鼻咽癌分期研究進(jìn)展

宗井鳳 許元基 潘建基

作者單位：350014 福州 福建省腫瘤醫(yī)院 福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科

鼻咽癌專(zhuān)欄·

鼻咽癌分期研究進(jìn)展

宗井鳳 許元基 潘建基

作者單位：350014 福州 福建省腫瘤醫(yī)院 福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科

潘建基，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，福建省腫瘤醫(yī)院腫瘤放射治療首席專(zhuān)家，享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼專(zhuān)家，全國(guó)優(yōu)秀科技工作者和福建省科技創(chuàng)新人才。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)前任副主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員，福建省核學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)，福建省抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)，福建省醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)委員，福建省醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)名譽(yù)主委，《中華放射腫瘤學(xué)雜志》副主編，《中國(guó)癌癥防治雜志》常務(wù)編委等。承擔(dān)國(guó)家科技部十二五重大項(xiàng)目、國(guó)基金委重點(diǎn)和面上項(xiàng)目、衛(wèi)計(jì)委以及省科委等多項(xiàng)科研課題，獲省部級(jí)科技成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)4項(xiàng)。近5年以第一作者及通信作者發(fā)表SCI論文20余篇。

準(zhǔn)確的腫瘤臨床分期是指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后和學(xué)術(shù)交流的基礎(chǔ)。本文論述了中國(guó)鼻咽癌臨床分期的進(jìn)展，重點(diǎn)闡述現(xiàn)行的中國(guó)2008分期和國(guó)際通用的國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）/美國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（AJCC）分期第八版修訂要點(diǎn)和研究現(xiàn)狀。認(rèn)為中國(guó)2008分期尚存一些不足，需要在中國(guó)鼻咽癌分期工作委員會(huì)的組織下，予以進(jìn)一步修訂完善。

鼻咽腫瘤；臨床分期；研究進(jìn)展

自從20世紀(jì)40年代我國(guó)開(kāi)始將放射治療用于鼻咽癌治療，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，放療設(shè)備和技術(shù)不斷更新，臨床經(jīng)驗(yàn)不斷累積，鼻咽癌放療后5年生存率由15%～25%逐漸提高到如今的80%左右［1-2］。準(zhǔn)確的臨床分期是指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后和學(xué)術(shù)交流的基礎(chǔ)［3］。目前，國(guó)際上廣泛使用的鼻咽癌分期系統(tǒng)是國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）和美國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（AJCC）提出的分期標(biāo)準(zhǔn)，但在世界范圍內(nèi)，由于中國(guó)的鼻咽癌發(fā)病例數(shù)最多，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)鼻咽癌有比較深刻的了解和豐富的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)鼻咽癌的分期標(biāo)準(zhǔn)也有獨(dú)特的見(jiàn)解，從19世紀(jì)50年代起一直修訂和使用自己的分期系統(tǒng)［4］。本文就中國(guó)鼻咽癌臨床分期的研究進(jìn)展作一論述。

1 中國(guó)鼻咽癌分期的歷史

中國(guó)自1959年起已有自己的鼻咽癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，但第一個(gè)TNM分期是1965年的上海分期，該分期的制定，主要基于以下兩個(gè)臨床發(fā)現(xiàn)：其一，鼻咽腫瘤局部侵犯的范圍越廣預(yù)后越差；其二，體積大的、固定的頸部淋巴結(jié)或伴有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差。由于考慮到淋巴結(jié)腫大常常導(dǎo)致IX～XII對(duì)顱神經(jīng)或頸交感神經(jīng)癥狀的損害，因此，將后四對(duì)顱神經(jīng)侵犯歸在N分期。該分期被應(yīng)用多年，后因發(fā)現(xiàn)一些不足，于1979年進(jìn)行修改，命名為長(zhǎng)沙分期。長(zhǎng)沙分期主要修訂的是將顱神經(jīng)侵犯歸為T(mén)分期，使之更符合腫瘤實(shí)際的侵犯規(guī)律。1981年我國(guó)鼻咽癌研究者結(jié)合長(zhǎng)沙分期和香港何氏分期（1978年）的優(yōu)缺點(diǎn)，修訂形成了廣州分期，接受了鼻咽腫瘤局限于鼻咽腔內(nèi)，不論幾個(gè)側(cè)壁受侵犯均歸為T(mén)1期［5］。

鼻咽癌1992分期是我國(guó)鼻咽癌分期標(biāo)準(zhǔn)制定從基于臨床經(jīng)驗(yàn)和專(zhuān)家共識(shí)到循證醫(yī)學(xué)的首創(chuàng)。該分期是閔華慶教授等回顧性研究廣州中山大學(xué)腫瘤防治中心基于CT診斷并采用當(dāng)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)放療技術(shù)治療的421例鼻咽癌患者資料，在分析比較既往國(guó)內(nèi)外分期優(yōu)缺點(diǎn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合CT掃描和臨床檢查結(jié)果，將所有T分期、N分期的因素納入統(tǒng)計(jì)，采用Cox回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析，分層組合各種因素修訂形成的分期標(biāo)準(zhǔn)［1］。

鼻咽癌1992分期在中國(guó)使用10余年，期間，鼻咽癌治療在中國(guó)先后經(jīng)歷了摒棄分段放療［6］、面頸聯(lián)合野常規(guī)放療［7］、開(kāi)展調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)［8］、放化療綜合治療［9］、MRI廣泛應(yīng)用［10］等發(fā)展歷程，但該分期標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)無(wú)法適應(yīng)新形勢(shì)。2008年12月中國(guó)鼻咽癌臨床分期工作委員會(huì)以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，綜合分析鼻咽癌分期相關(guān)文獻(xiàn)，在專(zhuān)家集體討論的基礎(chǔ)上，對(duì)鼻咽癌的分期修訂達(dá)成了共識(shí)，形成了“鼻咽癌2008分期”方案［11］。

2 基于MRI的中國(guó)2008分期

鼻咽癌2008分期較舊分期的修訂要點(diǎn)如下：⑴咽旁間隙侵犯包括莖突前間隙、莖突后間隙，均歸為T(mén)2期；⑵顱神經(jīng)侵犯為T(mén)4期；⑶T分期簡(jiǎn)化：去除頸椎前軟組織、軟腭、翼腭窩、眼眶、頸椎等因素；⑷用咀嚼肌間隙的概念替代顳下窩；⑸咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1a期；⑹N分期基于MRI影像和RTOG（2006年）頸部淋巴結(jié)分區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，取代原N分期的分區(qū)法，刪除淋巴結(jié)活動(dòng)度因素，將淋巴結(jié)部位、大小、側(cè)數(shù)、包膜外侵犯作為新的分期因素。修訂后分期還明確了各解剖結(jié)構(gòu)的定義，如咽旁間隙受累定義為腫瘤侵犯超過(guò)咽顱底筋膜、鼻腔和鼻咽的分界為雙側(cè)上頜竇后壁連線(xiàn)，提高了可判讀性，減少了主觀(guān)誤差。此外，2008分期還確立了MRI影像學(xué)作為鼻咽癌分期的首要手段，并建立了磁共振掃描規(guī)范和報(bào)告模板，明確規(guī)定了頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，以減少實(shí)際臨床應(yīng)用中的主觀(guān)性，便于臨床醫(yī)師掌握。

在中國(guó)2008分期修訂時(shí)，香港及歐美地區(qū)普遍使用AJCC分期第六版［12］，但AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)也存在1992分期存在的如咽后淋巴結(jié)、顳下窩等解剖結(jié)構(gòu)規(guī)定模糊不清的情況。2010年起，AJCC開(kāi)始使用修訂后的第七版分期［13］。當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)外兩種分期標(biāo)準(zhǔn)的爭(zhēng)議觀(guān)點(diǎn)主要有以下方面：⑴咀嚼肌間隙預(yù)后如何，是否將整個(gè)咀嚼肌間隙包括翼內(nèi)肌、翼外肌均歸為T(mén)4期［14-15］；⑵基于MRI判斷的淋巴結(jié)包膜外侵犯是否應(yīng)該納入N分期［16］。大宗病例回顧性分析發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)分期相比，AJCC分期的T分期較好，中國(guó)2008分期的N分期更優(yōu)［17-18］，但由于淋巴結(jié)包膜外侵犯的判斷也存在顧慮［19］。中國(guó)鼻咽癌分期工作委員會(huì)牽頭的一項(xiàng)前瞻性鼻咽癌分期多中心研究也發(fā)現(xiàn)，兩種分期的病例分布、臨床分期及T分期預(yù)后相似，中國(guó)2008分期的N分期預(yù)后更優(yōu)，但也需要進(jìn)一步完善［20］。

3 鼻咽癌UICC/AJCC分期第八版

UICC/AJCC分期籌備委員會(huì)在收集UICC/AJCC分期第八版修訂意見(jiàn)時(shí)，主要考慮以下問(wèn)題：⑴UICC/AJCC分期第七版基于常規(guī)放療數(shù)據(jù)的臨床分期，需要修訂適應(yīng)調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代的分期標(biāo)準(zhǔn)；⑵解決分期在臨床應(yīng)用中的咀嚼肌間隙、椎前肌的歸屬和何氏鎖骨上窩的判斷問(wèn)題；⑶分期能否簡(jiǎn)化。同時(shí)，還希望促進(jìn)世界范圍內(nèi)統(tǒng)一使用UICC/AJCC分期系統(tǒng)，但需要充分考慮中國(guó)2008分期系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)，將其納入新的分期。

在此期間，潘建基與Lee等回顧性分析福建省腫瘤醫(yī)院和香港東區(qū)尤德夫人那打素醫(yī)院共同收集的1 609例首診無(wú)轉(zhuǎn)移并接受基于MRI針對(duì)的調(diào)強(qiáng)放療鼻咽癌患者資料，針對(duì)分期籌備委員會(huì)考慮的上述分期存在問(wèn)題進(jìn)行逐一統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在無(wú)其他T3期、T4期解剖結(jié)構(gòu)受侵患者中，伴有咀嚼肌間隙［翼內(nèi)肌和（或）翼外肌］侵犯、椎前肌侵犯及咽旁間隙侵犯的3組患者的總生存率（overall survival，OS）相近。伴廣泛軟組織（上述侵犯結(jié)構(gòu)以外的軟組織）受侵患者的OS與伴顱內(nèi)侵犯或顱神經(jīng)侵犯患者相似［2］。僅2%的患者鎖骨區(qū)淋巴結(jié)以上轉(zhuǎn)移直徑>6 cm，其OS與下頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者類(lèi)似［2］。用下頸（環(huán)狀軟骨尾側(cè)緣以下）代替鎖骨上窩并不影響N分期之間的風(fēng)險(xiǎn)差異性［2］。此外，T4N0～2期、T1～4N3期OS相近。因此建議第八版UICC/AJCC分期將翼內(nèi)肌或翼外肌從T4期降到T2期，增加椎前肌為T(mén)2期，下頸區(qū)（包括以往的鎖骨上窩淋巴結(jié)、Ⅳ區(qū)或Ⅴ區(qū)）以及最大淋巴結(jié)直徑>6 cm合并歸為N3期，將T4期、N3期統(tǒng)一歸為Ⅳa期。這些改變不僅使相鄰分期間風(fēng)險(xiǎn)差異性更好，而且使臨床實(shí)踐性與全球適用性達(dá)到最佳平衡［21］。該研究結(jié)果獲得了UICC/AJCC分期籌備委員會(huì)一致認(rèn)可，相關(guān)建議最終被納入U(xiǎn)ICC/AJCC分期第八版［22］。

同時(shí)，該分期也確立頭頸部MRI檢查為鼻咽癌T分期、N分期的首要手段和依據(jù)。對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性、T3/T4期、癥狀、體征或生化檢查提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，建議行PET/CT檢查明確有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。PET/CT不僅在發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和第二原發(fā)腫瘤的敏感性方面優(yōu)勢(shì)明顯［23］，還能彌補(bǔ)MRI在判斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的不足［24］，且其最大的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）可作為鼻咽癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素［25-26］。

4 展望

臨床分期地不斷修訂是為了反映當(dāng)前腫瘤分期、預(yù)后判斷、制定最佳治療策略的需要。以往認(rèn)為基于腫瘤侵犯范圍判斷的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，是腫瘤人群在首診或術(shù)后的最佳預(yù)后分層治療參考依據(jù)。隨著分子生物技術(shù)的革新，各種具有精確預(yù)測(cè)預(yù)后作用的腫瘤標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，基于分期標(biāo)準(zhǔn)的治療策略制定的傳統(tǒng)思維受到現(xiàn)代個(gè)體化治療理念的挑戰(zhàn)［13］。

近幾年的研究結(jié)果顯示，EB病毒DNA的表達(dá)水平對(duì)評(píng)價(jià)療效、判斷預(yù)后具有重要的意義。Leung等［27］研究發(fā)現(xiàn)血漿EB病毒DNA具有獨(dú)立的預(yù)后意義，認(rèn)為可將其引入鼻咽癌分期系統(tǒng)。但不同研究者檢測(cè)到的EB病毒DNA表達(dá)水平以及選取具有臨床意義的臨界值存在較大差異，且有文獻(xiàn)報(bào)道鼻咽癌低發(fā)區(qū)EB病毒DNA檢測(cè)率較低，不具預(yù)后意義，說(shuō)明EB病毒DNA能否引入分期還需要更多的研究證實(shí)［28］。一些研究表明鼻咽癌原發(fā)灶體積可反映預(yù)后，建議納入分期系統(tǒng)［29-31］，但腫瘤體積的評(píng)估和分級(jí)尚未統(tǒng)一，若引入分期系統(tǒng)，還需相關(guān)研究采用分期研究的方法確定其地位和具體修訂方案［32］。最新研究又發(fā)現(xiàn)一些新的標(biāo)志物具有潛在預(yù)后能力，包括細(xì)胞 miRNA［33］、EBV miRNA［34］、Lactotransferrin［35］、LDH［36］，甚至Haemoglobin、neutrophil to lymphocyte ratio和 platelet等［37］，這些分子標(biāo)志物能否被納入臨床分期亦需進(jìn)一步研究。目前在中國(guó)鼻咽癌分期工作委員會(huì)的組織下，有望充分利用我國(guó)鼻咽癌高發(fā)的資源優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行多中心前瞻性研究，促進(jìn)鼻咽癌分期研究的進(jìn)展。

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［2017-06-02收稿］［2017-06-22修回］［編輯 江德吉］

R739.63

A

1674-5671（2017）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.01

福建省衛(wèi)生廳臨床重點(diǎn)專(zhuān)科（西醫(yī)類(lèi)別）建設(shè)資助項(xiàng)目（閩衛(wèi)科教〔2012〕149號(hào)）；福建省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)資助項(xiàng)目（國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2013〕544號(hào)）

潘建基。E-mail：panjianji@126.com