血尿酸水平與頸動脈內(nèi)中膜厚度的研究

張海玲, 汪海濤, 楊文浩, 崔劉福, 張 杰, 蔣曉忠

血尿酸水平與頸動脈內(nèi)中膜厚度的研究

張海玲1, 汪海濤1, 楊文浩2, 崔劉福2, 張 杰1, 蔣曉忠1

目的探討不同血尿酸水平與動脈硬化早期指標頸動脈內(nèi)中膜厚度(cIMT)之間的關(guān)系。方法采用隨機按年齡分層抽樣方法，抽取≥40歲的某礦場工人5 440例，按照血尿酸水平進行分組，多因素分析血尿酸與cIMT的關(guān)系。結(jié)果(1) 5 294例研究對象納入統(tǒng)計分析，非高尿酸組4 739例(89.5%)，高尿酸組555例(10.5%)。 (2)高尿酸組的年齡、cIMT、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、對數(shù)轉(zhuǎn)換后的甘油三酯(Log-TG)、總膽固醇(TC)、肌酐(Cr)的均值和飲酒、喜鹽、鍛煉比例均高于非高尿酸組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(3) 多因素線性回歸模型分析顯示，校正相關(guān)因素后，血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加分別為：總?cè)巳?.01 mm(95%CI：0.01～0.01，P<0.05)，女性0.03 mm(95%CI：0.02～0.04，P<0.05)，男性0 mm(95%CI：0.00～0.01，P=0.072)。(4) 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，校正相關(guān)因素后，高尿酸組cIMT≥1 mm的風(fēng)險是非高尿酸組的倍數(shù)分別為：總?cè)巳菏?.27倍(95%CI：1.01～1.60，P<0.05)、女性是1.99倍(95%CI：1.29～3.06，P<0.05)、男性是1.06倍(95%CI：0.81～1.39，P=0.67)。結(jié)論女性的血尿酸水平與cIMT增厚有關(guān)，高尿酸血癥可能更易發(fā)生動脈硬化。

尿酸/血液； 高尿酸血癥； 頸動脈； 動脈硬化

高尿酸血癥是一種代謝性疾病，與心腦血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系。頸動脈可作為窺視全身動脈的窗口，頸動脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)是反映全身動脈情況的指標，與年齡、吸煙、高血壓、血脂代謝障礙、遺傳等因素相關(guān)[1-2]。近年來，國外文獻曾報道尿酸也與cIMT有關(guān)[3-5]，但目前尚無大樣本的中國人群血尿酸水平與cIMT關(guān)系的研究報道。筆者依據(jù)開灤研究(注冊號ChiCTR-TNC-11001489)分析人群不同血尿酸水平與動脈硬化的關(guān)系,報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 由首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院卒中臨床實驗和研究中心的人員于2009年12月在參加開灤集團2006-2007年度健康體檢的職工中按照2005年全國1%人口抽樣調(diào)查所得的40歲以上全國人口性別和年齡的比例[6]，根據(jù)每2歲1個年齡段按比列分層隨機抽取開灤集團職工作為觀察人群，并于2010-2011年對觀察人群進行第3次健康體檢，并在本次健康體檢中，增加了測量cIMT的超聲檢查。入選標準：(1)性別不限；(2)種族不限；(3)年齡≥40歲；(4)認知能力無缺陷，可以完成問卷者；(5)同意參加本研究者。排除標準：(1)身體嚴重殘疾不能接受檢查者；(2)既往有缺血性腦卒中(不包括腔隙性梗死)、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死的患者；(3)不同意參加本研究者；(4)相關(guān)研究資料缺失者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 設(shè)計流行病學(xué)調(diào)查表，調(diào)查表預(yù)先交于個人填寫，體檢當(dāng)日由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)并考核合格的調(diào)查員采用面對面的方式核實無誤后收回。具體方法參見本課題組已發(fā)表的文獻[7]。

1.2.2 人體測量 受試者脫鞋、帽，穿輕便單衣，采用經(jīng)校正的RGZ-120型體質(zhì)量秤測量身高(精確到1 mm)和體質(zhì)量(精確到0.1 kg)。血壓(blood pressure，BP)測量采用經(jīng)校準的汞柱式血壓計測量右肱動脈BP。觀察對象測量BP前30 min禁止吸煙、飲茶或咖啡，連續(xù)測量3次，每次間隔1～2 nin，取均值。BP表示為收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。

1.2.3 血清尿酸檢測 檢測當(dāng)天7:00-9:00空腹抽取肘靜脈血5 mL，分離并提取血清，離心后用日立7600自動生化分析儀測其血尿酸水平，尿酸試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供，方法采用氧化酶法，試劑盒操作按試劑說明書嚴格執(zhí)行，計算公式為：

尿酸(μmol/L)=(樣本管吸光度-空白管吸光度)/(校驗管吸光度-空白管吸光度)×590

血尿酸值報告單位為μmol/L，除以59.48轉(zhuǎn)換為mg/dL值。精密度：批內(nèi)變異系數(shù)≤6.0%，批間變異系數(shù)≤6.0%。由專業(yè)檢驗師進行操作。3次體檢尿酸測量方法相同。其余血生化檢測指標測定的具體方法參見本課題組已發(fā)表的文獻[7]。

1.2.4 頸動脈超聲的檢測 由從事超聲工作5年以上且經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的超聲醫(yī)生對觀察對象進行檢查。采用PHILIPS公司HD-15彩色超聲診斷儀，高頻探頭，頻率5～12 MHz。觀察對象于上午空腹進行頸動脈彩超檢查，取仰臥位，頭偏向檢查側(cè)對側(cè)，探頭沿著頸動脈走向，自下而上連續(xù)掃查，常規(guī)掃查雙側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉處及頸內(nèi)、外動脈起始處，測量cIMT，一人操作，一人記錄。兩人核對后詳細記錄檢查結(jié)果，3次測量取平均值。頸動脈硬化標準定義為：左側(cè)或右側(cè)cIMT≥1.0 mm[8]。結(jié)果判斷：由2名具有5年以上工作經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師依據(jù)上述標準對超聲圖像共同判斷確認，并由不同的超聲科醫(yī)師隨機重查cIMT測量結(jié)果，重測信度為97%。

1.3 相關(guān)因素和疾病的定義及診斷標準 吸煙狀況定義為近1年平均每天至少吸1支煙，持續(xù)至少1年以上。飲酒定義為近1年平均每日飲白酒(酒精含量50%以上)100 mL，持續(xù)至少1年以上。喜鹽定義為每日攝入鹽量>12 g者。體育鍛煉：近1年平均每周鍛煉≥3次，每次持續(xù)時間≥30 min，持續(xù)至少1年以上。

2 結(jié) 果

在參加2006-2007年度健康體檢的101 510名職工中，按照抽樣標準共抽取研究對象5 852名，其中完成2010年6月-2011年10月健康體檢的有5 816名，應(yīng)答率為99%，有376人因不符合入選標準被刪除，5 440名觀察對象納入隊列研究，其中126名血尿酸數(shù)據(jù)缺失，20名cIMT資料不完整，未納入統(tǒng)計分析，最終納入統(tǒng)計分析的有5 294例，其中男性3 177例，女性2 117例。

2.1 一般基線資料 5 294例中，年齡(55±11.74)歲(40～94歲)，其中男性3 177例(60.0%)。按照血尿酸水平男性≥7 mg/dL(420 μmol/L)或女性≥6 mg/dL(357 μmol/L)為高尿酸組，血尿酸水平男性<420 μmol/L(7 mg/dL)或女性<357 μmol/L(6 mg/dL)為非高尿酸組，隨著尿酸水平的升高，cIMT，BMI，SBP，DBP及年齡、對數(shù)轉(zhuǎn)換后的甘油三酯(Log-total cholesterol, Log-TG)、總膽固醇(triglyceride,TC)、肌酐(creatinine,Cr)、男性比例、吸煙、飲酒、鍛煉、喜鹽比例呈逐漸升高的趨勢，組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 研究人群一般資料

與非高尿酸組比較，高尿酸組的男性和女性觀察對象的cIMT，BMI，SBP，Log-TG，TC，Cr的年齡、飲酒、喜鹽、鍛煉均偏高(P<0.05，表2)。

2.2 血尿酸水平與cIMT的線性回歸分析 模型一以連續(xù)cIMT作為因變量，血尿酸作為自變量，采用多因素線性回歸分析血尿酸對cIMT的影響，總?cè)巳旱慕Y(jié)果顯示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.04 mm(P<0.05)，男性、女性血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT分別增加0.02 mm(P<0.05)、0.05 mm(P<0.05)；模型二在模型一的基礎(chǔ)上校正了年齡、性別；總?cè)巳旱慕Y(jié)果顯示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.01 mm(P<0.05)， 男性、女性血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT分別增加0.00 mm(P<0.05)、0.03 mm(P<0.05)；模型三為在模型二的基礎(chǔ)上進一步校正BMI,Cr,FBG,TC,Log-TG及SBP，總?cè)巳旱慕Y(jié)果顯示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.01 mm(P<0.05)，男性的結(jié)果顯示cIMT仍隨尿酸增加而增加，但無統(tǒng)計學(xué)差別(P=0.072)，女性的結(jié)果顯示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.03 mm(P<0.05)(表3)。

表2 不同性別的研究人群一般資料

表3 血尿酸與IMT的線性回歸分析

模型1：以血尿酸作自變量(總?cè)巳篟2為0.094，男性R2為0.30，女性R2為0.115); 模型2： 在模型1的基礎(chǔ)上進一步校正了年齡、性別(總?cè)巳篟2為0.386，男性R2為0.336，女性R2為0.282);模型3為在模型2的基礎(chǔ)上進一步校正BMI,Cr,FBG,TC,Log-TG,SBP(總?cè)巳篟2為0.399，男性R2為0.356，女性R2為0.293). BMI：體質(zhì)量指數(shù)； Cr：肌酐; FBG:空腹血糖; TC：總膽固醇; Log-TG：對數(shù)轉(zhuǎn)換后的甘油三酯； SBP：收縮壓.

2.3 影響cIMT的多因素Logistic回歸模型分析 以cIMT是否≥1 mm (即cIMT<1 mm賦值為1，cIMT≥1 mm賦值為2)為因變量，以血尿酸為自變量，以非高尿酸組為對照，模型1：單因素分析，總?cè)巳骸⒛行?、女性的結(jié)果顯示高尿酸血癥為cIMT≥1 mm的危險因素，OR值分別為2.14(95%CI：1.78～2.58，P<0.05)、1.65(95%CI：1.33～2.05，P<0.05)、3.54(95%CI：2.47～5.07，P<0.05)。模型2：在模型1的基礎(chǔ)上，校正了年齡、性別，總?cè)巳杭芭缘慕Y(jié)果顯示高尿酸血癥為cIMT≥1 mm的危險因素，OR值分別為1.38(95%CI：1.11～1.72，P<0.05)、2.22(95%CI：1.47～3.35，P<0.05)，而男性結(jié)果顯示二者無相關(guān)性(P=0.29)。模型3：在模型2的基礎(chǔ)上進一步校正BMI，SBP，F(xiàn)BG，Log-TG，TC，Cr及吸煙、飲酒、鍛煉、喜鹽，總?cè)巳杭芭缘慕Y(jié)果顯示高尿酸血癥為cIMT≥1 mm的危險因素，OR值分別為1.27(95%CI：1.01～1.60，P<0.05)、1.99(95%CI：1.29～3.06，P<0.05)，而男性的結(jié)果顯示二者無相關(guān)性(P=0.67),具體見表4。

表4 影響IMT的多因素Logistic回歸模型分析

模型1：以血尿酸為自變量；模型2：在模型1的基礎(chǔ)上進一步校正了年齡、性別；模型3：在模型2的基礎(chǔ)上校正了BMI,SBP,FBG,Log-TG,TC,Cr及吸煙、飲酒、鍛煉、喜鹽. BMI：體質(zhì)量指數(shù)； SBP：收縮壓； FBG:空腹血糖； TC：總膽固醇; Cr：肌酐; Log-TG：對數(shù)轉(zhuǎn)換后的甘油三酯.

3 討 論

早在1951年，Gertler等就提出血尿酸濃度與冠心病之間可能存在復(fù)雜的關(guān)系[9]，一項薈萃分析表明，高尿酸血癥可增加冠心病的風(fēng)險，且增加女性冠心病患者的死亡率[10]。Holme等發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死、腦卒中、心力衰竭的發(fā)病率隨著血尿酸濃度的升高而明顯升高[11]；Bae等對韓國人群研究表明，高尿酸血癥人群的肱-踝脈搏波傳導(dǎo)速度(brachial ankle pulse wave velocity,baPWV)高于血尿酸正常人群，且baPWV與血清尿酸水平呈線性相關(guān)[12]。

不論是總?cè)巳哼€是按性別進行的亞組分析，筆者發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥組的cIMT≥1 mm檢出率均高于非高尿酸血癥組。來自我國的一項研究發(fā)現(xiàn)，尿酸增高腦梗死患者的動脈硬化的檢出率明顯高于尿酸正常組，且動脈硬化的程度隨血尿酸水平的升高而加重[13]。對肥胖型青少年的研究也發(fā)現(xiàn)，隨尿酸水平增加，動脈粥樣硬化程度也增加[14]。

筆者發(fā)現(xiàn)，總?cè)巳篶IMT與尿酸存在線性關(guān)系(B=0.011，P<0.001)，男性cIMT與尿酸存在線性關(guān)系，但無統(tǒng)計學(xué)差別(B=0.003，P=0.072)，而女性cIMT與尿酸存在良好的線性關(guān)系(B=0.030，P<0.001)。Mutluay等研究發(fā)現(xiàn)，cIMT與尿酸水平呈線性相關(guān)(B=-0.87，P=0.02)[15]，但該研究未按性別進行分析。Erdogan等的研究也發(fā)現(xiàn)，在健康受試者中，cIMT與尿酸水平顯著相關(guān)(r=-0.255，P<0.05)[16]，進一步分析發(fā)現(xiàn)，尿酸隨cIMT增加而增加(B=256，P=0.002)；且即使血尿酸在正常范圍內(nèi)，尿酸水平的增加仍是cIMT的一個危險因素，并獨立于其他心血管疾病的危險因素，但該研究也未按性別進行分析。

研究發(fā)現(xiàn)，總?cè)巳焊吣蛩峤M發(fā)生cIMT≥1 mm的風(fēng)險是非高尿酸1.27倍(95%CI：1.01～1.60，P<0.05)，女性高尿酸組發(fā)生cIMT≥1 mm的風(fēng)險是非高尿酸組的1.99倍(95%CI：1.29～3.06，P<0.05)，提示女性高尿酸是cIMT≥1 mm的危險因素；而男性的高尿酸不是cIMT的危險因素(OR=1.061，95%CI：0.809～1.391，P=0.670)。一項薈萃分析顯示，高尿酸血癥是動脈粥樣硬化的一個重要的危險因素，動脈粥樣硬化也加重高尿酸血癥[17]，并且2種疾病在基因多態(tài)性上有相同之處。Wang等對年齡在18～30歲的5 115名健康研究對象(包括黑人和白人)進行了25年隨訪[18]，結(jié)果顯示，最高尿酸四分位組發(fā)生動脈粥樣硬化風(fēng)險明顯高于最低尿酸四分位組(OR=2.07，95%CI：1.66～2.58，P<0.001)，因此青年時出現(xiàn)較高的血尿酸濃度可顯示未來動脈粥樣硬化的風(fēng)險，但該項研究僅隨訪到中年。血尿酸水平與cIMT的研究結(jié)論不盡相同。Bae等發(fā)現(xiàn)，在任一性別中血清尿酸水平與cIMT無相關(guān)性[12]。這些矛盾的結(jié)果可能與研究方法及參與者的特征有一定的關(guān)系。但本研究結(jié)果表明，女性的血尿酸水平與cIMT呈正相關(guān)關(guān)系。

本研究有一定的局限性。首先，基于橫斷面研究設(shè)計，目前的結(jié)果本質(zhì)上對于闡明血尿酸與頸動脈硬化危險因素之間的因果關(guān)系的能力是有限的。其次，對所有參與者，不能排除潛在的疾病可能產(chǎn)生的影響(例如高血壓和糖尿病等)，以及飲酒、藥物(例如利尿劑、抗高尿酸血癥、降血脂藥物等)和激素水平的影響。

[1] Rudenko T E,Kutyrina I M,Kushnir V V,etal. Factors influencing the condition of the intima-media complex of carotid and femoral arteries at initial stages of chronic renal failure[J].TerArkh, 2005,77(6)：46-50.

[2] Wang L,Rundek T,Beecham A,etal. Genome-wide interaction study identifies RCBTB1 as a modifier for smoking effect on carotid intima-media thickness[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2014,34(1)：219-225.

[3] Acikgoz N,Ermis N,Yagmur J,etal. Uric acid level and its association with carotid intima-media thickness in patients with cardiac syndrome X[J].MedPrincPract，2012,21(2)：115-119.

[4] Tavil Y,Kaya M G,Oktar S O,etal. Uric acid level and its association with carotid intima-media thickness in patients with hypertension[J].Atherosclerosis,2008,197(1)：159-163.

[5] Takayama S,Kawamoto R,Kusunoki T,etal. Uric acid is an independent risk factor for carotid atherosclerosis in a Japanese elderly population without metabolic syndrome[J].CardiovascDiabetol, 2012,10(11)：2.

[6] 國家統(tǒng)計局人口和就業(yè)統(tǒng)計司.中國人口統(tǒng)計年鑒[M].北京：中國統(tǒng)計出版社,2006：74-76.

[7] 姚 濤,王張鋒,李 麗,等. 血同型半胱氨酸水平與頸動脈斑塊的相關(guān)性研究[J]. 中華流行病學(xué)雜志,2012,33(8)：846-849.

[8] 郭萬學(xué). 超聲醫(yī)學(xué)[M]. 6版. 北京：北京人民軍醫(yī)出版社,2012：689-760.

[9] Gertler M M,Garn S M,Levine S A.Serum uric acid in relation to age and physique in health and in coronary heart disease[J].AnnInternMed,1951,34(6)：1421-1431.

[10] Kawamoto R, Tomita H, OkaY,etal. Relationship between serum uric acid concentration, metabolic syndrome and carotid atherosclerosis[J].InternMed,2006,45：605-614.

[11] Holme I,Aastveit A H, Iribarren C,etal. Uric acid and risk of myocardial infarction, stroke and congestive heart failure in 417 734 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk study (AMORIS)[J].JInternMed, 2009,266(6)：558-570.

[12] Bae J S,Shin D H,Park P S,etal. The impact of serum uric acid level on arterial stiffness and carotid atherosclerosis：the Korean multi-rural communities cohort study[J].Atherosclerosis,2013,231(1)：145-151.

[13] 于 峰,姚曉霞,韓伏蒞. 高尿酸血癥與頸動脈、股動脈粥樣硬化及腦梗死的關(guān)系[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志,2012,15(8)：14-16.

[14] Pacifico L,Cantisani V,Anania C,etal. Serum uric acid and its association with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in obese children[J].EurJEndocrinol,2009,160(1)：45-52.

[15] Mutluay R,Deger S M,Bahadir E. Uric acid is an important predictor for hypertensive early atherosclerosis[J].AdvTher2012,29(3)：276-286.

[16] Erdogan D,Gullu H,Caliskan M,etal. Relationship of serum uric acid to measures of endothelial function and atherosclerosis in healthy adults[J].IntJClinPract,2005,59(11)：1276-1282.

[17] 侯蕾蕾,賀圣文,張東方. 高尿酸血癥與動脈粥樣硬化關(guān)系的Meta分析[J]. 預(yù)防醫(yī)學(xué)論壇,2012,18(2)：81-84.

[18] Wang H,Jacobs D R Jr,Gaffo A L,etal. Longitudinal association between serum urate and subclinical atherosclerosis： the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study[J].JInternMed,2013,274(6)：594-609.

(編輯:張慧茹)

Relationship between Serum Uric Acid and Carotid Intima Media Thickness

ZHANG Hailing1, WANG Haitao1, YANG Wenhao2, CUI Liufu2, ZHANG Jie1, JIANG Xiaozhong1

1.Department of Gastroenterology, Kailuan General Hospital, Tangshan063000, China;2.Department of Rheumatology, Kailuan General Hospital, Tangshan063000, China

Objective To investigate the relationship between serum uric acid level and carotid intima media thickness as an early indicator of arterial stiffness. Methods A total of 5 440 cases of a mine workers aged ≥40 years were randomly divided into two groups according to the level of serum uric acid. The relationship between serum uric acid and cIMT was analyzed by multivariate analysis. Results (1) 5 294 participants were included in the study: non-hyperuricemia group 4 739 cases (89.5%)，hyperuricemia group 555 cases(10.5%). (2) Mean age，cIMT，BMI，SBP，Log-TG，TC，Cr levels, and percentage of drinking，high salt diet， and extent of exercise in the hyperuricemia group were higher than those in the non-hyperuricemia group and he difference was statistically significant (P<0.05). (3) Multiple linear regression showed that as serum uric acid increased by 1 mg/dL after adjustment for relevant factors, carotid intima-media thickness increased in the following fashion: general population 0.01 mm (95%CI0.01～0.01，P<0.05)， women 0.03 mm (95%CI0.02～0.04，P<0.05). and men 0.00 mm (95%CI0.00～0.01，P=0.072)，respectively. (4) Logistic multivariate regression analysis showed that after adjustment for relevant factors，the risk of cIMT≥1 mm in the hyperuricemia group was higher than that in the non-hyperuricemia group. The ORs were 1.27 (95%CI1.01～1.60，P<0.05) in all participants，1.99 (95%CI1.29～3.06，P<0.05) in female participants，1.06 (95%CI0.81～1.39，P=0.67) in male participants. Conclusions In women the level of serum uric acid is related to carotid intima media thickening，and hyperuricemia may more likely lead to develop atherosclerosis.

uric acid/blood； hyperuricemia； carotid arteries； arteriosclerosis

2016-12-30

河北省唐山市開灤總醫(yī)院，唐山 063000 1.消化內(nèi)科;2.風(fēng)濕免疫科

張海玲,女，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士. Email: zhanghailingwzr@126.com

R322.121； R543.4； R543.5

: A

: 1672-4194(2017)04-0234-06