5-甲基-2-苯基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑的合成研究

陸甲第，徐益培，袁 燕，甘婉兒，陳佳倩，邱方利

（臺(tái)州學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，浙江 臺(tái)州 318000）

工程師園地

5-甲基-2-苯基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑的合成研究

陸甲第，徐益培，袁 燕，甘婉兒，陳佳倩，邱方利*

（臺(tái)州學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，浙江 臺(tái)州 318000）

本文介紹了5-甲基-2-苯基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑的合成方法。以苯甲醛和丙二腈為起始原料，NaOH為催化劑，水為溶劑，經(jīng)縮合反應(yīng)得到中間體2-亞芐基-丙二腈，然后與乙酰肼反應(yīng)，碳酸銫為催化劑，經(jīng)環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率為58.6%，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

苯甲醛；噁二唑；乙酰肼；環(huán)化反應(yīng)

5-甲基-2-苯基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑，分子式：C9H10N2O，分子量：162，本品為黃色固體粉末。它是典型的噁二唑類化合物，該類化合物是一種具有較強(qiáng)生物活性的雜環(huán)化合物[1]。在醫(yī)藥方面主要可以應(yīng)用于抗菌[2]、抗炎[3]、低血糖癥、心血管活性[4]、驚厥癥以及抗癌等，在設(shè)計(jì)新藥過程中常把它作為藥效團(tuán)。其耐熱性和抗氧化性比較好[5-7]，故相比對(duì)應(yīng)的全碳芳香體系，其電導(dǎo)率更高，是一類具有重要應(yīng)用前景的纖維和成膜材料，如果在其2位上引入芳基，可以使材料更加容易接受電子，即降低了分子的HUMO能級(jí)，使電子容易與空穴復(fù)合發(fā)藍(lán)或紫光，彌補(bǔ)目前缺乏藍(lán)、紫光的現(xiàn)狀[8，9]。由于噁二唑的性能及其特點(diǎn)，受到了廣大科研工作者的關(guān)注，在噁二唑的合成和性質(zhì)方面的研究做了大量的工作。

目前，通過大量科研工作者的不斷努力研究，發(fā)現(xiàn)了各種1,3,4-噁二唑的合成方法，主要有以下幾種：（1）二苯甲酰肼化合物脫水環(huán)化；（2）N-苯亞甲基苯甲酰肼氧化環(huán)化；（3）S- 二酰基肼脫水；（4）雙-2- 氯芐腙經(jīng)環(huán)化；（5）酰胺腙與 HNO2反應(yīng)；（6）酰氯和酰肼反應(yīng)生成對(duì)稱酰胺，再用硫酸、三氯氧磷等脫水劑進(jìn)行環(huán)合。

本文采用的方法是先用苯甲醛和丙二腈反應(yīng)得到2-亞芐基-丙二腈，然后與乙酰肼反應(yīng)得到1,3,4-噁二唑類化合物，并且探究了不同的原料配比、溶劑、催化劑、溫度等因素對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響，得到較佳的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑及儀器

苯甲醛、丙二腈、Cs2CO3、蒸餾水、NaOH、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇等均為市售化學(xué)純。

Bruker AVANCE III 400核磁共振波譜儀；ZNHW型電子控溫儀；85-1型磁力攪拌器；SHZ-D（Ⅲ）型循環(huán)水式真空泵；RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器；FA2004A電子天平等。

1.2 5-甲基-2-苯基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑的合成路線

以苯甲醛為原料，水為溶劑，在堿催化下與丙二腈發(fā)生反應(yīng)，生成中間體，然后繼續(xù)與碳酸銫進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物5-甲基-2-苯基-2,3-二氫

-1,3,4-噁二唑（1）。合成路線如下：

圖1 合成2-亞芐基-丙二腈的過程Fig.1 Process for synthesis of 2-benzylidene-malononitrile

圖2 5-甲基-2-苯基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑的合成路線Fig.2 Synthesis route of 5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

在50mL燒杯中加入丙二腈0.66g（10mmol）和水10mL，攪拌溶解后得丙二腈溶液，待用。在100mL的燒瓶中，先加入NaOH 0.04g（10mmol）和蒸餾水15mL，加磁石攪拌溶解，然后加入苯甲醛1.06g（10mmol），攪拌均勻后，緩慢滴加上述配置的丙二腈溶液，滴加完后，室溫下繼續(xù)反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液抽濾，濾餅用適量蒸餾水洗滌后，得到白色固體，放進(jìn)烘箱在85℃條件下干燥12h，干燥完后，得到白色粉末狀產(chǎn)物，稱重得 1.1815g（7.67mmol），收率為76.7%。

在50mL燒杯中加入乙酰肼0.888g（12mmol）和乙醇15mL，攪拌溶解后得乙酰肼溶液，待用。在100mL燒瓶中，先加入2-亞芐基-丙二腈1.54g（10mmol）和乙醇15mL，加磁石攪拌得到白色渾濁液，然后加入碳酸銫4.238g（13mmol），緩慢滴加上述配置的乙酰肼溶液，滴加完后，于35℃下反應(yīng)8h，通過點(diǎn)板判斷原料是否反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，先將反應(yīng)液旋蒸除去乙醇，蒸余液加入二氯甲烷20mL和30mL水?dāng)嚢瑁謱?，水相再用二氯甲烷萃?。?0mL×2），合并有機(jī)層，旋蒸除去二氯甲烷后得到黃綠色固體物，用洗脫劑[V石油醚：V乙酸乙酯=10∶3]過柱分離，得到黃色固體產(chǎn)物 0.95g（5.86mmol），收率為58.6%。產(chǎn)物用1H NMR進(jìn)行確認(rèn)。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同原料比對(duì)環(huán)化反應(yīng)的影響

在環(huán)化反應(yīng)過程中，實(shí)驗(yàn)在一定條件下，考察原料2-亞芐基-丙二腈和乙酰肼的不同比例，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

表1 原料比對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.1 Effect of raw material ratio on reaction yield

圖3 原料比對(duì)反應(yīng)收率的影響Fig.3 Effects of different inventory on the cyclization reaction

從圖3中可知，反應(yīng)產(chǎn)物的收率隨著乙酰肼投料量的增加而增加，但當(dāng)原料比超過1∶1.2時(shí)，繼續(xù)增加投料配比，產(chǎn)率增加不明顯。為減少原料的浪費(fèi)，選擇反應(yīng)最佳的原料比為2-亞芐基-丙二腈：乙酰肼為1∶1.2。

2.2 不同催化劑對(duì)環(huán)化反應(yīng)的影響

在環(huán)化反應(yīng)過程中，試驗(yàn)了不同催化劑對(duì)2-亞芐基-丙二腈和乙酰肼反應(yīng)所得產(chǎn)物的收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 不同催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.2 Effect of various catalysts on reaction yield

從表2可知，加入催化劑后比不加催化劑時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物的收率增加明顯，并且不同的催化劑對(duì)反應(yīng)的影響效果也不同，其中使用CS2CO3做催化劑時(shí)收率最高。

2.3 溶劑對(duì)環(huán)化反應(yīng)的影響

在環(huán)化反應(yīng)過程當(dāng)中，溶劑起著重要的作用，實(shí)驗(yàn)中考察了不同溶劑對(duì)2-亞芐基-丙二腈和乙酰肼反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響，具體結(jié)果見表3。

表3 不同溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.3 Effect of different solvents on reaction yield

從表3可知，不同溶劑種類對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響不同，其中使用無水乙醇做溶劑時(shí)產(chǎn)率最高。

2.4 溫度對(duì)環(huán)化反應(yīng)的影響

在環(huán)化反應(yīng)過程中，溫度對(duì)反應(yīng)的速度影響較大，實(shí)驗(yàn)中考察了不同反應(yīng)溫度對(duì)2-亞芐基-丙二腈和乙酰肼反應(yīng)所得產(chǎn)物的收率的影響，具體結(jié)果見表4。

表4 不同溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.4 Effect of different temperature on reaction yield

圖4 不同溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響Fig.4 Effect of different temperature on reaction yield

從圖4可知，隨著溫度的提高反應(yīng)產(chǎn)物的收率增長，其中當(dāng)溫度為35℃時(shí)產(chǎn)率最高，然而當(dāng)溫度繼續(xù)上升時(shí)，產(chǎn)率反而略有下降，可能是副反應(yīng)增加生成了副產(chǎn)物，故選擇在35℃條件下進(jìn)行反應(yīng)。

2.5 反應(yīng)產(chǎn)物的核磁表征分析

2-亞芐基-丙二腈的核磁氫譜圖（圖5），測(cè)得1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ7.91（d,J=7.5 Hz,2H）,7.79（s,1H）,7.64（t,J=7.4Hz,1H）,7.55（t,J=7.6Hz,2H），與此化合物的結(jié)構(gòu)一致。

圖5 2-亞芐基-丙二腈的核磁氫譜圖Fig.5 1H NMR spectrum of 2-Benzylidene-malononitrile

5-甲基-2-苯基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑的核磁氫磁圖（圖 6），測(cè)得1H NMR（400MHz,CDCl3）δ10.71（s,1H）,7.89（s,1H）,7.68（dd,J=6.5,3.0Hz,2H）,7.39（dd,J=4.9,1.6 Hz,3H）,2.40（s,3H），與此化合物的結(jié)構(gòu)一致。

圖6 5-甲基-2-苯基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑的核磁氫譜圖Fig.6 1H NMR spectrum of 5-Methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole

3 結(jié)論

（1）本文先由苯甲醛和丙二腈反應(yīng)得到2-亞芐基-丙二腈，然后由2-亞芐基-丙二腈和乙酰肼反應(yīng)得到5-甲基-2-苯基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑。

（2）并探究了不同的投料比、催化劑、溶劑、溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響，最終得出最佳條件為：2-亞芐基-丙二腈和乙酰肼為1∶1.2，Cs2CO3做催化劑，乙醇做溶劑，溫度為35℃；在該條件下反應(yīng)得到產(chǎn)物的收率最高，為58.6%。

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Study on synthesis of 5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole

LU Jia-di，XU Yi-pei，YUAN Yan，GAN Wan-er，CHEN Jia-qian，QIU Fang-li*
（School of Pharmaceutical Chemicals,Taizhou University,Taizhou 318000,China）

The synthesis of 5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole was introduced with benzaldehyde and malononitrile as raw materials,sodium hydroxide as catalyst and water as solvent,the intermediate 2-benzylidene-malononitrile was obtained by condensation reaction.Then reacted with acethydrazide,cesium carbonate as catalyst to obtain the target product.The yield was 58.6%and the product structure was confirmed by1H NMR.

benzaldehyde;oxadiazole;acethydrazide;reaction condition

O0629.32

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20170961

2017-04-28

陸甲第（1997-），女，漢族，甘肅隴西人，臺(tái)州學(xué)院2016級(jí)制藥工程專業(yè)學(xué)生。

邱方利（1966-），男，漢族，浙江臨海人，副教授，主要從事化工產(chǎn)品與藥品的工藝研究。