局部晚期鼻咽癌的綜合治療

史琪 胡超蘇

作者單位：200032 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心

局部晚期鼻咽癌的綜合治療

史琪 胡超蘇

作者單位：200032 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心

胡超蘇，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心副主任，鼻咽癌首席專家。中國抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會主任委員，上海醫(yī)學(xué)會放射腫瘤專業(yè)委員會主任委員，中華醫(yī)學(xué)會放射腫瘤學(xué)會委員，中國抗癌協(xié)會神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會常務(wù)委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤放射治療專業(yè)委員會常務(wù)委員，上海市抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會主任委員。從事腫瘤放射治療及綜合治療工作30余年，對鼻咽癌、喉癌、口腔癌、咽癌、下咽癌及腦腫瘤等放射治療及綜合治療具有豐富的臨床經(jīng)驗。參與或組織多項全球或全國多中心前瞻性臨床研究，獲國家教育部、核工業(yè)部、中國抗癌協(xié)會上海市及上海醫(yī)學(xué)會、上?？拱﹨f(xié)會科技進步獎等多項獎項。參與編寫或主編多部書籍及教材，共發(fā)表論文130余篇。

隨著診斷和治療技術(shù)不斷進步，鼻咽癌的療效已大幅提升，但局部晚期患者遠處轉(zhuǎn)移控制尚不理想，是影響患者生存的主要問題?；熢诒茄拾┚C合治療中具有重要地位，適當(dāng)?shù)幕煆姸燃捌渑c放療結(jié)合的模式一直是研究熱點。同期放化療（concurrent chemora diotherapy，CCRT）雖已成為目前標準治療模式，但在調(diào)強放療時代，其價值再次受到挑戰(zhàn)。本文就近年局部晚期鼻咽癌綜合治療的研究進展作一論述。

鼻咽腫瘤；局部晚期；放射治療；綜合療法

鼻咽癌在我國東南沿海、東南亞及地中海等地區(qū)高發(fā)，具有顯著的地域性。隨著診斷技術(shù)和多學(xué)科綜合治療的發(fā)展，鼻咽癌療效大幅提高，5年生存率達80%以上，早期患者5年生存率達90%以上。然而對于局部晚期患者，放療技術(shù)雖然顯著改善局部控制，但遠處轉(zhuǎn)移控制仍不理想，已成為影響患者生存的主要問題。因此，尋求更有效的放療與化療結(jié)合模式勢在必行。

對于局部晚期鼻咽癌而言，放化療結(jié)合的綜合治療是基本治療原則。一項綜合了10項隨機臨床研究共2 450例鼻咽癌患者的薈萃分析顯示：聯(lián)合化療后死亡風(fēng)險比為 0.82，5 年生存率（overall survival，OS）絕對增加4%；同期放化療組OS提高最多，達20%，同時還提高局部控制率和無瘤生存率［1］，降低遠處轉(zhuǎn)移率。目前輔助化療能否提高生存率未有定論，而新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）雖能降低局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率，但未能提高總生存率［1］。MAC-NPC協(xié)作組薈萃分析4 806例鼻咽癌患者發(fā)現(xiàn)，化療可顯著提高局部區(qū)域控制率、無進展生存率（progression free survival，PFS）、腫瘤特異性生存率并降低遠處轉(zhuǎn)移率，可轉(zhuǎn)化為生存獲益，加用化療后死亡風(fēng)險比為0.79，5年OS絕對增加6.3%，而這一獲益來自同期加輔助化療［HR=0.65，95%CI（0.56～0.76）］或同期放化療（concurrent chemora diotherapy，CCRT）［HR=0.80，95%CI（0.70～0.93）］，單純輔助化療或誘導(dǎo)化療無顯著生存獲益［2］。可見，化療在鼻咽癌綜合治療中占據(jù)重要地位。鼻咽癌綜合治療的模式，主要取決于放療與化療的不同聯(lián)合模式，可分為新輔助化療、同期放化療和輔助化療。NACT可能降低遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，尤其對于局部晚期患者，其聯(lián)合CCRT有望帶來更多生存獲益。盡管在CCRT的基礎(chǔ)上加用輔助化療未能帶來更多獲益，但對無法耐受NACT聯(lián)合CCRT的局部晚期患者，NACT結(jié)合輔助化療模式仍是較好的治療選擇。

1 同期放化療

同期放化療因能提高鼻咽癌患者生存率而成為最早受到肯定的一種治療模式。臨床研究及薈萃分析均證實，CCRT較單純放療可帶來明顯生存獲益，尤其對局部晚期患者。一項Ⅲ期臨床研究入組284名Ⅲ期、Ⅳ期無遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，隨機分為單純放療組和CCRT組。結(jié)果CCRT組的局部失敗率、遠處轉(zhuǎn)移率均顯著低于單純放療組，且CCRT組5年鼻咽無進展生存率（89.3%）、無進展生存率（71.6%）、總生存率（72.3%）均顯著高于后者，僅伴有3～4級急性毒副反應(yīng)輕度增高［3］。Chan等［4］進行的Ⅲ期臨床研究亦得到類似結(jié)論，即同期組5年OS顯著高于單純放療組，死亡風(fēng)險比為0.71，在T3～4亞組分析中，死亡風(fēng)險比進一步降至0.51。一項比較CCRT和單純放療的薈萃分析（共納入1 608名患者）顯示，CCRT組2年、3年和5年死亡相對危險度（RRs）分別為［0.63，95%CI（0.50～0.80）］、［0.76，95%CI（0.61～0.93）］和［0.74，95%CI（0.62～0.89）］［5］。CCRT 已成為局部晚期鼻咽癌的標準治療模式。

2 新輔助化療

新輔助化療又稱誘導(dǎo)化療，其應(yīng)用時機在放療前，具有如下優(yōu)點：⑴腫瘤血供較好，利于化療藥物分布至腫瘤局部并發(fā)揮抗腫瘤作用；⑵及早殺滅可能存在的全身亞臨床轉(zhuǎn)移灶；⑶對于局部晚期患者，可較早減輕腫瘤負荷，同時提高對后續(xù)放療的敏感性；⑷患者一般狀況較好，對化療的耐受性較高。OuYang等［6］進行的薈萃分析（共入組1418名患者）發(fā)現(xiàn)，加用NACT后死亡風(fēng)險、遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險顯著降低［HR=0.82，95%CI（0.69～0.98），P=0.03；RR=0.69，95%CI（0.56～0.84），P=0.0002）］，但局部控制率無明顯改善［RR=0.90，95%CI（0.66～1.22），P=0.49］。另一項前瞻性研究的5年隨訪結(jié)果則提示CCRT組無病生存率、OS未優(yōu)于NACT組（65.1%vs 51.5%，P=0.28；74.3%vs 71.7%，P=0.91）；但亞組分析治療結(jié)束2年內(nèi)無復(fù)發(fā)患者，發(fā)現(xiàn)CCRT組局部控制率優(yōu)于NACT 組［7］。Xu等［8］比較 NACT和CCRT治療局部晚期鼻咽癌的療效，Ⅲ期臨床研究初步結(jié)果提示：⑴5年隨訪結(jié)果未顯示CCRT在OS、無復(fù)發(fā)生存率、無病生存率方面優(yōu)于NACT；⑵CCRT提高了5年無遠處轉(zhuǎn)移生存率（metastasis-free survival，MFS）（79.0%vs 86.9%，HR=0.59，P=0.05）；⑶亞組分析顯示MFS提高來自T3～4N0～1患者；⑷NACT在急性毒副反應(yīng)方面略優(yōu)于CCRT。盡管新輔助化療可能降低遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，但較同期放化療的優(yōu)勢并不明顯，且未帶來更多的生存獲益，故新輔助化療聯(lián)合放療的治療模式仍頗有爭議。

對于局部晚期鼻咽癌化療策略的制定，誘導(dǎo)化療與同期放化療的疊加能否帶來更多獲益亦一直備受關(guān)注。盡管Ⅱ期臨床研究表明患者對這種高強度的化療策略可耐受且可獲得較滿意的生存率和疾病控制率［9-10］。但既往的Ⅲ期臨床研究可能由于誘導(dǎo)化療方案的選擇、誘導(dǎo)化療后同期化療劑量強度相對不足等因素，誘導(dǎo)加同期化療組未能顯示更多的生存獲益［11-12］。薈萃分析也提示誘導(dǎo)聯(lián)合同期化療在控制遠處轉(zhuǎn)移方面較同期化療有優(yōu)勢，但總生存率沒有明顯獲益［13-15］。然而由中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿教授團隊發(fā)起的多中心臨床研究證實，對于局部晚期鼻咽癌患者，多西他賽、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案（TPF方案）的誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期順鉑放化療，較同期放化療可顯著降低治療失敗率（3年無失敗生存率 80%vs 72%，P=0.034），同時改善了總生存率（3年總生存率92%vs 86%，P=0.029）［16］。該研究是第一項在局部晚期鼻咽癌中證實誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療優(yōu)于同期放化療的前瞻性Ⅲ期臨床研究，有望改寫目前的診療規(guī)范。

3 輔助化療

盡管研究表明同期放化療加輔助化療較單純放療可帶來生存獲益［17-19］，但生存獲益更多來自同期放化療，輔助化療價值并不確切。Chen等［20］進行的多中心Ⅲ期臨床研究證實，對于局部晚期鼻咽癌，在同期放化療基礎(chǔ)上的輔助化療未能進一步提高療效（2年無失敗生存率86.0%vs 84.0%，P=0.13），且明顯增加3～4級毒副反應(yīng)。薈萃分析顯示，輔助化療僅降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險［RR=0.71，95%CI（0.53～0.96），P=0.03］，而總生存率和遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險并未獲益［6］。另有薈萃分析總結(jié)8個隨機臨床研究（納入2 144例患者），發(fā)現(xiàn)同期加輔助化療較同期放化療并未顯著降低死亡風(fēng)險［HR=0.86，95%CI（0.60～1.16），P＞0.05］［21］。

對于接受誘導(dǎo)化療后不能耐受足夠劑量強度同期化療的局部晚期鼻咽癌患者，一項前瞻性Ⅱ期臨床研究通過誘導(dǎo)化療與輔助化療結(jié)合的模式也提供了一種較好的選擇［22］。該研究先給予患者2個療程的吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）誘導(dǎo)化療，然后給予調(diào)強放療，再給予2個療程的GP方案輔助化療。最終97%的患者完成了誘導(dǎo)化療，84%的患者完成了2個療程的輔助化療。經(jīng)過隨訪，5年總生存率、局部控制率和遠處控制率分別達82.1%、92.2%和89.0%，總體上取得了較好的療效且患者依從性良好，為無法耐受同期放化療的局部晚期鼻咽癌患者提供了很好的治療選擇。

4 調(diào)強放療時代化療模式的新思考

盡管同步放化療已在局部晚期鼻咽癌治療中占據(jù)重要地位，但隨著調(diào)強放療時代全面到來，同步放化療的地位開始面臨質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。Sun等［23］分析868例接受調(diào)強放療鼻咽癌患者的遠期隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)局部晚期患者中接受CCRT組和未接受CCRT組的腫瘤特異性生存率（78.4%vs 79.1%，P=0.340）、無局部復(fù)發(fā)生存率（89.7%vs 89.1%，P=0.197）、無區(qū)域復(fù)發(fā)生存率（96.6%vs 96.0%，P=0.280）、無遠處轉(zhuǎn)移生存率（79.0%vs 80.8%，P=0.998）以及無進展生存率（70.5%vs 68.8%，P=0.480）均無明顯差異。Yi等［24］對比局部晚期患者接受調(diào)強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）同步整合加量和接受同步放化療治療的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩種治療方案的局部控制率（80.6%vs 90.8%，P=0.10）、遠處轉(zhuǎn)移率（79.6%vs 86.0%，P=0.27）、總生存率（71.7%vs 83.2%，P=0.20）均無顯著差異。Zhang等［25］回顧性分析120例局部晚期鼻咽癌分別接受TP方案（多西他賽+順鉑）誘導(dǎo)化療聯(lián)合單純調(diào)強放療和接受TP方案誘導(dǎo)化療、奈達鉑同期化療聯(lián)合調(diào)強放療的療效，同樣發(fā)現(xiàn)加用同期化療組在局部區(qū)域控制率（86%vs 92.3%，P=0.92）、遠處轉(zhuǎn)移控制率（81.7%vs 79.6%，P=0.59）、總生存率（83.3%vs 87.4%，P=0.52）方面無優(yōu)勢。Ou等［26］報道調(diào)強放療治療869例無遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的5年生存情況，亦發(fā)現(xiàn)局部晚期患者中CCRT并不是影響其生存的獨立預(yù)后因素（遠處轉(zhuǎn)移控制介于臨界差異，83.6%vs 75.7%，P=0.05）。但單因素生存分析發(fā)現(xiàn)采用誘導(dǎo)化療聯(lián)合CCRT、誘導(dǎo)結(jié)合輔助化療、CCRT+/-輔助化療在5年OS上較誘導(dǎo)化療聯(lián)合單純調(diào)強放療取得明顯優(yōu)勢（83.0%vs 83.1%vs 80.0%vs 62.6%，P=0.03）。此外，經(jīng)單因素和多因素分析明確順鉑總劑量≥300 mg/m2是總生存率［HR=0.554，95%CI（0.350～0.879），P=0.012］、無病生存率［HR=0.688，95%CI（0.486～0.976），P=0.036］、無遠處轉(zhuǎn)移生存率［HR=0.501，95%CI（0.313～0.800），P=0.004］的獨立預(yù)后因素。盡管目前尚缺乏大規(guī)模前瞻性研究證據(jù)，但上述研究仍值得思考和探索，IMRT時代同步放化療的地位是否已被悄悄撼動？是否能被新的治療模式組合所替代？目前有多項正在進行的前瞻性隨機臨床研究在使用IMRT技術(shù)前提下，比較CCRT治療模式與其他不采用CCRT綜合治療模式的療效，結(jié)果令人期待。

5 結(jié)語

對局部晚期鼻咽癌而言，放療與化療結(jié)合的綜合治療是基本治療原則。二者結(jié)合模式多種多樣，目前正不斷尋找能帶來最大程度生存獲益且患者可耐受的綜合治療模式。同期放化療是目前局部晚期鼻咽癌的標準治療模式，但在IMRT時代，其地位可能受到挑戰(zhàn)。新輔助化療聯(lián)合同期放化療有望為局部晚期鼻咽癌帶來更多的生存獲益，在同期放化療基礎(chǔ)上聯(lián)用輔助化療未能帶來進一步生存獲益，但對無法耐受新輔助化療聯(lián)合同期放化療的局部晚期患者，新輔助化療和輔助化療結(jié)合的模式亦是較好的治療選擇。

［1］ Lanjendijk JA，Leemans CR，Buter J，et al.The additional value of chemotherapy to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma：a meta-analysis of the published literature［J］.J Clin Oncol，2004，22（22）：4604-4612.

［2］ Blanchard P，Lee A，Marquet S，et al.Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma：an update of the MAC-NPC metaanalysis［J］.Lancet Oncol，2015，16（6）：645-655.

［3］ Lin JC，Jan JS，Hsu CY，et al.Phase Ⅲ study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma：positive effect on overall and progression-free survival［J］.J Clin Oncol，2003，21（4）：631-637.

［4］ Chan AT，Leung SF，Ngan RK，et al.Overall survival after concurrent cisplatin-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.J Natl Cancer Inst，2005，97（7）：536-539.

［5］ Zhang L，Zhao C，Ghimire B，et al.The role of concurrent chemoradiotherapy in the treatment of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma among endemic population：a meta-analysis of the phase Ⅲ randomized trials［J］.BMC Cancer，2010，10（1）：558.

［6］ OuYang PY，Xie C，Mao YP，et al.Significant efficacies of neoadjuvant chemotherapy and adjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma by meta-analysis by published literature-based randomized，controlled trails［J］.Ann Oncol，2013，24（8）：2136-2146.

［7］ Wu SY，Wu YH，Yang MW，et al.Comparison of concurrent chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy followed by radiation in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma in endemic area：experience of 128 consecutive cases with 5 year fol-low-up［J］.BMC Caner，2014，14（1）：787-796.

［8］ Xu T，Hu C，Zhu G，et al.Preliminary results of a phase Ⅲ randomized study comparing chemotherapy neoadjuvantly or concurrently with radiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Med Oncol，2012，29（1）：272-278.

［9］ Kong L，Hu C，Niu X，et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiation for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：interim results from 2 prospective phase 2 clinical trials［J］.Cancer，2013，119（23）：4111-4118.

［10］ Zhong YH，Dai J，Wang XY，et al.Phase Ⅱ trial of neoadjuvant docetaxel and cisplatin followed by intensity-modulated radiotherapy with concurrent cisplatin in locally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2013，7（16）：1577-1583.

［11］Fountzilas G，Ciuleanu E，Bobos M，et al.Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly cisplatin versus the sameconcomitant chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma：a randomized phase Ⅱ study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group（HeCOG）with biomarker evaluation［J］.Ann Oncol，2012，23（2）：427-435.

［12］ Tan T，Lim WT，F(xiàn)ong KW，et al.Concurrent chemo-radiation with or without induction gemcitabine，Carboplatin，and Paclitaxel：a randomized，phase 2/3 trial in locally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiot Oncol Biol Phys，2015，91（5）：952-960.

［13］ Song YQ，Wang WW，Tao GZ，et al.Survival benefit of induction chemotherapy in treatment for locally advanced nasopharyngeal carcinoma-A time-to-event meta-analysis［J］.Oral Oncol，2015，51（8）：764-769.

［14］ Chen YP，Guo R，Liu N，et al.Efficacy of the additional neoadjuvant chemotherapy to concurrent chemoradiotherapy for patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials［J］.J Cancer，2015，6（9）：883-892.

［15］ Yu H，Gu D，He X，et al.The role of induction and adjuvant chemotherapy in combination with concurrent chemoradiotherapy for nasopharyngeal cancer：a Bayesian network meta-analysis of published randomized controlled trials［J］.Onco Targets Ther，2016，9：159-170.

［16］ Sun Y，Li WF，Chen NY，et al.Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 3，multicentre，randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2016，17（11）：1509-1520.

［17］ AL-Sarraf M，LeBlanc M，Giri PG，et al.Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer：phase Ⅲ randomized Intergroup study 0099［J］.J Clin Oncol，1998，16（4）：1310-1317.

［18］ Zhang L，Zhao C，Peng PJ，et al.Phase Ⅲ study comparing standard radiotherapy with or without weekly oxaliplatin in treatment of locoregionally advanced nasopharyngealcarcinoma：preliminary results［J］.J Clin Oncol，2005，23（33）：8461-8468.

［19］ Lee AW，Tung SY，Chan AT，et al.Preliminary results of a randomized study（NPC-9902 Trial） on therapeutic gain by concurrent chemotherapy and/or accelerated fractionation for locally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66（1）：142-151.

［20］ Chen L，Hu CS，Chen XZ，et al.Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 3 multicentre randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2012，13（2）：163-171.

［21］ Chen YP，Wang ZX，Chen L，et al.A bayesian network meta-analysis comparing concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy，concurrent chemoradiotherapy alone and radiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Ann Oncol，2015，26（1）：205-211.

［22］ Wu M，He XY，Hu CS.Long-term results of a phase 2 study of gemcitabine and cisplatin chemotherapy combined with intensity modulated radiation therapy in locoregionally advanced na-sopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2016，96（2）：S85-86.

［23］ Sun X，Su S，Chen C，et al.Long-term outcomes of intensity-modulated radiotherapy for 868 patients with nasopharyngeal carcinoma：an analysis of survival and treatment toxicities［J］.Radiother Oncol，2014，110（3）：398-403.

［24］ Yi J，Huang X，Gao L，et al.Intensity-modulated radiotherapy with simultaneous integrated boost for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Radiat Oncol，2014，9：56.

［25］ Zhang L，Shan GP，Li P，et al.The role of concurrent chemotherapy to intensity-modulated radiotherapy（IMRT）after neoadjuvant docetaxel and cisplatin treatment in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Med Oncol，2015，32（3）：41.

［26］ Ou XM，Zhou X，Shi Q，et al.Treatment outcomes and late toxicities of 869 patients with nasopharyngeal carcinoma treated with definitive intensity modulated radiation therapy：new insight into the value of total dose of cisplatin and radiation boost［J］.Oncotarget，2015，6（35）：38381-38397.

［2017-05-18收稿］［2017-06-25修回］［編輯 游雪梅］

R739.63

A

1674-5671（2017）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.02

胡超蘇。E-mail：hucsu62@163.com