接種流感疫苗會(huì)引發(fā)流產(chǎn)？

世界衛(wèi)生組織一直鼓勵(lì)孕婦接種流感疫苗，但是美國(guó)科學(xué)家最近在《疫苗》雜志上發(fā)表文章稱，他們發(fā)現(xiàn)流感疫苗或許與孕婦流產(chǎn)存在某種關(guān)聯(lián)。這一具有顛覆性的結(jié)果引起了廣泛的討論。

南方周末特約撰稿 祝葉華

近年來(lái)，流感和過(guò)敏性鼻炎似乎已經(jīng)成為中國(guó)北方地區(qū)秋冬季節(jié)的標(biāo)配。與過(guò)敏性鼻炎這一“時(shí)髦的季節(jié)病”相比，流感似乎更接地氣，更加具有“普適性”。中國(guó)北方地區(qū)每年的2~3月和10~11月是流感高發(fā)季節(jié)，在流感季節(jié)到來(lái)之前，為了避免中招，部分人選擇接種流感疫苗。

孕婦、6個(gè)月至5歲的兒童、65歲以上老人、慢性病患者以及醫(yī)療衛(wèi)生工作者是世界衛(wèi)生組織建議優(yōu)先接種流感疫苗的人群。疫苗接種尤其是二類疫苗接種，本來(lái)是你情我愿的事情，但2017年9月美國(guó)科研人員在醫(yī)學(xué)期刊《疫苗》（Vaccine）上發(fā)表的一篇顛覆性研究結(jié)果，給孕婦這種易感人群中的“敏感戶”接種疫苗帶來(lái)了困惑。

這篇觀察性研究報(bào)告稱，他們發(fā)現(xiàn)流感疫苗或許與孕婦流產(chǎn)存在某種關(guān)聯(lián)。隨著研究結(jié)果的刊出，科學(xué)家、醫(yī)生和媒體集體炸窩了。因?yàn)樵谶@以前，世界衛(wèi)生組織一直鼓勵(lì)孕婦接種流感疫苗，雖然中國(guó)孕婦流感疫苗接種率相對(duì)較低（近幾年國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)也嘗試鼓勵(lì)孕婦接種流感疫苗），但在美國(guó)、英國(guó)等國(guó)家，孕婦卻有較高的流感疫苗接種率。所以，在流感季節(jié)到來(lái)之前，反轉(zhuǎn)性研究結(jié)果的發(fā)布，讓醫(yī)生和孕婦（已經(jīng)接種以及準(zhǔn)備接種）陷入兩難境地。

難以預(yù)測(cè)的威脅

流感是一種由流感病毒引起的傳染性呼吸道疾病，在人際間有較強(qiáng)的傳播性，這種在世界范圍內(nèi)傳播的流行性疾病，可以感染任何年齡組的人群。世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)上報(bào)道稱，溫帶氣候條件下，季節(jié)性流感主要發(fā)生在冬季；而在熱帶地區(qū)，全年都可能發(fā)生流感，疫情暴發(fā)更加不規(guī)律。

流感往往不被公眾視為致命疾病，多數(shù)染病者感染流感病毒后，一般會(huì)在1~2周內(nèi)康復(fù)，但在某種情況下，對(duì)幼兒、老年人和患有其它嚴(yán)重病癥者的易感人群而言，感染流感病毒或許會(huì)引發(fā)致命的威脅，導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥、肺炎和死亡。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在世界范圍內(nèi)，年度流行的流感（如甲型H1N1流感）會(huì)造成300萬(wàn)至500萬(wàn)例嚴(yán)重疾病和25萬(wàn)至50萬(wàn)例死亡；而關(guān)于季節(jié)性流感流行，工業(yè)化國(guó)家中與流感相關(guān)的多數(shù)死亡則發(fā)生在65歲及以上人群中。目前，季節(jié)性流感流行對(duì)發(fā)展中國(guó)家的確切影響所知甚少，但仍有部分研究顯示，在流感造成的下呼吸道感染的5歲以下兒童死亡病例中，有99%是發(fā)展中國(guó)家兒童。

1918年，全球第一次流感大流行（“西班牙流感”）暴發(fā)，有2000萬(wàn)~4000萬(wàn)人因此喪命；在2009年流感大流行中，甲型H1N1流感病毒奪去了全球25萬(wàn)人的性命，該病毒不僅對(duì)易感人群帶來(lái)威脅，同時(shí)也危及普通人群。流感病毒在不斷變異，因此對(duì)于下次大流行何時(shí)到來(lái)，在哪里暴發(fā)均不得而知。為了預(yù)防該疾病，香港大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院胡子祺教授在接受南方周末采訪時(shí)表示，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為接種疫苗是預(yù)防季節(jié)性流感最有效的方法之一?！暗捎诹鞲胁《痉浅Ｈ菀鬃儺悾允澜缧l(wèi)生組織和世界各地的國(guó)家流感中心合作，持續(xù)監(jiān)測(cè)流感疫苗的變化，每半年更新一次流感疫苗的組合?！焙屿鹘忉?，當(dāng)流感病毒與疫苗一致時(shí)，接種疫苗最為有效，即使流感病毒與疫苗不完全匹配時(shí)，疫苗也可以減低病情的嚴(yán)重性，降低并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)人體仍然能夠提供一定程度的保護(hù)。

而在建議接種的人群中，孕婦是更特殊的存在。近10年來(lái)，世界衛(wèi)生組織一直秉持著鼓勵(lì)孕婦接種流感疫苗的態(tài)度，但美國(guó)馬什菲爾德臨床研究人員最近發(fā)布的研究，卻給出了孕婦流產(chǎn)可能與流感疫苗接種存在某種潛在聯(lián)系的結(jié)果。

有義務(wù)公之于眾

最新發(fā)表的文章中，研究人員分別選取485位有流產(chǎn)病史的女性（18-44歲）和485位在2010-2011年流感季節(jié)中成功分娩的孕婦（18-44歲）為研究觀察對(duì)象，將兩組人員進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，接種流感疫苗與孕婦流產(chǎn)之前可能存在潛在關(guān)聯(lián)。不過(guò)，早在2005－2006年的流感季，該組科學(xué)家就開(kāi)展過(guò)類似的研究項(xiàng)目，當(dāng)時(shí)的研究結(jié)果顯示流產(chǎn)和流感疫苗之間沒(méi)有聯(lián)系。同一組科學(xué)家得出了兩種矛盾的結(jié)果，加之研究對(duì)象為孕婦群體，所以此次爆炸性結(jié)論的刊出紛紛引得《科學(xué)》《科學(xué)美國(guó)人》《華盛頓郵報(bào)》等發(fā)文評(píng)論。

上述媒體對(duì)文章結(jié)論的態(tài)度也不統(tǒng)一，基本上支持反對(duì)各占半邊天。文章的第一作者詹姆斯·多納休（James G. Donahue）在接受南方周末采訪時(shí)表示，他們沒(méi)有想到這一結(jié)果會(huì)引發(fā)廣泛熱議。多納休說(shuō)，他們也非常意外十年間會(huì)得出兩種不同結(jié)論?！拔覀儾荒芸隙ǖ卣f(shuō)為什么最近發(fā)表的研究與之前的研究結(jié)果自相矛盾。這兩項(xiàng)研究的研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本相同，唯一不同的就是樣本選取的時(shí)間點(diǎn)，早前的研究對(duì)象選擇的是2005年6月和2006年7月（2009年流感大流行之前）流感季節(jié)中懷孕的婦女；而在最新研究中，目標(biāo)對(duì)象則是2010年11月和2011年12月懷孕的婦女。雖然此次結(jié)果與之前相悖，但是我們認(rèn)為有義務(wù)將這一結(jié)果公之于眾”。對(duì)于相悖的結(jié)論，香港大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院講座教授管軼則認(rèn)為，公共衛(wèi)生研究不同于精準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室研究，基于不同的研究樣本，其觀察研究結(jié)果往往會(huì)出現(xiàn)一定程度的偏差，甚至完全相反的結(jié)論。

不過(guò)，在細(xì)細(xì)研讀了這篇文章之后，胡子祺表示，“這篇報(bào)道中，研究人員運(yùn)用了病例對(duì)照的方法，這一方法在流行病學(xué)中有廣泛應(yīng)用，能夠在進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較為困難的時(shí)候提供快捷的風(fēng)險(xiǎn)因素研究。但病例對(duì)照屬于觀察性研究，很難排除混雜作用（confounding effect）的影響，例如環(huán)境、族裔、教育背景以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位都可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。另外，這項(xiàng)研究受可供配對(duì)的樣本量限制，病例組與對(duì)照組在年齡、族裔和流產(chǎn)史上都有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，特別是有兩次或以上流產(chǎn)史的孕婦數(shù)量在該研究病例組中占比較大。同時(shí)，在對(duì)年齡和接種疫苗的時(shí)間間隔進(jìn)行分組以后，間隔在1~28天的病例和對(duì)照組中的孕婦數(shù)量基本只有個(gè)位數(shù)，這在統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)中很容易發(fā)生偏差。而且對(duì)比數(shù)量較多的、間隔大于56天的病例和對(duì)照組后發(fā)現(xiàn)，其實(shí)接種流感疫苗和流產(chǎn)之間并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的聯(lián)系?！币虼撕屿髡J(rèn)為，這篇文章其實(shí)不能確定疫苗接種與孕婦流產(chǎn)是否存在潛在的因果關(guān)系。

面對(duì)質(zhì)疑，多納休表示歡迎基于學(xué)術(shù)層面的探討，不過(guò)他同時(shí)也承認(rèn)研究確實(shí)存有局限性，“這項(xiàng)觀察性研究在樣本數(shù)量以及導(dǎo)致流產(chǎn)的其他因素對(duì)結(jié)論是否產(chǎn)生影響方面，還需進(jìn)一步完善?！睘榱说贸龈訙?zhǔn)確的結(jié)論，多納休透露，他們目前正處于一項(xiàng)樣本更大的研究的數(shù)據(jù)收集階段，該研究將包括在2012-2013年、2013-2014年和2014-2015年期間懷孕的婦女，同時(shí)多種流產(chǎn)因素對(duì)結(jié)果的影響也將考慮在內(nèi)，研究或許在2018年底

或2019年初可以得到結(jié)果。

種還是不種？

世界衛(wèi)生組織與美國(guó)疾控中心建議孕婦接種流感疫苗，用以在流感季節(jié)保護(hù)自身以及腹中胎兒。目前在許多國(guó)家和地區(qū)，政府已經(jīng)逐漸開(kāi)始擴(kuò)大對(duì)流感疫苗接種的資助，涵蓋更多的年齡組別和高風(fēng)險(xiǎn)人群。

“國(guó)際上不同國(guó)家和地區(qū)流感疫苗的接種率有很大差異：在美國(guó)，成人及兒童的接種率為40%和60%，孕婦約為50%；在英國(guó)，兒童為30%~40%，孕婦為45%，65歲以上的老年人約為70%，醫(yī)療工作者約為40%；在中國(guó)香港，兒童接種率約為20%，65歲以上老人約為30%，香港居民整體接種率為10%?！焙屿鹘榻B，自2013-2014年開(kāi)始，世界衛(wèi)生組織推薦接種四價(jià)疫苗，四價(jià)疫苗中除了以往三價(jià)疫苗中含有的兩種甲型流感和一種乙型流感病毒亞型外，還增加了另一種乙型流感病毒亞型。由于接種疫苗后需要2~4周的時(shí)間，人體才能產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，所以胡子祺建議，如果有意接種流感疫苗的話，最好在流感季節(jié)到來(lái)之前接種。

相較于歐美國(guó)家的高接種率，中國(guó)孕婦接種疫苗的比例相對(duì)較低。據(jù)胡子祺提供的資料，2014年香港大學(xué)護(hù)理學(xué)院發(fā)表的一篇綜述文章中提到，孕婦接種率低的主要原因是沒(méi)有意識(shí)到孕婦感染流感后產(chǎn)生并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)性。此外，不愿接種疫苗的孕婦對(duì)流感疫苗的效用和安全性也存有擔(dān)憂，而且媒體對(duì)疫苗副作用的負(fù)面報(bào)道也間接“左右”了孕婦對(duì)流感疫苗接種的選擇。這篇文章同時(shí)提到，醫(yī)生建議孕婦接種疫苗和政府提供資助可以顯著提高疫苗接種率，但目前在中國(guó)，多數(shù)情況下，醫(yī)生沒(méi)有給孕婦提供這一建議。

流感疫苗在中國(guó)屬于二類疫苗，遵循自愿、自費(fèi)接種的原則。在2009年流感大流行中，中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生部（國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)）官網(wǎng)中對(duì)于孕婦是否可以接種甲型H1N1流感疫苗進(jìn)行了答復(fù)：盡管世界衛(wèi)生組織和美國(guó)疾控中心都將孕婦列為高度優(yōu)先的重點(diǎn)接種人群，但中國(guó)目前尚未將孕婦列為接種對(duì)象。主要是目前缺乏孕婦接種甲型H1N1流感疫苗的臨床試驗(yàn)資料，孕婦接種甲型H1N1流感疫苗的風(fēng)險(xiǎn)性不確定，同時(shí)，中國(guó)一直將孕婦列為季節(jié)性流感疫苗禁忌人群。不過(guò)，當(dāng)時(shí)衛(wèi)生部的官網(wǎng)上也顯示，他們將密切關(guān)注國(guó)內(nèi)外疫苗臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，適時(shí)組織專家論證，提出孕婦疫苗使用策略。

在這之后的幾年，中國(guó)似乎逐漸放寬了對(duì)孕婦接種積極性流感疫苗的限制。

2014年，為了降低高危人群罹患流感及感染后發(fā)生嚴(yán)重臨床結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，中國(guó)借鑒了世界衛(wèi)生組織的建議和其他國(guó)家多年的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合自身國(guó)情，由中國(guó)疾控中心印發(fā)了《中國(guó)季節(jié)性流感疫苗應(yīng)用技術(shù)指南（2014-2015）》，指南中明確指出，推薦孕婦接種季節(jié)性流感疫苗。2017年，香港地區(qū)夏季流感高峰提前出現(xiàn)，并持續(xù)出現(xiàn)一定數(shù)量的流感相關(guān)嚴(yán)重病例和死亡個(gè)案。2017年8月10日，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)文表示，中國(guó)南方地區(qū)流感流行水平回落，而預(yù)防流感或流感嚴(yán)重并發(fā)癥的最有效方法仍是接種流感疫苗，孕婦、5歲以下嬰幼兒、老人及患有慢性基礎(chǔ)性疾病的人群是容易出現(xiàn)并發(fā)癥的高危人群，建議高危人群優(yōu)先接種流感疫苗。

鼓勵(lì)、建議是世界衛(wèi)生組織和部分國(guó)家對(duì)孕婦接種流感疫苗的態(tài)度，但在選擇是否接種疫苗之時(shí)，醫(yī)生的建議往往最能“左右”孕婦的決定。鑒于這一情況，香港大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授理查德·菲爾?。≧ichard Fielding）表示，在流感季節(jié)到來(lái)之前，對(duì)于是否應(yīng)該接種流感疫苗，孕婦應(yīng)該咨詢專業(yè)醫(yī)生的意見(jiàn)。