黃芪多糖與辛伐他汀對(duì)高脂血癥大鼠治療效果的動(dòng)態(tài)對(duì)比研究

袁前發(fā)+唐思?jí)?陳思羽+楊澤民

[摘要] 目的 比較黃芪多糖和辛伐他汀對(duì)高脂血癥大鼠的治療效果。 方法 采用高脂飲食構(gòu)建高脂血癥大鼠模型。采用完全隨機(jī)分組法將SD大鼠分為正常組、疾病模型組、辛伐他汀組和黃芪多糖組。正常組喂養(yǎng)基礎(chǔ)飼料，其他三組喂養(yǎng)高脂飼料，其中黃芪多糖組以黃芪多糖按700 mg/kg灌胃，辛伐他汀組以辛伐他汀按6.7 mg/kg灌胃，正常組和疾病模型組灌胃生理鹽水。記錄大鼠飲水量、飲食量、攝能量、排泄量和體重，每4周采集1次血清標(biāo)本，檢測(cè)血糖、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量的變化以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）活性變化。 結(jié)果 高脂飲食8周后，疾病模型組大鼠的攝能量、體重、血脂和轉(zhuǎn)氨酶水平顯著高于正常組（P < 0.05），而飲食量、飲水量和排泄量則較正常組低（P < 0.05）；藥物干預(yù)4周后，辛伐他汀組大鼠TC、TG和LDL-C含量顯著低于疾病模型組大鼠（P < 0.05），黃芪多糖組和疾病模型組TC、TG和LDL-C含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；藥物干預(yù)8周后，黃芪多糖組和辛伐他汀組大鼠飲水量、排泄量、體重和血脂水平較疾病模型組大鼠明顯改善（P < 0.05）；此外，黃芪多糖組大鼠血糖、轉(zhuǎn)氨酶水平較疾病模型組亦有明顯改善作用（P < 0.05），而辛伐他汀組對(duì)這些指標(biāo)改善不明顯。 結(jié)論 黃芪多糖降脂較慢，但延長(zhǎng)給藥時(shí)間也能達(dá)到同辛伐他汀一樣的降脂效果，而且其對(duì)血糖和轉(zhuǎn)氨酶的改善作用明顯優(yōu)于辛伐他汀。

[關(guān)鍵詞] 黃芪多糖；辛伐他??；高脂血癥

[中圖分類號(hào)] R589.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）08（b）-0008-05

[Abstract] Objective To compare the therapeutic effects of astragalus polysaccharide and Simvastatin in rats with hyperlipidemia. Methods The model of rats with hyperlipidemia was induced by high fat diet. The SD rats were randomly divided into normal group， disease model group， Simvastatin group and astragalus polysaccharide group by completely random method. The normal group was fed with basal feed， the other three groups were fed with high fat diet， among which， the astragalus polysaccharide group was given astragalus polysaccharide 700 mg/kg by gavage， Simvastatin group was given Simvastatin 6.7 mg/kg by gavage， normal group and disease model group were given normal saline by gavage. The amount of water intake， food intake， energy intake， excretion and body weight of the rats were recorded. The serum samples were collected every 4 weeks. The changes of the contents of blood glucose， triacylglycerol （TG）， total cholesterol （TC）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， and the activities of alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST） were detected. Results After high fat diet for 8 weeks， the amount of energy intake， body weight and the levels of serum lipid， transaminase in disease model group were all significantly higher than those of normal group （P < 0.05）， while the amount of food intake， water intake， excretion were significantly lower than those of normal group （P < 0.05）. After drug intervention for 4 weeks， the contents of TC， TG and LDL-C in Simvastatin group were significantly lower than those of disease model group （P < 0.05）， while there were no statistically significant differences of the contents of TC， TG and LDL-C between astragalus polysaccharide group and disease model group （P > 0.05）. After drug intervention for 8 weeks， the amount of water intake， excretion， body weight and the levels of blood lipid in astragalus polysaccharide group and Simvastatin group were significantly improved compared with those of disease model group （P < 0.05）. In addition， the levels of blood glucose and transaminase in astragalus polysaccharide group were also significantly improved compared with those of disease model group （P < 0.05）， while the indexes above in the Simvastatin group were not significantly improved. Conclusion The effects of lipid-lowering of astragalus polysaccharide is slow， but it can achieve the same effects of lipid-lowering as Simvastatin through prolonging drug administration， and the improvement for blood glucose and transaminase is better than Simvastatin.endprint

[Key words] Astragalus polysaccharide； Simvastatin； Hyperlipidemia

高脂血癥是由于脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿（血清）中一種或多種脂質(zhì)高于正常水平，其主要特征為血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）的異常增高以及高密度脂蛋白（HDL）的異常降低[1-3]。高脂血癥是引起動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病、脂肪肝和中風(fēng)的主要危害因素[4]，因此，預(yù)防和治療高脂血癥顯得十分重要。目前治療高脂血癥最有效的是他汀類西藥，但長(zhǎng)期用藥存在一定的副作用，如肝臟功能損害、胃腸功能紊亂等[5]。因此，尋找有效低毒副作用的藥物顯得十分必要。中藥來源于自然，其毒副作用較合成藥低，近年來我國(guó)中草藥治療高脂血癥逐漸引起人們的關(guān)注。黃芪多糖是從中藥黃芪干燥根中提取的大分子多糖成分，研究表明黃芪多糖具有增強(qiáng)免疫力、抗病毒、調(diào)節(jié)糖脂代謝等作用[6]。目前黃芪多糖和辛伐他汀降脂方面的研究已有相關(guān)報(bào)道[7-8]，但兩者在治療高脂血癥方面的動(dòng)態(tài)差異以及各自的治療特點(diǎn)還未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本研究選用中藥黃芪多糖與降血脂效果顯著的西藥辛伐他汀進(jìn)行對(duì)比研究，觀察兩者在治療高脂血癥方面的動(dòng)態(tài)差異，了解各自的治療特點(diǎn)，為中西醫(yī)聯(lián)合用藥提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及飼料配方

SPF級(jí)SD雄性大鼠由廣東藥科大學(xué)動(dòng)物中心提供，大鼠實(shí)驗(yàn)獲得廣東藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)授權(quán)，飼養(yǎng)許可證號(hào)：SYXK（粵）2012-0125，動(dòng)物合格證號(hào)：44002100007964，飼養(yǎng)環(huán)境：室溫22～25℃，相對(duì)濕度60%～70%，光照周期12 h：12 h。

基礎(chǔ)飼料配方：面粉25%、麥片25%、玉米面25%、豆面10%、魚粉8%、骨粉4%、酵母粉2%、精鹽1%。高脂飼料配方：豬油15%、蔗糖20%、膽固醇1.3%、膽酸鈉0.2%、酪蛋白10%、磷酸氫鈣0.6%、石粉0.4%、預(yù)混料0.4%、基礎(chǔ)飼料52.2%。

1.2 試劑與儀器

黃芪多糖粉末（西安瑞林生物科技有限公司，批號(hào)RL20150412）；辛伐他汀片（杭州默沙東制藥有限公司，批號(hào)M004168）；血糖試劑盒（批號(hào)141516005）、TC試劑盒（批號(hào)141616004）、TG試劑盒（批號(hào)141716007）、HDL-C試劑盒（批號(hào)142116005）、LDL-C試劑盒（批號(hào)142016005）、ALT試劑盒（批號(hào)140116006）、AST試劑盒（批號(hào)140216004），以上試劑盒全部購(gòu)于深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。BS-180型全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）。

1.3 高脂血癥大鼠模型的構(gòu)建與藥物干預(yù)

8周齡SD雄性大鼠33只，體重195～200 g，適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d后，隨機(jī)將大鼠分為模型組和正常組。模型組大鼠采用高脂飼料喂養(yǎng)。每飼養(yǎng)4周后，乙醚麻醉，眼眶取血，測(cè)定血清中血脂含量。模型組中TC、TG、LDL-C含量高于正常組，HDL-C含量低于正常組，且有顯著性差異即認(rèn)定高脂血癥大鼠模型成功[9]。高脂飼養(yǎng)8周后，血脂指標(biāo)表明造模成功，隨后將模型組大鼠再隨機(jī)分成辛伐他汀組（9只）、黃芪多糖組（9只）和疾病模型組（7只），各組分別以辛伐他汀6.7 mg/kg（按人體重60 kg臨床劑量折算，并參考文獻(xiàn)[10]確定）、黃芪多糖700 mg/kg（參考預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)[11-13]確定）和等體積生理鹽水連續(xù)灌胃至16周。

1.4 指標(biāo)測(cè)定和計(jì)算

1.4.1 基礎(chǔ)指標(biāo)測(cè)定 實(shí)驗(yàn)中，每3天測(cè)1次體重和飲食量，每2天測(cè)1次飲水量和排泄量，同時(shí)觀察大鼠的毛色和活動(dòng)狀態(tài)。

1.4.2 生化指標(biāo)測(cè)定 實(shí)驗(yàn)中，每4周眼眶取血1次，取血后血液標(biāo)本室溫靜置2 h，采用離心力590×g離心15 min，分離血清。采用BS-180型全自動(dòng)生化儀測(cè)定血清中血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C含量和ALT與AST的活性。操作方法嚴(yán)格按照試劑說明書和儀器操作說明進(jìn)行。

1.4.3 生化指標(biāo)變化和攝能量計(jì)算 生化指標(biāo)變化=各時(shí)期生化指標(biāo)含量（活性）/初始時(shí)期生化指標(biāo)含量（活性）攝能量[14]=飲食量（g）×單位飼料供能值（kcal）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組大鼠基礎(chǔ)指標(biāo)結(jié)果比較

整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，四組大鼠活動(dòng)狀態(tài)良好，毛色無明顯差異；高脂飼養(yǎng)4周后，除攝能量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他基礎(chǔ)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。高脂飼養(yǎng)8周后，疾病模型組大鼠除攝能量和體重顯著增加外，飲食量、飲水量和排泄量比正常組顯著下降（P < 0.05）。給藥8周后，與疾病模型組比較，黃芪多糖組和辛伐他汀組大鼠飲水量、排泄量增加，體重減少（P < 0.05），但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見圖1。

2.2 四組大鼠血糖、血脂的比較

高脂飼養(yǎng)4周后，疾病模型組大鼠血脂水平與正常組比較，除TG水平變化無差異外，其他指標(biāo)顯著變化（P < 0.05）。高脂飼養(yǎng)8周后，疾病模型組大鼠的血糖、TC、TG、LDL-C水平較正常組顯著升高，HDL-C水平較正常組顯著降低（P < 0.05）。給藥4周后，與疾病模型組比較，黃芪多糖組TC、TG、LDL-C水平有緩和趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而辛伐他汀組TC、TG、LDL-C水平則明顯下降（P < 0.05），且黃芪多糖組TC、TG、LDL-C水平明顯高于辛伐他汀組（P < 0.05）。給藥8周后，黃芪多糖組和辛伐他汀組血脂水平均較疾病模型組明顯改善（P < 0.05），兩組在血脂改善上無明顯差異，但在改善血糖方面，僅黃芪多糖組大鼠血糖下降，而辛伐他汀組則無明顯改變。見圖2。endprint

2.3 四組大鼠轉(zhuǎn)氨酶變化比較

高脂飼養(yǎng)8周后，疾病模型組大鼠轉(zhuǎn)氨酶水平明顯高于正常組（P < 0.05）。給藥4周后，與疾病模型組比較，黃芪多糖組上升趨勢(shì)減緩，而辛伐他汀組則持續(xù)上升，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。給藥8周后，與疾病模型組比較，辛伐他汀組大鼠轉(zhuǎn)氨酶水平無明顯改善，而黃芪多糖組則顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且黃芪多糖組ALT水平顯著低于辛伐他汀組（P < 0.05）。見圖3。

3 討論

本研究對(duì)比了黃芪多糖和辛伐他汀對(duì)高脂血癥大鼠給藥4周和8周的治療效果。結(jié)果顯示，辛伐他汀和黃芪多糖在基礎(chǔ)指標(biāo)改善方面無明顯差異。而在降血脂方面，辛伐他汀的改善速度較黃芪多糖迅速，但是黃芪多糖延長(zhǎng)給藥時(shí)間也能達(dá)到辛伐他汀一樣的降脂效果。同時(shí)黃芪多糖在血糖、轉(zhuǎn)氨酶的改善方面強(qiáng)于辛伐他汀。

高脂血癥發(fā)生的關(guān)鍵原因是機(jī)體脂代謝紊亂，而血清中TG、TC、HDL-C和LDL-C 的含量可在一定程度反映機(jī)體脂肪代謝狀況[15]，因此，調(diào)控血清中TG、TC、HDL-C和LDL-C 水平對(duì)預(yù)防高脂血癥發(fā)生顯得尤其重要。西藥辛伐他汀通過抑制HMG-CoA還原酶活性，阻礙TC的合成，而且能夠代償性增加肝細(xì)胞膜上LDL受體合成，從而有效降低機(jī)體血脂水平[16-17]。本研究結(jié)果顯示，給藥4周后，疾病模型組大鼠血清中TC、TG和LDL-C水平得到明顯改善，給藥8周后，血清HDL-C也得到改善。中醫(yī)認(rèn)為高脂血癥的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，其中脾失健運(yùn)是關(guān)鍵因素[18-19]。黃芪多糖是常見補(bǔ)脾益氣中藥，有研究證實(shí)黃芪多糖能有效預(yù)防和改善實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠脂代謝紊亂，避免高脂血癥的發(fā)生與發(fā)展[8，20]。本研究結(jié)果顯示，給藥8周后，黃芪多糖組大鼠血清中TC、TG、HDL-C和LDL-C得到有效改善（P < 0.05）。這些結(jié)果揭示，西藥辛伐他汀降脂迅速，效果顯著，中藥黃芪多糖雖然降脂較辛伐他汀緩慢，但延長(zhǎng)給藥時(shí)間也能達(dá)到很好的治療效果，同時(shí)，兩者都能明顯改善由于高脂高能飲食造成的體重增加。

長(zhǎng)期嚴(yán)重的高血脂會(huì)引起脂肪肝和糖尿病等一系列代謝性疾病發(fā)生[21-22]。而辛伐他汀作為降脂迅速的西藥，長(zhǎng)期使用會(huì)給肝臟帶來?yè)p傷[23]。因此，在治療高脂血癥的同時(shí)，對(duì)其他代謝性疾病的防治和對(duì)肝臟的保護(hù)也顯得十分重要。已有文獻(xiàn)報(bào)道黃芪多糖的護(hù)肝和降血糖作用[24-25]。本課題前期研究也提示黃芪多糖能夠通過增加胰島素敏感性降低血糖（待發(fā)表）。本研究結(jié)果顯示，給藥4周后，辛伐他汀組ALT變化雖與疾病模型組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但其上升趨勢(shì)較疾病模型組明顯。給藥8周后，辛伐他汀組大鼠血清中轉(zhuǎn)氨酶水平顯著高于正常組，無明顯改善痕跡（P > 0.05）。而黃芪多糖組大鼠給藥8周后，血清中ALT和AST水平與正常組比較，改善作用較明顯（P < 0.05），同時(shí)黃芪多糖能夠降低血清中血糖濃度。以上結(jié)果說明，中藥黃芪多糖對(duì)肝臟和2型糖尿病的發(fā)生具有一定的保護(hù)和預(yù)防作用，而西藥辛伐他汀對(duì)血糖、轉(zhuǎn)氨酶改善作用不明顯。

綜上所述，在治療高脂血癥大鼠過程中，辛伐他汀雖然降脂迅速，但對(duì)肝臟的保護(hù)作用不明顯，而黃芪多糖延長(zhǎng)給藥時(shí)間也能達(dá)到較好的降脂效果，并且在調(diào)控血糖和護(hù)肝方面，具有辛伐他汀不可替代的優(yōu)勢(shì)。

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