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    血液制品車間的工程設(shè)計(jì)及案例分析

    2017-09-21 03:32:17陳晴
    化工與醫(yī)藥工程 2017年4期
    關(guān)鍵詞:血液制品凝血因子工藝流程

    陳晴

    (中石化上海工程有限公司,上海 200120)

    血液制品車間的工程設(shè)計(jì)及案例分析

    陳晴

    (中石化上海工程有限公司,上海 200120)

    針對血液制品生產(chǎn)的工藝特性,根據(jù)GMP及其附錄(4)血液制品,對血液制品的生產(chǎn)工藝流程、車間布置、相關(guān)公用工程及輔助設(shè)施的要求進(jìn)行闡述,并通過設(shè)計(jì)案例對上述內(nèi)容加以說明。

    GMP;工程設(shè)計(jì);血液制品

    血液制品屬于生物制品,是以健康人血為原料,通過采用生物工程技術(shù)或分離純化技術(shù)制備的具有生物活性的一類特殊制品,是寶貴的人源性生物類藥品。其產(chǎn)品主要分為三大類人血白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子。隨著國家于2015年6月放開血制品最高零售價(jià),血制品在2016年進(jìn)入量價(jià)齊升的階段。在量的方面,血漿供需失衡的現(xiàn)象仍然沒有緩解,衛(wèi)計(jì)委數(shù)據(jù)我國血制品需求12 000t左右,2015年我國采漿量為5 846t,同比增長12 %,2016年有望達(dá)到6 600t,增速依然維持在10 %以上,但相比于萬噸級的需求,仍顯捉襟見肘。

    由于單采血漿站由血液制品生產(chǎn)單位設(shè)置或者由縣級人民政府衛(wèi)生行政部門設(shè)置[1],且單采血漿站只能向一個(gè)與其簽訂質(zhì)量責(zé)任書的血液制品生產(chǎn)單位供應(yīng)原料血漿,嚴(yán)禁向其他任何單位供應(yīng)原料血漿[2]。因此一個(gè)血液制品廠如果要提升其生產(chǎn)規(guī)模,除了需要擁有更多的血漿來源(提升有限),另一個(gè)方向就是血液制品品種要多。投漿量越大、開工要越足,單品成本就越低;品種越豐富,血漿綜合利用效率就高,單品分?jǐn)偟某杀疽苍降?。根?jù)國外經(jīng)驗(yàn),1 000~1 500t的投漿量最具規(guī)模效應(yīng)。

    本文針對上述血液制品行業(yè)的發(fā)展趨勢、血液制品生產(chǎn)的工藝特性以及根據(jù)GMP及其附錄(4)血液制品,對血液制品的生產(chǎn)工藝流程、車間布置、相關(guān)公用工程及輔助設(shè)施的要求進(jìn)行闡述。并通過設(shè)計(jì)案例對上述內(nèi)容加以說明。

    1 工藝流程

    血液制品的原料是血漿,血液制品就是從原料血漿中分離純化出來的多種特殊功能性蛋白。其中含量較多的是人血白蛋白(HA)、球蛋白(IgG),其余為微量蛋白。血液制品的生產(chǎn)工藝流程就是通過各種分離純化方法將上述蛋白從血漿中提取出來。從上文中我們了解到血液制品車間今后的一個(gè)發(fā)展趨勢就是規(guī)模更大,產(chǎn)品種類更豐富,為了更好的規(guī)劃一個(gè)血液制品車間的布置,我們需要了解血液制品各個(gè)生產(chǎn)步驟及其特點(diǎn)。

    1.1 融漿

    血漿在各個(gè)血漿站采集并檢測合格并放置90 d后,再次對獻(xiàn)漿者和其血漿樣本進(jìn)行血清學(xué)和病毒學(xué)檢測后,方可將90 d前采集的原料血漿投入生產(chǎn)[3]。在融漿區(qū)內(nèi),冷凍的血漿袋經(jīng)清洗及外表面消毒后,通過破袋機(jī)取出血漿袋中冰凍的血漿并將血漿自動投入到融漿罐中融化。投入融漿罐中的血漿溶化后在4±2℃下形成冷沉淀,此時(shí)融漿罐中的血漿輸送至凝血因子滅活前生產(chǎn)區(qū)。

    1.2 冷沉淀分離

    來自融漿罐的血漿經(jīng)離心分離后,所得冷沉淀蛋白富含Ⅷ因子、VW因子、XIII因子、纖維連接蛋白和纖維蛋白原,而冷上清中含有的凝血因子經(jīng)凝膠吸附后去至科恩分離區(qū)。 冷沉淀及凝膠洗脫液作為凝血因子類產(chǎn)品的原料去至生產(chǎn)或冷凍保存。

    1.3 Cohn分離

    多數(shù)的血液制品廠在血漿的粗組分(含有纖維蛋白原、白蛋白、球蛋白的糊劑)分離時(shí)采用的方法都是Cohn分離法,即低溫乙醇沉淀分離法。血漿經(jīng)冷沉淀分離后得到的冷上清,通過Cohn分離法,不同的粗組分在不同的酒精濃度的溶解不同,使得粗組分能夠分步從血漿中析出,并通過離心或壓濾的方式將至分離出來。工藝流程見圖1。

    圖1 Cohn分離工藝流程Fig.1 Cohn fraction process fl ow

    從圖1我們可以看出組分I、組分II及組分V分別是纖維蛋白原、球蛋白、白蛋白這3種血液制品的原料。

    1.4 凝血因子類產(chǎn)品生產(chǎn)工藝

    從上述工藝流程我們可以看出,從冷沉淀分離得到的凝血因子VIII粗組分在進(jìn)一步分離去除顆粒較大的雜質(zhì)后進(jìn)入了S/D滅活處理。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》[1]附錄(4)血液制品第十五條要求:血漿融漿區(qū)域、組分分離區(qū)域以及病毒滅活后生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)彼此分開,生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)專用,各區(qū)域應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立的空氣凈化。凝血因子VIII在病毒滅活前區(qū)內(nèi)完成S/D滅活的第一步(S/D溶劑的添加并恒溫?cái)嚢枰欢〞r(shí)間)后經(jīng)管道輸送至病毒滅活后區(qū)S/D罐。滅活后的凝血因子VIII中間品在病毒滅活后區(qū)內(nèi)經(jīng)純化、配制、檢測合格后,經(jīng)過除菌過濾,凝血因子VIII原液即可輸送至分裝區(qū)域進(jìn)行分裝。

    1.5 免疫球蛋白類產(chǎn)品生產(chǎn)工藝

    免疫球蛋白類產(chǎn)品其主要原料為來自Cohn分離組分II沉淀工段獲得的球蛋白粗品糊劑,工藝流程見圖3。

    圖2 凝血因子VIII工藝流程Fig.2 Factor VIII process fl ow

    在工藝流程(圖1、圖2)中我們可以看出,從組分II沉淀分離獲得的球蛋白粗品糊劑在病毒滅活前區(qū)進(jìn)行了辛酸滅活的第一步(辛酸的添加并恒溫?cái)嚢枰欢〞r(shí)間)后輸送至病毒滅活后區(qū)辛酸罐。滅活后的免疫球蛋白中間品進(jìn)一步純化后經(jīng)納濾除病毒后進(jìn)入最后滅活后區(qū),在最終滅活后的區(qū)域內(nèi),經(jīng)配制、檢測合格后,經(jīng)除菌過濾,免疫球蛋白原液即可輸送至分裝區(qū)域進(jìn)行分裝。

    圖3 免疫球蛋白工藝流程Fig.3 Immunoglobulin process fl ow

    1.6 白蛋白生產(chǎn)工藝

    白蛋白類產(chǎn)品其主要原料為來自Cohn分離組分V沉淀工段獲得的白蛋白粗品糊劑,工藝流程見圖4。

    從上述工藝流程我們可以看出,從組分V沉淀分離獲得的白蛋白粗品糊劑在病毒滅活前區(qū)進(jìn)行巴氏滅活,滅活后去至滅活后區(qū)中間罐暫存。儲罐內(nèi)中間品檢測合格后,經(jīng)除菌過濾,白蛋白原液即可輸送至分裝區(qū)域進(jìn)行分裝。

    從上述4個(gè)工藝流程來看,血液制品分為各個(gè)產(chǎn)品的粗組分分離,病毒滅活前精制和病毒滅活后精制這3個(gè)部分。

    2 輔助區(qū)域

    由于血液制品生產(chǎn)的特殊性,為血液制品車間服務(wù)的公用工程系統(tǒng)與其他相關(guān)輔助設(shè)施也與常規(guī)制劑有些許不同。下面對血液制品車間所需的一些公用工程和輔助區(qū)域的特殊要求及設(shè)計(jì)要點(diǎn)進(jìn)行闡述。

    王實(shí)甫才情富麗,真辭家之雄;但《西廂》首尾五卷,曲二十一套,終始不出一“情”字,亦何怪其意之重復(fù),語之蕪類耶!今乃知元人雜劇止是四折,未為無見。

    圖4 白蛋白工藝流程Fig.4 Albumin process fl ow

    2.1 緩沖液配制

    無論是Cohn分離工藝,還是各產(chǎn)品的滅活前區(qū)工藝和滅活后區(qū)工藝中都會使用到不同種類的緩沖液,并且這些緩沖液的使用量也不小。從本文開頭寫到的血液制品市場的需求量數(shù)據(jù)中,我們可以看出,將來的血液制品車間的規(guī)模都不會太小,且與國外一些血液制品企業(yè)年投漿量在1 000t以上的規(guī)模相比,國內(nèi)廠家的年投漿量在300~600t的生產(chǎn)規(guī)模還是有很大差距的。針對將來血液制品車間產(chǎn)能增大的一個(gè)趨勢,一個(gè)集中的緩沖液配制區(qū)也需在設(shè)計(jì)中考慮到。根據(jù)不同緩沖液的特性、使用量及存放周期,可將生產(chǎn)1天甚至生產(chǎn)1周所需的緩沖液一次性配制后放置在緩沖液儲罐內(nèi)存儲待用。

    2.2 低溫空調(diào)系統(tǒng)

    在血液制品的生產(chǎn)過程中,為了保證血漿、中間品及半成品中的有效成分的活性,部分中間品需在低溫環(huán)境中(-30℃)保存,并且部分生產(chǎn)工序需在2~8℃的低溫潔凈環(huán)境下進(jìn)行。針對部分中間品需在-30℃的冷庫中保存,由于-30℃的冷庫做成潔凈冷庫不是很合理,因此需要考慮中間品在進(jìn)出冷庫時(shí)需要采取必要的措施來保證中間品不會因進(jìn)出交接時(shí)間過長產(chǎn)生溫度回升對產(chǎn)品造成影響??蓪⑦M(jìn)出交接的傳遞柜設(shè)置成對開門的冰柜或者保溫性能良好的傳遞柜,保證中間品在傳遞交接的過程中仍舊保持原有的溫度。而針對有工藝操作的潔凈空調(diào)系統(tǒng)也需考慮特殊設(shè)計(jì),空調(diào)系統(tǒng)距離其所服務(wù)潔凈區(qū)距離盡可能的短,避免冷量在過長的風(fēng)管上流失造成損失,甚至對潔凈區(qū)的溫度控制造成影響。并且空調(diào)機(jī)組應(yīng)考慮雙風(fēng)機(jī),避免因機(jī)械故障導(dǎo)致對潔凈區(qū)的低溫環(huán)境造成影響。

    2.3 低溫酒精系統(tǒng)及酒精回收

    在Cohn分離及部分緩沖液配制中會使用到酒精,在不影響到工藝低溫操作的情況下,使用到的酒精的溫度需<-10℃。因此需專門為工藝考慮設(shè)置一套低溫酒精循環(huán)分配系統(tǒng),如圖5所示。

    圖5 低溫酒精分配系統(tǒng)Fig.5 Cold ethanol distribution system

    2.4 低溫冷媒系統(tǒng)

    無論是血液制品的生產(chǎn)工藝,還是低溫潔凈系統(tǒng),都會用到低溫冷媒。常規(guī)制劑一般最多僅會用到7~12℃的冷媒。但是在血液制品生產(chǎn)中除常規(guī)的 7~12℃系統(tǒng)外,一般會用到 -30~-25℃乙二醇系統(tǒng),-10~-5℃乙二醇系統(tǒng)和 0~5℃乙二醇系統(tǒng)。不同的冷媒溫度滿足合適的降溫要求。其中需要注意的是,50 %的乙二醇溶液在-30℃下,其黏度43.98 mPa·s,為常溫水黏度的40多倍,流動性較差。在工程設(shè)計(jì)中其他冷媒系統(tǒng)可在其他建筑物如公用工程樓中集中設(shè)置,而 -30~-25℃乙二醇系統(tǒng)在條件允許的情況下就近靠近使用點(diǎn)設(shè)置,使得乙二醇的輸送距離盡可能短。

    2.5 注射用水系統(tǒng)

    在血液制品生產(chǎn)工藝中,會用到75℃和5℃兩種溫度的注射用水用于緩沖液的配制、器具清洗、工藝設(shè)備的CIP等。對于低溫注射用水使用點(diǎn)不多,使用量不大的情況,通常僅考慮設(shè)置一套循環(huán)溫度70℃以上的注射用水循環(huán)分配系統(tǒng),在使用到低溫注射用水的用點(diǎn)設(shè)計(jì)一臺換熱器用于注射用水的降溫,并且該換熱器可考慮設(shè)置相應(yīng)的SIP功能以保證注射用水的質(zhì)量。

    針對血液制品車間,由于其低溫注射用水點(diǎn)較多,且使用量也較大,上述的注射用水循環(huán)分配方案就不大合適了。應(yīng)針對低溫用水點(diǎn)集中設(shè)置一套低溫注射用水循環(huán)分配系統(tǒng)。

    2.6 在線清洗

    由于生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大以及生產(chǎn)品種的增多,血液制品車間內(nèi)會有許多的工藝設(shè)備需要考慮在線清洗,那么在車間中就需要考慮設(shè)置多個(gè)在線清洗站來滿足設(shè)備的清洗要求,并且在線清洗站最好能夠設(shè)置在所需清洗設(shè)備的下方,以便工藝設(shè)備及管線內(nèi)的液體排盡。

    3 血液制品工藝布置

    以下述血液制品車間為例,闡述如何根據(jù)上述說到的血液制品的生產(chǎn)工藝以及相關(guān)輔助區(qū)域的需求,結(jié)合市場需求以及GMP要求,合理地進(jìn)行工藝布局。

    3.1 整體布局方案

    為順應(yīng)市場需求,某大型血液制品車間其年投漿量為1 000t以上,產(chǎn)品包含凝血因子產(chǎn)品、免疫球蛋白類產(chǎn)品以及白蛋白產(chǎn)品,種類比較齊全。根據(jù)該血液制品車間的工藝流程及GMP要求,考慮車間為三層設(shè)計(jì)外加局部地下室。其中,三層包含病毒滅活前生產(chǎn)區(qū)域人員總更區(qū)、融漿區(qū)、Cohn分離區(qū)、凝血因子病毒滅活前工藝區(qū)、球蛋白/白蛋白病毒滅活前工藝區(qū)、集中緩沖配制存儲區(qū)以及相應(yīng)的空調(diào)機(jī)房。二層包含凝血因子病毒滅活后工藝區(qū)、球蛋白病毒滅活后工藝區(qū)、球蛋白/白蛋白最終病毒滅活后工藝區(qū)、潔凈公用工程區(qū)相應(yīng)的空調(diào)機(jī)房及三層工藝用輔機(jī)房。一層包含病毒滅活后生產(chǎn)區(qū)域人員總更區(qū)、凝血因子類非完全滅活產(chǎn)品分裝線、球蛋白/白蛋白產(chǎn)品分裝線、產(chǎn)品待檢暫存區(qū)、外包區(qū)、相應(yīng)的空調(diào)機(jī)房以及二層工藝用輔助機(jī)房。地下室包含非潔凈公用工程分配站、物料運(yùn)輸通道以及相應(yīng)的空調(diào)機(jī)房。各層核心工藝區(qū)域的大致布置如圖6、圖7、圖8所示。

    圖6 血液制品車間三層布置Fig.6 The 3rd fl oor layout of the plasma plant

    圖7 血液制品車間二層布置Fig.7 The 2nd fl oor layout of the plasma plant

    圖8 血液制品車間一層布置Fig.8 The 1st fl oor layout of the plasma plant

    布置中,不僅將血液制品的病毒滅活前后工藝生產(chǎn)區(qū)單獨(dú)設(shè)置,并且將病毒滅活工藝前工藝區(qū)與病毒滅活后工藝區(qū)分別整合在上下兩個(gè)樓層里面。首先從區(qū)域管理上,2個(gè)區(qū)域更加地相互獨(dú)立,人員與物流管理上更加簡單。其次,每個(gè)產(chǎn)品的病毒滅活前后工藝生產(chǎn)區(qū)域上下基本一一對應(yīng),未完全病毒滅活后產(chǎn)品分裝區(qū)與凝血因子病毒滅活后區(qū)上下對應(yīng),完全病毒滅活后產(chǎn)品分裝區(qū)與完全病毒滅活后產(chǎn)品原液區(qū)上下對應(yīng)。那么各個(gè)前后對應(yīng)區(qū)域互相傳輸物料的工藝管道可以實(shí)現(xiàn)由上往下的重力流輸送,且距離可以保障盡可能的短。避免了以往病毒滅活前后區(qū)域同一平面布置時(shí)需要用泵來傳輸?shù)那闆r,導(dǎo)致產(chǎn)品殘留在物料管道最低段無法全部進(jìn)入下段工藝設(shè)備,需用緩沖液將管道中殘余產(chǎn)品沖洗至下段工藝,導(dǎo)致中間品的有效成分含量較低,不利于后續(xù)的續(xù)純工藝,且管道距離過長也會導(dǎo)致管道內(nèi)會有產(chǎn)品殘留過多。這些對于血液制品這類高附加值的產(chǎn)品來說都會造成一定的損失的。另外將一些工藝設(shè)備的輔助設(shè)置,如夾套循環(huán)泵,CIP裝置均考慮設(shè)置在工藝使用點(diǎn)樓下相對靠近的位置,這也是考慮避免傳統(tǒng)平面布置時(shí)CIP管道及夾套循環(huán)管道最低段需考慮排盡措施。

    3.2 病毒滅活前工藝區(qū)的布置原則

    根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄(4)血液制品[4]第十四條要求:原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D 級潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。本車間三層病毒滅活前工藝區(qū)的潔凈區(qū)域劃分原則見表1。

    表1 病毒滅活前工藝區(qū)潔凈級別Tab.1 The grade of the clean room in pre-virus area

    病毒滅活前工藝區(qū)內(nèi)考慮到部分工藝操作如壓濾機(jī)去沉淀,離心機(jī)開蓋去沉淀等操作為產(chǎn)品暴露操作,在暴露操作時(shí)可能會對操作人員或周圍環(huán)境造成污染,為避免受到污染的人員或器具在退出操作間時(shí)對操作間外的潔凈區(qū)造成污染從而導(dǎo)致交叉污染的風(fēng)險(xiǎn),考慮這些區(qū)域采用人物流單向通道的設(shè)計(jì)原則,人員、待清洗器具及廢棄物經(jīng)氣鎖退出工藝操作間進(jìn)入潔凈級別為D級的污物走廊。操作人員經(jīng)退更出潔凈區(qū)。待洗器具在D級環(huán)境下清洗、滅菌后進(jìn)入C級器具存放間待用。廢棄物及退更換下的潔凈服經(jīng)打包并滅菌柜消毒后退出潔凈區(qū)。

    3.3 病毒滅活后工藝區(qū)的布置原則

    本車間三層病毒滅活前工藝區(qū)的潔凈區(qū)域劃分原則見表2。

    表2 病毒滅活后工藝區(qū)潔凈級別Tab.2 The grade of the clean room in post-virus area

    從工藝流程上來看,血液制品在進(jìn)入病毒滅活后工藝區(qū)域內(nèi),所進(jìn)行的一些工藝操作基本為對蛋白原液的進(jìn)一步層析純化、超濾、配制、除菌過濾等。進(jìn)行該些工藝操作的設(shè)備基本都已經(jīng)模塊化了,且都可以有設(shè)備廠家成套提供。因此該些區(qū)域的工藝布置也可單元化、模塊化設(shè)計(jì),保證各個(gè)區(qū)塊的銜接流暢,人物流路線的合理即可。對于附加值高的產(chǎn)品,甚至可以采用如今在單抗藥物工藝中普遍采用的一次性生物反應(yīng)器設(shè)備,這樣也避免了設(shè)備清洗所帶了的一些繁復(fù)操作以及清洗驗(yàn)證所附帶的一些成本。

    4 結(jié)束語

    在血液制品車間的設(shè)計(jì)過程中,首先我們要了解血液制品的生產(chǎn)工藝。知道生產(chǎn)工藝中有哪些特殊地方需要特別考慮。了解一個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝,不僅僅是這個(gè)工藝的工藝流程圖,產(chǎn)品的產(chǎn)量、所使用到的原輔料的特殊性、所使用到設(shè)備的操作方式、血液制品廠家自身的操作習(xí)慣都會對設(shè)計(jì)或多或少有著影響。一個(gè)設(shè)計(jì)合理的血液制品車間并不一定要按照上述所舉的例子完全一樣,并且上述的例子或許還有更優(yōu)化的設(shè)計(jì)方案。我們所要做到的是設(shè)計(jì)一個(gè)符合國家規(guī)范要求,滿足業(yè)主需求,并且安全、經(jīng)濟(jì)、合理的血液制品車間。

    [1]血液制品管理?xiàng)l例(2016年修訂). 中華人民共和國國務(wù)院令第208號:第五條[S].

    [2]血液制品管理?xiàng)l例(2016年修訂). 中華人民共和國國務(wù)院令第208號:第十三條[S].

    [3]國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公廳. 實(shí)施原料血漿檢疫期管理技術(shù)指導(dǎo)原則,食藥監(jiān)辦[2008]144號[S].

    [4]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂). 附錄(4)血液制品[S].

    Engineering Design of Plasma Plant and Case Analysis

    Chen Qing
    (SINOPEC Shanghai Engineering Co., Ltd, Shanghai 200120)

    In this article, with respect to the features in the process of plasma production, and based on GMP and its annex 4 “Plasma products”, the requirements in the process, the layout of facilities in workshop, related utilities and auxiliary facilities for plasma production were stated. And then above mentioned was explained with practical design examples.

    GMP; engineering design; plasma products

    TQ 460.8

    :A

    :2095-817X(2017)04-0026-006

    2017-05-31

    陳晴(1985—),男,工程師,主要從事醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)。

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