支架內新生動脈粥樣硬化的病理機制及其防治的中西醫(yī)研究進展

李丹云　王賀　司春嬰

[摘要] 經皮冠脈內介入治療（PCI）目前已成為冠心病的重要治療方式。但是，術后發(fā)生的支架內再狹窄（ISR）及晚期的血栓形成（LST）是當前臨床上亟待解決的問題。研究發(fā)現，支架內新生動脈粥樣硬化（ISNA）是造成ISR及LST的重要原因。對于ISNA的預防和治療是當前提高冠脈內支架遠期效果的切入點。本文主要針對支架內新生動脈粥樣硬化的病理機制及其中西醫(yī)的防治進行論述。

[關鍵詞] 冠心??；支架內新生動脈粥樣硬化；中西醫(yī)；研究

[中圖分類號] R259 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）08（a）-0047-04

[Abstract] Percutaneous coronary intervention has become the important means on the therapy of coronary heart disease. But， the current clinical problems solved are postoperative restenosis and late stent thrombos is which can cause serious adverse cardiovascular events. Studies have found that in-stent neoatherosclosis is an important reason of ISR and LST. For the prevention and treatment of ISNA is the entry point to improve the long-term effect of coronary stent at present. In this paper， the pathogenesis of neonatal atherosclerosis and the prevention and treatment of Chinese and western medicine were discussed.

[Key words] Coronary artery disease； In-stent neoatherosclerosis； Chinese and western medicine； Research

冠心病是嚴重危害人類健康的常見病，發(fā)病率逐年上升。PCI在緊急情況下可迅速開通血管、明顯改善患者癥狀，已成為治療冠心病的主要治療方法。但是，支架置入術后的再狹窄及晚期血栓形成可造成患者再次發(fā)生包括心絞痛、急性心肌梗死（AMI）、心源性猝死等嚴重的心血管不良事件（MACE），是PCI術后臨床效果的重要制約因素。近年來，隨著先進的病理和影像學技術的進展，有研究發(fā)現ISNA是PCI術后支架內再狹窄和晚期支架血栓形成的重要原因[1-3]。

1 現代醫(yī)學時新生動脈粥樣硬化的認識

1.1 對ISNA的認識

“新生動脈粥樣硬化（neoatherosclerosis）”一詞是近幾年的新生詞匯，國內外專家對ISNA的認識還很局限。目前普遍認為ISNA的主要特點是泡沫巨噬細胞、薄帽纖維粥樣斑塊、脂質浸潤、斑塊破裂。Nakazawa等[4]研究發(fā)現新生動脈粥樣硬化是具有或不具有壞死核心的新生內膜內富含脂質的泡沫巨噬細胞簇，無論BMS或DES，新生動脈粥樣硬化均在不斷進展。與BMS相比，DES的ISNA 發(fā)生率更高，并且發(fā)生時間更早。Park等[5]提出DES和BMS，都可引起ISNA，導致支架內再狹窄或支架內血栓，這是支架治療失敗的重要病理機制。Kang 等[6]對50例DES 置入后的患者行光學干涉斷層成像（OCT）檢查發(fā)現，58%的病變發(fā)生了新生內膜的破裂，52%的病變斑塊具有薄纖維帽，58%的血管病變顯示血栓形成。研究發(fā)現在纖維帽下及脂質的周圍、支架小梁周圍聚集著富含脂質的巨噬細胞；大量的炎癥細胞聚集在斑塊內，炎癥細胞主要是巨噬細胞、嗜酸粒細胞和淋巴細胞。陳玉善等[3]對11例DES支架置入術后發(fā)生急性冠脈綜合征的患者研究，通過光學干涉斷層成像檢查發(fā)現有7例患者出現以泡沫巨噬細胞浸潤為特點的ISNA，最早發(fā)生于支架術后4個月。

1.2 ISNA的發(fā)生機制

組織學及臨床研究發(fā)現，ISNA是支架內再狹窄和晚期血栓形成的重要機制，尤其是在支架置入后極晚期階段。目前認為引起晚期支架內血栓發(fā)生的兩大重要因素：一是支架段慢性持續(xù)的炎性反應。DES置入時血管內膜在支架和球囊的作用下受到破壞，激發(fā)內膜損傷后修復的急性炎性反應過程[7]。DES作為異物，誘發(fā)了血管支架段持續(xù)的慢性炎性反應。有研究納入88例DES置入術后患者臨床研究發(fā)現，冠脈原位斑塊進展多伴隨 DES術后新生動脈粥樣硬化發(fā)展[8]。二是支架內皮化不全。在 DES 植入后的極晚期階段，聚合物相關的慢性炎癥及細胞毒藥物的影響使內皮細胞持續(xù)受損，從而導致新生內膜組織的增殖和不穩(wěn)定。DES 置入后形成ISNA：一是ISNA 從開始發(fā)生到支架內再狹窄的任何時期內都可能因粥樣斑塊不穩(wěn)定，內膜破裂導致支架內血栓形成，尤其是晚期支架內血栓；二是由于斑塊的不斷進展引起管腔丟失，導致支架內再狹窄。此外，DES持續(xù)釋放藥物抑制平滑肌細胞增生，導致內皮愈合延遲。研究顯示，在后期的隨訪中發(fā)現DES伴隨內皮化延遲和持續(xù)的新生內膜增殖，被稱為“晚期追趕”現象[4]。總之，炎性反應從支架置入后就持續(xù)存在，是ISNA形成的關鍵因素。

2 祖國醫(yī)學對ISNA的認識

因ISNA是近幾年才提出的概念，目前國內外研究并不深入。同樣，中醫(yī)藥對其病理病機的研究數據較缺乏。鑒于ISNA既是動脈粥樣硬化的病理過程，又是ISR的主要病因，故中醫(yī)藥對該現象的認識往往基于此來論述。中醫(yī)對ISNA的認知始于對ISR的認知，而對ISR的病機理解來源于對冠心病的認識。近現代，目前普遍認為冠心病為“本虛標實”的疾病，本虛為氣血陰陽虧虛，心之氣、血、陰、陽不足可相互影響；標實為痰濁、血瘀、熱毒等。標實時日愈久損傷正氣，導致本虛，本虛氣血陰陽失調，因虛致實，在臨床多為實中夾虛或虛中夾實之證。痰性黏滯，血瘀凝滯脈絡，熱毒蘊結不解，三者并見，互為致病因素或病理產物。其特性使冠心病病程延長，纏綿難愈。血行脈中，以通為用。瘀血阻滯心脈，血絡不通，不通則痛，形成再狹窄。李承輝[9]認為介入后再狹窄的形成與中醫(yī)學理論中“心脈不通”“心脈痹阻”有相似之處，其病因病機為血管內膜損傷，導致瘀血滯留。介入手術中球囊或支架對血管內膜可造成直接損傷，引起局部的氣血運行紊亂，形成氣滯血瘀。痰為陰邪，重濁黏滯，水濕內停，津聚為痰，阻滯心脈，痰阻血瘀，痰瘀互結，則心脈痹阻。李松等[10]對36例辨證為痰濁證的PCI術后患者服用具益氣化痰功效的方劑，結果顯示患者膽固醇水平較服藥前有明顯降低，高密度脂蛋白水平較前顯著升高。楊華偉[11]運用加味溫膽湯治療冠心病PCI術后患者30例，結果發(fā)現在治療后3、6個月左室射血分數、每分輸出量值、每搏輸出量等數值較術前明顯提高，證明中藥加味溫膽湯可有效改善患者左室收縮功能，提高心輸出量。endprint

3 西醫(yī)對ISNA的防治

目前主要著眼于對抗內膜的增殖，對ISNA進行防治。臨床醫(yī)生大多從調脂、抗炎的角度對ISNA進行干預，從而減少ISR或LST，降低支架置入術后的心血管不良事件。其主要治療方式有：口服藥物治療、再次支架置入治療、球囊血管成形術、血管腔內放射治療、冠脈旁路移植術、斑塊消融術等。目前治療再狹窄的常用口服藥物有抗血小板聚集藥物和調脂藥：阿司匹林、氯吡格雷等。再次支架置入治療：再次DES置入是目前臨床上解決支架內再狹窄的比較常用的治療方法。臨床上常用的涂層藥物主要有雷帕霉素、紫杉醇等，通過藥物的緩慢釋放減少平滑肌和血管內膜的增生。球囊血管成形術主要包括球囊血管成形術、藥物洗脫球囊血管成形術、切割球囊血管成形術等。血管內放射治療是應用放射性鋼絲和放射性球囊，利用β或y射線照射病變部位，或是使用攜帶放射核素的支架置入，以抑制血管內膜和血管平滑肌的增生，療支架內再狹窄。其主要適用于彌漫性的支架內再狹窄。冠脈旁路移植術（CABG）就是冠脈搭橋，是在冠狀動脈狹窄的近端和遠端之間重新建立一條血管通道，使血液繞過狹窄部位到達遠端，進而改善心肌缺血、缺氧狀態(tài)，緩解心絞痛的癥狀。斑塊消除術主要包括斑塊旋磨術、斑塊切除術、冠脈內激光成形術。有研究通過檢索各個數據庫納入了冠脈支架內再狹窄（BMS或DES：初發(fā)或復發(fā)）的隨機對照試驗，主要終點是在6～12個月靶病變血管形成和晚期管腔丟失（血管造影）。該Meta分析共納入了24個試驗4880例患者在內的包括7種介入治療方案，數據顯示與普通球囊相比，金屬裸支架、血管近距離放射治療、切割球囊術、藥物涂層球囊、冠狀動脈旋磨術和藥物洗脫支架可降低罪犯病變血管形成和主要心血管不良事件的風險，同時可減少晚期的管腔丟失。對比數據分析，研究人員發(fā)現藥物洗脫涂層球囊對晚期管腔丟失治療效果最好，達70.3%；藥物洗脫支架對抑制靶病變血管形成最有效，可達61.4%[12]?；蛑委熤饕菍⒛康幕驅胱锓秆軆龋l(fā)揮促再內皮化作用及血栓溶解，抑制平滑肌細胞增殖減少ISR的發(fā)生風險。

4 中醫(yī)藥對ISNA的防治

4.1 中藥湯劑治療

對冠心病PCI術后再狹窄的中醫(yī)證型研究結果顯示：支架內再狹窄的病機主要為瘀血、痰濁、陽虛、氣虛、陰虛等，尤其是瘀血及痰濁二證多見[13-15]；另外，與PCI術后無再狹窄組相比，再狹窄組的證型更加復雜。《血證論》云“瘀血不去，新血不生?！别鲅怀?，冠脈供血不足，心臟不能正常工作，因此活血化瘀是防治介入術后再狹窄的主要治療方法之一。代國方等[16]報道，通脈方可抑制血小板釋放，減少血小板聚集，降低VSMC增殖和遷移，證實通脈方可減少ISR的發(fā)生。鄒國輝等[17]發(fā)現解毒活血方可降低血漿IL-1β、TNF-α表達水平及NF-κB活性，降低 ISR 的發(fā)生率。Chen等[18]報道PCI術后患者長期服用芎芍膠囊可降低冠脈內動脈的再狹窄，且安全有效。

4.2 中成藥治療

4.2.1 通心絡膠囊 通心絡膠囊的主要成分為人參、水蛭、全蝎、降香、乳 香（制）、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、酸棗仁（炒）、冰片等，主要功效是益氣活血、通絡止痛。在臨床上主要適用于冠心病心絞痛之心氣虛乏、血絡淤阻證。癥見胸部憋悶，刺痛，絞痛，疼痛固定不移，氣短乏力，舌質紫黯或有瘀斑，脈細澀或結代等。有研究發(fā)現通心絡膠囊可應用于拮抗血管的內皮損傷進程，并可恢復血管內皮損傷后的功能[19]。

4.2.2 丹蔞片 丹蔞片主要成分為瓜蔞皮、葛根、薤白、丹參、川芎、赤芍、澤瀉、黃芪、骨碎補、郁金。其功效是寬胸通陽、化痰散結、活血化瘀。適用于痰瘀互結所致的胸痹心痛，癥見胸悶胸痛，憋悶，舌質紫黯，苔白膩，冠心病心絞痛見上述癥候者。李振宇等[20]研究發(fā)現，丹蔞片可顯著改善痰瘀互阻型的冠心病患者的臨床癥狀，提高其生存質量。

4.2.3 復方丹參滴丸 其主要成分為丹參、三七、冰片。功效是活血化瘀、理氣止痛。臨床主要用于治療氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區(qū)刺痛的冠心病患者。此藥也被廣泛應用于臨床。

5 對ISNA的干預

對ISNA的干預是預防ISR的重要途徑。現代醫(yī)學技術的改進如藥物涂層、支架結構、生產工藝等及全身藥物的干預包括抗炎、抗血小板、抗凝、調脂、基因治療等治療方法運用于臨床或動物實驗中取得了一定的效果。但是與預期目標仍有不少差距。因中藥具有多途徑、多靶點的整合調控作用。不少學者將目標轉向傳統的中醫(yī)藥領域，以化痰、活血、解毒等為治療法則，探索中醫(yī)藥在ISNA中的防治作用。研究證實化瘀活血方可以調節(jié)脂質代謝、防治血栓形成、保護內皮功能、抑制血管平滑肌細胞增殖等，達到防治ISR，改善PCI的臨床預后。胡運琴[21]以益氣活血化痰方治療冠心病 PCI 術后再狹窄21例，結果發(fā)現與西藥對照組患者相比較，中藥治療組心絞痛發(fā)作次數、發(fā)作持續(xù)時間均有明顯改善；治療組未出現臨床心臟不良事件，對照組出現4例，兩組間對比有顯著性差異（P < 0.05）。

另針對冠心病患者介入術后應加強自我管理和約束。一方面術后應遵醫(yī)囑規(guī)范長時間服用阿司匹林、氯吡格雷等抗凝藥物防止支架內再血栓；另一方面病患應保持健康的生活方式，包括飲食控制、多食蔬菜水果，適當運動，堅持戒煙戒酒等。部分患者還需正規(guī)的心臟康復治療，以改善預后。

6 小結

綜上所述，冠心病DES支架置入后形成的ISNA一方面由于斑塊進展導致管腔丟失造成ISNA；另一方面支架內皮化不全，斑塊不穩(wěn)定，內膜破裂形成支架內血栓。ISNA形成與MACE的發(fā)生密切相關。因此探究 ISNA 的發(fā)生機制及防治辦法可能是預防ISR及LST的重要途徑，也可改善冠心病患者支架置入后的遠期效果。目前臨床上運用中醫(yī)藥防治冠心病PCI術后ISNA的問題已有初步研究。相信隨著醫(yī)學科學技術的進步及全體中醫(yī)人的努力，探索研究中醫(yī)藥防治冠心病PCI術后ISNA、ISR及LST等問題，更加合理科學指導臨床用藥，這些難題最終會被解決。endprint

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（收稿日期：2017-04-20 本文編輯：蘇 暢）endprint