氧化應(yīng)激在酒精性肝病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

夏 婷，張 瑾，姚佳慧，鄭 宇，宋 佳，王 敏

(1.天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院工業(yè)發(fā)酵微生物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300457；2. 遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)生理學(xué)教研室，廣東 珠海 519041)

氧化應(yīng)激在酒精性肝病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

夏 婷1,2，張 瑾1，姚佳慧1，鄭 宇1，宋 佳1，王 敏1

(1.天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院工業(yè)發(fā)酵微生物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300457；2. 遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)生理學(xué)教研室，廣東 珠海 519041)

酒精性肝病是臨床常見的一種肝病，當(dāng)人體大量飲酒，酒精在體內(nèi)代謝過程中會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì)引發(fā)肝臟病變。氧化應(yīng)激機(jī)制是酒精性肝病的主要發(fā)病機(jī)制，在酒精性肝病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。已有研究表明，酒精引起細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，通過凋亡信號(hào)通路和MAPK信號(hào)通路等引起肝細(xì)胞損傷，通過Nrf2信號(hào)通路抵抗氧化應(yīng)激，減少肝損傷。該文對(duì)氧化應(yīng)激在酒精性肝病中作用機(jī)制的研究進(jìn)行綜述。

酒精代謝;氧化應(yīng)激;酒精性肝病;信號(hào)通路;發(fā)病機(jī)制;肝損傷

酒精性肝病是臨床常見的一種肝病，嚴(yán)重危害著機(jī)體健康。酒精性肝病在歐美等國家的發(fā)病率較高，近幾年在我國也有逐年上升的趨勢，已成為除病毒性肝炎所致肝損傷以外的第二大常見肝病[1]。一些地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國成人的酒精性肝病的發(fā)病率在4%左右。嗜酒者中 90% 以上發(fā)展為脂肪肝，10%～35%發(fā)展為酒精性肝炎，8%～20%的慢性嗜酒者演變?yōu)楦斡不?，甚至肝癌[2]。乙醇在機(jī)體內(nèi)代謝過程中會(huì)產(chǎn)生大量活性氧和活性氮自由基，當(dāng)其超過機(jī)體清除能力時(shí)，便會(huì)引起肝臟的氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致酒精性脂肪肝、肝炎、肝硬化，甚至肝癌[3]。因此，氧化應(yīng)激在酒精性肝病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。該文將對(duì)氧化應(yīng)激在酒精性肝病中作用機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路研究做一綜述。

1 酒精在體內(nèi)的代謝及肝損傷

酒精化學(xué)名為乙醇，是一種既易溶于水又易溶于脂質(zhì)的極性小分子物質(zhì)，人體攝入酒精后，經(jīng)胃腸道吸收，90%以上通過肝臟代謝，少量直接通過肺、尿液和汗液排出體外。肝臟內(nèi)代謝過程中，首先乙醇氧化為乙醛，隨后乙醛氧化為乙酸。其中乙醇氧化為乙醛，主要通過以下代謝途徑：① 經(jīng)乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase，ADH)以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)為輔酶，將乙醇氧化為乙醛，該反應(yīng)在肝細(xì)胞質(zhì)中完成；② 經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidizing system，MEOS)，其中主要的成分是細(xì)胞色素P450第二家族E亞型多肽1 (cytochrome P450 2E1，CYP2E1)與酒精代謝密切相關(guān)；③ 經(jīng)過氧化物酶體中過氧化氫酶系統(tǒng)，需要還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dicucleodide phosphate，NADPH)參與催化。后兩個(gè)酶系統(tǒng)主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。當(dāng)血液及組織液中的乙醇濃度較低時(shí)，主要通過ADH途徑代謝；當(dāng)乙醇濃度>10 mmol·L-1時(shí)，后兩個(gè)酶系統(tǒng)也開始參與乙醇代謝[4]。隨后乙醛進(jìn)一步通過線粒體中的乙醛脫氫酶2(acetaldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)和細(xì)胞質(zhì)中的ALDH1進(jìn)一步氧化為乙酸。最終乙酸經(jīng)三羧酸循環(huán)，徹底氧化為水和二氧化碳排出體外，少部分生成蛋白質(zhì)、脂肪等大分子物質(zhì)被機(jī)體利用。

當(dāng)人體大量飲酒，攝入的酒精量超過其代謝能力時(shí)，酒精便在體內(nèi)蓄積。乙醇不僅可直接損傷肝細(xì)胞及其細(xì)胞器，而且氧化生成的乙醛具有高毒性和高活性。它能夠破壞肝細(xì)胞的微管結(jié)構(gòu)，造成微管功能障礙，影響營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸；能與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合形成具有細(xì)胞毒性的乙醛蛋白加合物，進(jìn)一步導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)蛋白酶失活、DNA修復(fù)代謝異常、肝細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙以及氧利用障礙等，形成對(duì)肝細(xì)胞的損傷[5]；還能刺激膠原蛋白的合成，進(jìn)而形成肝纖維化和肝硬化。此外，乙醇的代謝過程中在CYP2E1、NADPH氧化酶、一氧化氮合酶等作用下，會(huì)生成大量活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)，釋放細(xì)胞因子，引起線粒體呼吸鏈傳遞電子功能障礙；促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，造成細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)破壞，改變肝細(xì)胞膜的通透性；可引起肝細(xì)胞膜磷脂發(fā)生過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量脂自由基，抑制脂肪酸的β氧化，導(dǎo)致肝細(xì)胞中甘油三酯(triglyceride，TG)的代謝受阻，引起脂質(zhì)的過量積累[6]；促進(jìn)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，進(jìn)一步造成肝細(xì)胞的損傷。

2 酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激機(jī)制

酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，多種因素的相互作用導(dǎo)致酒精性肝病的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)于其發(fā)病機(jī)制的研究主要有氧化酒精代謝相關(guān)的氧化應(yīng)激、腸源性內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)、營養(yǎng)失衡等[7]。其中氧化應(yīng)激貫穿酒精性肝病的始終，是引起酒精性肝臟病變的重要機(jī)制之一。正常情況下機(jī)體的氧化與抗氧化系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，過量飲酒會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)ROS以及RNS等活性分子的產(chǎn)生激增與清除能力下降，機(jī)體的氧化與抗氧化的平衡被打破，便會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激。以下對(duì)酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激機(jī)制做重點(diǎn)介紹。

2.1ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激生理狀態(tài)下，細(xì)胞攝入O2后參與線粒體呼吸鏈的能量代謝過程，維持機(jī)體正常的生命活動(dòng)。大部分O2被還原成H2O，少部分沒有被完全還原的O2，便以活性氧的形式存在于細(xì)胞中。ROS是以氧為中心的活性基團(tuán)，主要包括超氧陰離子(O2-)、過氧化氫(H2O2)、羥基自由基(·OH)，它們可以進(jìn)一步催化過氧自由基(ROO-)、烷氧基(RO-)和硫自由基(RS-)的產(chǎn)生。機(jī)體攝入過量酒精導(dǎo)致沒有被完全還原的O2在體內(nèi)大量堆積，引發(fā)ROS的激增[8]。ROS的產(chǎn)生途徑主要有(Tab 1)：①乙醇引起線粒體電子傳遞鏈中細(xì)胞色素bc1復(fù)合體功能障礙，造成線粒體中電子的泄露，致使分子氧在NADPH氧化酶的催化下生成大量ROS[9]；② 可活化CYP2E1，催化線粒體中的電子泄漏，使大量分子氧活化為ROS[10]；③ 黃嘌呤氧化酶以乙醛為底物產(chǎn)生超氧化物。其中CYP2E1的活化和NADPH氧化酶催化產(chǎn)生的ROS在酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[11]。Lu等[12]通過對(duì)比野生型小鼠和CYP2E1基因敲除小鼠酒精灌胃后肝臟損傷情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)野生型小鼠肝臟中出現(xiàn)大量脂肪積累，而CYP2E1基因敲除小鼠肝臟無明顯脂肪變性。與野生型小鼠相比，CYP2E1基因敲除小鼠肝臟中的脂質(zhì)過氧化物表達(dá)水平降低，過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)表達(dá)水平升高。結(jié)果表明CYP2E1介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可通過抑制脂肪酸氧化，從而導(dǎo)致酒精性脂肪肝。

研究報(bào)道乙醇誘導(dǎo)的ROS激增不僅直接對(duì)肝細(xì)胞造成氧化損傷，還可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化。肝細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，破壞細(xì)胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)，增加膜的通透性；膜脂質(zhì)過氧化促進(jìn)前列腺素、血栓素、白三烯等生物活性物質(zhì)的形成，誘發(fā)炎癥反應(yīng)[13]。ROS還可與肝細(xì)胞膜磷脂的多不飽和脂肪酸的側(cè)鏈反應(yīng)生成丙二醛(malondialdenhyde，MDA)和4-羥基壬烯酸(4-hydroxynonenal，HNE)等脂質(zhì)過氧化物，可刺激機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫，導(dǎo)致肝細(xì)胞免疫損傷。MDA還可引起低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)橫向交聯(lián)，使膽固醇積累在血管壁上，導(dǎo)致酒精性脂肪肝[14]。ROS還會(huì)引起線粒體功能障礙，影響腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)的生成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，過量飲酒可引起肝細(xì)胞內(nèi)ROS和同型半胱氨酸水平增高，二者分別促進(jìn)多聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PADP)的分裂，使細(xì)胞核DNA片段化增加[15]。

Tab 1 Enzymes of oxidative stress mediated by alcohol

2.2RNS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激RNS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激也在酒精性肝病中發(fā)揮了重要的促進(jìn)作用[16]。RNS是以一氧化氮(nitrogen monoxide，NO)為中心的活性基團(tuán)及其衍生物。在生理狀態(tài)下，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase，iNOS)沒有活性，乙醇可激活iNOS并大量表達(dá)，使iNOS催化左旋精氨酸(L-Arg)產(chǎn)生大量的NO，NO極易與O2-作用，生成過氧化亞硝酸鹽(ONOO·)及其質(zhì)子形式過氧亞硝酸(HOONO)等自由基和硝基類化合物。它們具有明顯的細(xì)胞毒性，可與LDL反應(yīng)，改變肝細(xì)胞膜通透性，對(duì)肝細(xì)胞膜產(chǎn)生不可逆的損傷。此外，RNS可介導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生硝基化修飾，導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性[17]；還會(huì)引起核苷酸堿基的硝化去氨基，導(dǎo)致DNA損傷，這些都會(huì)造成肝細(xì)胞功能障礙，甚至細(xì)胞死亡。

3 氧化應(yīng)激介導(dǎo)的酒精性肝病相關(guān)信號(hào)通路

近年來，隨著國內(nèi)外研究人員對(duì)酒精性肝病的深入認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激的相關(guān)信號(hào)通路在酒精性肝病發(fā)生、發(fā)展中的調(diào)控作用。酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激會(huì)造成肝細(xì)胞線粒體功能障礙，減少ATP的產(chǎn)生，引起的能量缺失使得位于細(xì)胞表面的死亡受體與其活化的配體結(jié)合，激活下游的caspase-8，進(jìn)而導(dǎo)致外源性細(xì)胞凋亡和壞死。線粒體功能障礙還會(huì)誘發(fā)線粒體釋放細(xì)胞色素C(cytochrome C，cyt C)，cyt C與凋亡蛋白活化因子以及caspase-9共同形成凋亡復(fù)合體，并進(jìn)一步激活caspase-3，通過內(nèi)源性細(xì)胞凋亡通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[18]。另外，酒精引起肝臟氧化應(yīng)激亦可通過調(diào)控線粒體的凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2和Bax表達(dá)，進(jìn)而活化caspase-3，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。

當(dāng)機(jī)體代謝酒精時(shí)，也會(huì)啟動(dòng)一些抗氧化通路來干預(yù)酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，其中核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)介導(dǎo)的信號(hào)通路是抗氧化的關(guān)鍵信號(hào)通路[19]。正常情況下，絕大部分Nrf2與胞質(zhì)Keap1(Kelch-like epichlorohydrin- associated protein 1，Keap1)結(jié)合，以非活性狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中，通常Nrf2表達(dá)量維持在較低水平。酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激會(huì)使Nrf2與Keapl解離，解離后的Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核，與抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response elements，ARE)結(jié)合，從而誘導(dǎo)下游調(diào)控的Ⅱ相解毒酶如NADPH的奎寧氧化還原酶1(quinine oxidoreductase1，NQO1)、血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferases，GST)的基因轉(zhuǎn)錄，可干預(yù)酒精對(duì)肝臟的損害[20]。Lamlé等[21]給Nrf2基因敲除的小鼠酒精飲食后，發(fā)現(xiàn)與正常組小鼠相比，Nrf2基因敲除的小鼠因肝衰竭的死亡率劇增，肝臟病理切片出現(xiàn)明顯的脂肪變性，乙醛解毒能力明顯降低，導(dǎo)致毒性代謝物的積累。結(jié)果證明，Nrf2在酒精性肝病中發(fā)揮重要的保護(hù)作用。目前，越來越多的抗氧化劑用于酒精性肝病的治療，如抗氧化維生素類、天然抗氧化物、人工合成抗氧化劑等[22]，其中Nrf2信號(hào)通路作為一個(gè)新的靶點(diǎn)，該通路的激活可以減輕酒精性肝病的發(fā)生、發(fā)展。

過量飲酒引起的氧化應(yīng)激還可以抑制磷酸化絲裂素活化蛋白激酶(phosphorylated mitogen-activated protein kinase，p-MAPK)的基因表達(dá)，從而激活下游膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(cholesterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)，進(jìn)而上調(diào)脂肪合成基因，如脂肪酸合酶(fatty acid synthase，F(xiàn)AS)和磷脂酸磷酸酶(phosphatidic acid phophyhydrolase，PAP)的表達(dá)。PAP和FAS是甘油三酯和脂肪酸合成途徑中的重要酶，它們的表達(dá)水平提高可促進(jìn)肝細(xì)胞中甘油三酯的積累，進(jìn)而引發(fā)酒精性脂肪肝[23]。同時(shí)，酒精還可通過抑制p-MAPK活性，下調(diào)下游PPARα的表達(dá)，抑制脂肪酸β-氧化，進(jìn)而加重酒精性脂肪肝。此外，研究表明酒精通過介導(dǎo)CYP2E1和TNF-α/LPS的升高，誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可以激活肝細(xì)胞中的JNK和p38 MAPK信號(hào)通路，并靶向損傷肝細(xì)胞線粒體，使線粒體膜電位下降、ATP生成減少，以及促凋亡因子(Bax、AIF、caspase-3等)表達(dá)增加，進(jìn)而引起細(xì)胞的凋亡或壞死，造成肝細(xì)胞損傷[24]。

4 總結(jié)與展望

酒精性肝病發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重危害人類健康，研究酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制對(duì)其預(yù)防和治療具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。隨著對(duì)酒精性肝病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制中占有重要的地位。探究氧化應(yīng)激介導(dǎo)的酒精性肝病相關(guān)信號(hào)通路，將有助于從新的視角來闡明氧化應(yīng)激在酒精性肝病中的分子作用機(jī)制，拓展酒精性肝病發(fā)病機(jī)制的理論基礎(chǔ)。此外，在酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展過程中，如何在發(fā)病早期進(jìn)行有效預(yù)防和控制有待進(jìn)一步研究。目前，已有研究報(bào)道一些天然抗氧化劑中含有多酚、黃酮、維生素等抗氧化活性成分，可抵抗機(jī)體的氧化應(yīng)激，具有預(yù)防心血管疾病、護(hù)肝等功效[25]，因此，尋找合適的天然抗氧化劑，降低肝細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，減少酒精性肝病，對(duì)于酒精性肝病的防治具有重要的指導(dǎo)意義，為酒精性肝病的預(yù)防和治療提供了新方向。相信隨著對(duì)氧化應(yīng)激介導(dǎo)的酒精性肝病相關(guān)信號(hào)通路的深入研究，有望發(fā)現(xiàn)新的酒精性肝病的靶向治療藥物，為酒精性肝病的防治提供新的思路和策略。

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Researchprogressinmechanismofoxidativestressinalcoholicliverdisease

XIA Ting1,2, ZHANG Jin1, YAO Jia-hui1, ZHENG Yu1, SONG Jia1, WANG Min1

(1.KeyLabofIndustrialFermentationMicrobiology,MinistryofEducation,CollegeofBiotechnology,TianjinUniversityofScience&Technology,Tianjin300457,China;2.DeptofPhysiology,ZhuhaiCampus,ZunyiMedicalUniversity,ZhuhaiGuangdong519041,China)

Harmful substances are produced during the metabolism of alcohol in the human body, which causes liver disease. The mechanism of oxidative stress is the main pathogenesis of alcoholic liver disease, which plays a major role in the occurrence and development of alcoholic liver disease. Alcohol-induced oxidative stress mediated by reactive oxygen species(ROS)/reactive nitrogen species(RNS) brings about liver disease via apoptotic signaling pathway and MAPK signaling pathway, and alleviates liver disease through Nrf2 signaling pathway. In this paper, the studies on the mechanism of oxidative stress in alcoholic liver disease are reviewed.

alcohol metabolism; oxidative stress; alcoholic liver disease; signaling pathway; pathogenesis; liver injury

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.10.006

A

：1001-1978(2017)10-1353-04

R-05；R329.25；R349.1；R575.022

時(shí)間：2017-9-5 9:25 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170905.0925.012.html

2017-06-15,

2017-08-20

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81600126，31471722)；國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)資助項(xiàng)目(No 2013AA102106)；國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(No 2016YFD0400505)；教育部“長江學(xué)者和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃”資助項(xiàng)目(No RT15R49)；天津市科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(No 16YFZCNC00650)

夏 婷(1979-)，女，博士，講師，研究方向：發(fā)酵食品的抗氧化功能，E-mail: xiatingsyu@foxmail.com； 王 敏(1971-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：發(fā)酵食品釀造機(jī)制及現(xiàn)代化釀造生產(chǎn)與品質(zhì)調(diào)控關(guān)鍵技術(shù)，通訊作者，E-mail：minw@tust.edu.cn