合征等異常產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷的首選方法,能為臨床遺傳咨詢及孕期管理提供科學(xué)依據(jù)。是減少出生缺陷發(fā)生的有效手段之一。

甲胎蛋白；神經(jīng)管缺陷；遺傳綜合征；產(chǎn)前診斷

神經(jīng)管缺陷(neural tube defect，NTDs)是一種常見的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)先天畸形，是臨床最常見的出生缺陷之一，約占全部畸形的1/4。我國是世界上神經(jīng)管缺陷發(fā)病率較高的國家之一，為4.8%[1]，北方發(fā)病率較南方高，是我國預(yù)防出生缺陷二級預(yù)防的主要目標(biāo)疾病之一。目前，利用中孕期血清學(xué)產(chǎn)前篩查(簡稱產(chǎn)篩)即母體血清AFP水平升高結(jié)合胎兒超聲進(jìn)行神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前診斷，取得了很大的社會效益。在臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，除神經(jīng)管缺陷外，AFP水平增高還與某些遺傳綜合征特別是合并神經(jīng)管畸形或腹壁裂、臍膨出的遺傳綜合征相關(guān)。不同的遺傳綜合征其發(fā)生機(jī)制、預(yù)后情況、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均不同，給病人遺傳咨詢的建議亦不相同。本研究旨在對AFP≥2.5MoM者胎兒超聲檢查結(jié)果進(jìn)行研究，探討二者結(jié)合在產(chǎn)前診斷神經(jīng)管缺陷及遺傳綜合征的價(jià)值，為臨床遺傳咨詢及孕期科學(xué)管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012年1月1日至2015年12月31日期間在云南省第一人民醫(yī)院遺傳診斷中心、產(chǎn)前診斷中心進(jìn)行孕15～20+6周中孕期血清學(xué)產(chǎn)前篩查，且篩查結(jié)果呈AFP≥2.5MoM即篩查神經(jīng)管缺陷(NTD)高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦1405例。

1.2 一般情況 孕婦平均年齡(24.2±4.3)歲，范圍18～34歲(排除預(yù)產(chǎn)期年齡35歲者)。孕周在15～20+6周之間，平均孕周(18±2.4)周。均為單胎、自然妊娠。研究對象排除孕婦內(nèi)、外科主要是能引起AFP增高的疾病，主要是肝膽疾病、糖尿病、孕婦卵巢腫瘤。均自愿按本科室要求進(jìn)行胎兒超聲檢查。以母體血清AFP濃度≥2.5 MoM為截?cái)嘀?，AFP濃度范圍在2.5～17.9MoM，平均為(3.5±2.7)MoM。

1.2 儀器與方法

1.2.1 中孕期血清學(xué)產(chǎn)前篩查 產(chǎn)前篩查采用時(shí)間分辨熒光免疫分析法，儀器為美國Perkin-Elmer公司VICTOR2-1420型多標(biāo)記時(shí)間分辨熒光讀數(shù)儀。用中位數(shù)法統(tǒng)計(jì)本地區(qū)孕婦各孕周血清AFP正常中位數(shù)參考值。采用血清AFP濃度指標(biāo)母體血清標(biāo)記物以AFP≥2.5MoM為截?cái)嘀怠Ｋ性袐D均以B超核定孕周：早孕期即孕11～13周+6測量胎兒頭臀徑；中孕期即孕14～20周+6測量胎兒雙頂徑。

1.2.2 超聲檢查 超聲檢查使用美國GE-E8型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率均為3.5 MHz ,選擇儀器預(yù)設(shè)的胎兒檢查條件。

超聲檢查內(nèi)容主要參照國家衛(wèi)生計(jì)生委《產(chǎn)科超聲檢查技術(shù)指南》Ⅲ級產(chǎn)前超聲檢查內(nèi)容及項(xiàng)目進(jìn)行。每一例孕婦均常規(guī)檢查測量例胎兒頭顱：大腦、腦中線、雙頂徑、側(cè)腦室、丘腦、小腦、透明隔腔、第三腦室、小腦、后顱窩池；顏面部：眼、鼻骨、上唇皮膚；心臟：四腔心切面、左室流出道、右室流出道、三血管氣管切面、房室間隔、房室瓣、大血管、胎心率；重點(diǎn)觀察脊柱矢狀面、橫切面、冠狀切面：頸、胸、腰、骶段脊柱椎體排列形態(tài)是否正常，脊柱彎曲度是否正常，脊椎骨是否平行排列，有無椎體連續(xù)性中斷；肢體：股骨、肱骨長度、尺骨、橈骨、脛骨、腓骨完整性、是否短肢、缺肢等；腹部臟器：腹壁完整性、肝、胃、雙腎、膀胱，臍血管、腹壁臍帶入口處；胎兒附屬結(jié)構(gòu)：胎盤位置、厚度，臍帶入口、臍動脈血流等結(jié)構(gòu)進(jìn)行細(xì)致的形態(tài)學(xué)觀察。按不同的內(nèi)容采集不同的圖片貯存于超聲工作站。

若遇有掃查切面不理想或因胎位等因素造成解剖圖像不滿意時(shí)，囑孕婦活動半小時(shí)后或改天復(fù)查到圖像滿意為止。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用Excel表格記錄孕婦相關(guān)信息，用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

AFP≥2.5MoM胎兒超聲檢查結(jié)果中孕期母體血清AFP≥2.5MoM超聲檢查結(jié)果如表1～4所示。胎兒畸形超聲診斷、軟指標(biāo)、遺傳綜合征診斷定義參照文獻(xiàn)[2]。檢查結(jié)果分為胎兒因素和胎兒附屬物異常兩類。各組胎兒檢出情況見表1～4。

表1 母體AFP≥2.5MoM胎兒超聲異常(n=1405)

表2 母體血清AFP≥2.5MoM胎兒神經(jīng)管缺陷(n=1405)

表3 母體血清AFP≥2.5MoM胎兒遺傳綜合征(n=1405)

表4 AFP≥2.5MoM胎兒及其附屬物異常(n=1405)

3 討論

3.1 AFP與神經(jīng)管缺陷畸形 甲胎蛋白(alpha-fetal protein，AFP)是一種腫瘤相關(guān)的胎兒特異糖蛋白，分子量約為64 000～70 000道爾頓，妊娠期間AFP主要在胎兒的肝臟和卵黃囊合成，此外胃腸道、絨毛組織也可產(chǎn)生AFP。人類胚胎發(fā)育的第6周左右用雙向擴(kuò)散法即能測出AFP，第13周左右達(dá)到高峰，第16周后AFP 的濃度迅速下降而白蛋白濃度上升，在妊娠30周達(dá)最高峰，以后逐漸下降。出生時(shí)血漿中濃度為高峰期的1%左右，約40mg/L，在1歲時(shí)接近成人水平低于30μmg/L[3]。當(dāng)胎兒上皮完整無損時(shí)，少量 AFP由胎兒腎臟通過尿液進(jìn)入羊水，再經(jīng)過胎盤、羊膜滲透入母體血循環(huán)。胎兒有神經(jīng)管缺陷或內(nèi)臟暴露畸形，因覆蓋的上皮缺損，腦組織、脊髓或腹腔內(nèi)臟完整性破壞外露，可使胎兒腦脊液與血漿大量滲入到羊水中，AFP可經(jīng)羊水部分進(jìn)入母體血循環(huán)，導(dǎo)致羊水和孕婦血清中的AFP濃度明顯升高。因此，孕中期母體血清AFP水平增高提示胎兒可能患有神經(jīng)管缺陷或其他異常。1973年AFP作為開放性神經(jīng)管畸形的標(biāo)志物出現(xiàn)，在1985年成為美國孕婦的產(chǎn)前常規(guī)檢查。1977 年英國學(xué)者全面證實(shí)并從病理機(jī)制上解釋了母血 AFP的增高與胎兒先天性神經(jīng)管缺陷的相關(guān)性，從而正式將血清學(xué)產(chǎn)前篩查應(yīng)用到臨床預(yù)防出生缺陷檢測中[4]。目前，AFP已經(jīng)作為篩查胎兒開放性神經(jīng)管標(biāo)志物廣泛用于產(chǎn)科臨床。85%脊柱裂及無腦兒的母體血漿AFP在妊娠16～18周可見升高。死胎、畸胎瘤等先天缺陷亦可有羊水中AFP增高，所以必須與臨床其他檢查相結(jié)合以免出現(xiàn)假陽性。

神經(jīng)管缺陷占我國圍產(chǎn)兒先天畸形的20%～25%[5]。目前，AFP水平升高者結(jié)合超聲檢查是產(chǎn)前診斷胎兒神經(jīng)管缺陷，減少出生缺陷發(fā)生的一種有效手段之一。神經(jīng)管缺陷篩查 NTD高風(fēng)險(xiǎn)者首選通過胎兒超聲掃查檢出神經(jīng)管缺陷胎兒[2]。一直以來，胎兒超聲檢查被視為首選的產(chǎn)前診斷方法，神經(jīng)管畸形胎兒在超聲檢查有特異的聲像圖顯示如“香蕉小腦征”、“檸檬頭征”、顱后窩池消失等[2]。目前，神經(jīng)管畸形發(fā)生率呈明顯下降趨勢的主要原因是應(yīng)用產(chǎn)前超聲診斷。Chan 等[6]報(bào)道超聲檢查對神經(jīng)管畸形診斷的敏感性為93.1%，其中無腦畸形為100.0%，脊柱裂為75.5%，腦膨出為53.8%。高質(zhì)量、詳細(xì)的超聲檢查發(fā)現(xiàn)NTD的準(zhǔn)確率仍高于羊水AFP檢查[7]。遺傳咨詢方面，95% 的NTD病例呈散發(fā)，僅5%的NTD病例有家族史。一次妊娠為NTD則再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)增高10倍[8]。研究證實(shí)[9]，孕前、孕期攝入葉酸可降低神經(jīng)管缺陷發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。美國婦產(chǎn)科學(xué)會推薦[10]低風(fēng)險(xiǎn)孕婦每天葉酸攝入量為400μg，高風(fēng)險(xiǎn)或既往NTD患兒生育史的孕婦則需每天攝入葉酸4mg。

3.2 遺傳綜合征及相關(guān)遺傳咨詢 遺傳綜合征(genetic syndrome )是指若干種癥狀同時(shí)遺傳的疾病，大多為罕見疾病。與AFP升高相關(guān)的遺傳綜合征主要有肢體-體壁綜合征(limb body wall complex，LBWC)、Cantrell五聯(lián)征、Meckel-Gruber綜合征、VATER和VATERL聯(lián)合征等。

肢體-體壁綜合征又稱體蒂異常(body stalk anomaly)，發(fā)生率約1/14 000。具有廣泛前側(cè)腹部裂、明顯的脊柱側(cè)彎、肢體畸形、顏面顱腦畸形、臍帶極短等多種畸形。任何腹壁缺陷畸形合并脊柱側(cè)彎時(shí)都應(yīng)考慮LBWC可能。目前，病因不明，該病其發(fā)病機(jī)制存在多種學(xué)說，有早期羊膜破裂學(xué)說、血管損壞學(xué)說、胚胎發(fā)育障礙學(xué)說等，目前普遍認(rèn)為是在胚胎發(fā)育4～6周時(shí)由于出血、壞死、缺氧從而導(dǎo)致腹壁閉合異常[11]。該遺傳綜合征散發(fā)、致死性、預(yù)后差，與染色體異常無相關(guān)性，沒有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12-14]。

Cantrell五聯(lián)征(pentalogy of cantrell)是指臍膨出、心臟異位、下部胸骨、前膈及心包缺陷5處畸形，該綜合征的特征性標(biāo)志是臍膨出和心臟異位合并存在。病因不明，呈散發(fā)性，預(yù)后取決于腹部缺損大小、心臟畸形和合并其他畸形的嚴(yán)重程度?；屋^輕時(shí)，可行外科修補(bǔ)術(shù)。大多預(yù)后差[15，16]。

Meckel-Gruber綜合征是一種罕見、致死性遺傳綜合征，呈常染色體隱形遺傳。包括腦膨出、多指趾(多為軸后多指趾)、多囊腎、腎發(fā)育不良綜合征，預(yù)后差，多數(shù)在新生兒期死于嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷或腎缺陷。致病基因定位于17號染色體17q21-q24，系常染色體隱性遺傳病，呈常染色體隱性遺傳，攜帶者生育患兒的風(fēng)險(xiǎn)是1/4[17]。

VATER聯(lián)合征(VATER association)包括椎體血管畸形(vertebral and vascular anomalies)、肛門直腸閉鎖(anal-rectal atresia)、氣管食管閉鎖(trachea-esophageal atresia)、肢體橈側(cè)畸形(radial limb anomalies)。VATERL聯(lián)合征(VATERL association)還可出現(xiàn)以下畸形：先天性心臟畸形(congenital cardiac abnormalities)、腎臟畸形(renal abnormalities)、單臍動脈(single umbilical artery)、肢體其他畸形(limb abnormalities)，以上綜合征都有腹壁裂或臍膨出，預(yù)后差，病因不明，目前有報(bào)道與基因拷貝數(shù)異常相關(guān)。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，多數(shù)為散發(fā)[18，19]。

以上遺傳綜合征均有脊柱裂或腹壁裂、臍膨出，導(dǎo)致母體血清AFP升高導(dǎo)致NTD高風(fēng)險(xiǎn)。以上疾病結(jié)合母體血清AFP升高提高了這些疾病的檢出率。當(dāng)然，單純腹壁裂和脊柱裂的超聲診斷相對容易，但當(dāng)合并其他畸形時(shí)，應(yīng)仔細(xì)掃查，牢記合并兩個畸形的遺傳綜合征的診斷要點(diǎn)，做到準(zhǔn)確診斷，提供準(zhǔn)確遺傳咨詢信息，準(zhǔn)確評估風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 其他 死胎10例，考慮死胎組織溶解所致AFP升高。胎兒附屬物因素：超聲檢查發(fā)現(xiàn)一部分NTD高風(fēng)險(xiǎn)者胎盤厚、面積大，其中一位孕婦AFP的MoM值達(dá)17.9。超聲檢查胎盤面積大、胎盤厚，導(dǎo)致AFP水平升高。文獻(xiàn)報(bào)道母體血清AFP濃度升高與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[20]，我們發(fā)現(xiàn)的羊水少、胎兒心臟畸形等與報(bào)道相符。AFP升高原因目前認(rèn)為可能是胎盤缺血-血栓形成而導(dǎo)致胎盤屏障的破壞，使AFP由胎兒向母體循環(huán)輸送增多的結(jié)果[21]。

4 結(jié)論

中孕期產(chǎn)篩結(jié)果NTD高風(fēng)險(xiǎn)者結(jié)合超聲檢查除可發(fā)現(xiàn)胎兒神經(jīng)管缺陷畸形外，還可能是胎兒其他異常，如某些遺傳綜合征、畸形。中孕期產(chǎn)篩AFP水平增高者，胎兒超聲檢查應(yīng)認(rèn)真仔細(xì)，除脊柱、腹壁外還應(yīng)該仔細(xì)對胎兒臟器進(jìn)行系統(tǒng)篩查。遺傳綜合征較為罕見，臨床工作中應(yīng)該提高對遺傳綜合綜合征的認(rèn)識。單純脊柱裂、腹壁裂、臍膨出與合并脊柱裂、腹壁裂的遺傳綜合征的發(fā)病原因、遺傳因素、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后不同。超聲準(zhǔn)確診斷有助于為臨床遺傳咨詢和妊娠期管理提供準(zhǔn)確依據(jù)。

利用孕婦血清AFP水平測定結(jié)合胎兒超聲檢查是中孕期胎兒神經(jīng)管缺陷及合并脊柱裂或腹壁裂的遺傳綜合征產(chǎn)前篩查、診斷的首選方法，能為臨床遺傳咨詢及孕期管理提供科學(xué)依據(jù)。是減少出生缺陷發(fā)生的有效手段之一。

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ObjectiveThis paper is to investigate the value of maternal serum alpha-fetal protein combined with ultrasonography in prenatal diagnosis of fetal neural tube defects, genetic syndromes and other abnormalities.MethodRetrospective analysis of 15～20+6gestational weeks pregnant women whose serum AFP≥2.5MoM.Study these pregnant women’s fetal ultrasound examination results, analysis of fetal neural tube defects, genetic syndromesand other abnormal findings, and statistical analysis.Results1405 cases of 15～20+6gestational weeks pregnant women whose serum AFP≥2.5MoM.Ultrasonic detection of neural tube defects 37 cases, including 2 cases exencephalia, 5 cases anencephaly, 14 cases Spina bifida, 16 cases meningeal encephalocele.Detected genetic syndromes 12 cases, among which limb - wall syndrome 5 cases, pentalogy of Cantrell 2 cases, Meckel-Gruber syndrome 2 cases, VATER syndrome 2cases.And other malformations 47 cases:heart malformation 2 cases, abdominal fissure 5 cases,omphalocele 6 cases, stillbirth 10 cases.Abnormal fetal appendages:placental thickness 12 cases and oligohydramnios 12 cases.ConclusionsThe determination of serum AFP≥2.5MoM level in pregnant women with fetal ultrasound examination is the preferred method in the fetal with neural tube defects and other genetic abnormalities who with Spina bifida or abdominal wall cleft in prenatal screening and prenatal diagnosis, and can provide scientific basis for clinical genetic counseling and prenatal management.It is one of the effective means to reduce the incidence of birth defects.

alpha fetal protein；neural tube defects；genetic syndrome；prenatal diagnosis

R714.53

A

2016-12-06)

編輯：劉鄧浩

10.13470/j.cnki.cjpd.2017.02.004