乳腺癌相關(guān)長鏈非編碼RNA的研究進展

劉 磊吳 炅

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院乳腺外科，江西 南昌 330006

乳腺癌相關(guān)長鏈非編碼RNA的研究進展

劉 磊1，2綜述吳 炅1審校

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院乳腺外科，江西 南昌 330006

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一類長度大于200 nt、不能編碼蛋白質(zhì)的RNA，參與基因調(diào)控的各個層面。近年來研究發(fā)現(xiàn)，多種lncRNA在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的調(diào)控作用。該研究就lncRNA在乳腺癌中的異常表達，與乳腺癌的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)系，以及在乳腺癌早期診斷、藥物耐藥、判斷預(yù)后中的作用等相關(guān)進展做一綜述，希望為乳腺癌的預(yù)測、診斷和個體化治療提供新的靶點和思路。

長鏈非編碼RNA；乳腺癌；腫瘤發(fā)生；腫瘤進展；分子標志物

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，具有高度的異質(zhì)性。乳腺癌患者在治療方案一致的情況下，其藥物反應(yīng)、復(fù)發(fā)及生存期都往往不同。目前臨床上主要根據(jù)不同的分子亞型來規(guī)范乳腺癌的綜合治療。而分子亞型的區(qū)分僅僅基于不到人類基因序列2%的蛋白編碼基因［1］。其余絕大多數(shù)非編碼轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，即非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA)，因為之前其數(shù)量、種類及功能狀況都不明確，缺乏有效的研究手段，而被研究者們認為不具有生物學(xué)功能，是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”。隨著研究手段的飛速發(fā)展，研究者們逐漸認識到，ncRNA在細胞分化與代謝的生命過程中發(fā)揮著非常重要的作用。其中轉(zhuǎn)錄長度超過200 nt的長鏈ncRNA(long ncRNA，lncRNA)不僅在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因表達，參與X染色體沉默、基因組印記、染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾及核內(nèi)運輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過程［2］，而且其功能失調(diào)也與多種疾病病理過程密切相關(guān)［3］，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和診療過程中發(fā)揮著重要作用［4］。本研究就lncRNA與乳腺癌的最新研究進展綜述如下。

1 lncRNA概述

LncRNA通常位于細胞核和細胞質(zhì)中，在真核細胞中普遍被轉(zhuǎn)錄。LncRNA具有polyA尾巴和啟動子結(jié)構(gòu)，但序列中缺少開放閱讀框，因此不具有或很少具有蛋白質(zhì)編碼功能。目前，對于lncRNA的來源尚不十分清楚，普遍認為可能來自以下途徑［5］：① 在早期進化過程中，蛋白質(zhì)編碼基因的開放閱讀框發(fā)生突變、基因結(jié)構(gòu)破壞而產(chǎn)生；② 染色質(zhì)重排，兩個非轉(zhuǎn)錄片段串聯(lián)到一起而形成；③ 非編碼基因通過反移位產(chǎn)生；④ 由局部的串聯(lián)復(fù)制子產(chǎn)生鄰近的ncRNA；⑤ 基因中插入一個轉(zhuǎn)座成分而形成。

LncRNA通常依據(jù)臨近的具有蛋白編碼功能的基因片段來進行編碼和分類［5］，主要分為：

① 反義lncRNA(antisensc-lncRNA)：lncRNA轉(zhuǎn)錄起始于臨近的具有編碼功能基因內(nèi)部或其3’端，且轉(zhuǎn)錄方向與之相反，并有至少一個外顯子的重疊；② 正義lncRNA (sense-lncRNA)：與反義剛好相反；③ 內(nèi)含子lncRNA(intronic transript lncRNA)：指lncRNA轉(zhuǎn)錄起始于具有編碼功能基因的內(nèi)含子，且無任何外顯子的重疊；④ 雙向lncRNA(bidirectional lncRNA)：起始于臨近的具有編碼功能基因的啟動子，具有雙向轉(zhuǎn)錄潛能的lncRNA；⑤ 基因間lncRNA(large intergenic ncRNA，LincRNA)：指轉(zhuǎn)錄于兩個具有編碼功能基因間的lncRNA。

LncRNA可在多個層面調(diào)控基因的表達，在惡性腫瘤中，它可以通過修飾染色體參與表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)、與轉(zhuǎn)錄因子的相互作用參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、影響mRNA處理過程參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)等來發(fā)揮促癌和抑癌作用。例如：lncRNA HOTAIR可以通過招募多梳抑制性復(fù)合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)，使H3組蛋白的第27位賴氨酸甲基化，促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［6］。而lncRNA Gas5通過與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)的DNA結(jié)合區(qū)域結(jié)合發(fā)揮誘餌作用，阻止GR與糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件結(jié)合，下調(diào)靶基因(參與抑制細胞凋亡)的轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡［7］。

2 lncRNA在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.1 lncRNA在乳腺癌組織中的特異度表達

近年來，研究發(fā)現(xiàn)在乳腺組織惡變過程中出現(xiàn)大量基因和轉(zhuǎn)錄水平的顯著改變，而這些變化往往與lncRNA的異常表達密切相關(guān)［8］。lncRNA的異常表達在乳腺癌組織中有上調(diào)也有下調(diào)，其中以lncRNA上調(diào)者多見［9-27］。具體異常表達情況見表1。Gibb等［10］利用基因芯片高通量分析乳腺癌與正常乳腺組織中l(wèi)ncRNA的差異性表達，發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中有220個lncRNA異常表達，其中129個lncRNA為乳腺癌特異度表達，可以作為乳腺癌的生物標志物。Hung等［11］通過對與細胞周期相關(guān)基因的啟動子進行l(wèi)ncRNA篩選，發(fā)現(xiàn)有35個lncRNA在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中異常表達，進一步提示lncRNA在乳腺癌不同病理類型中的特異度。此外，人們在不同的分子分型中也發(fā)現(xiàn)特異lncRNA表達。Sun等［12］對乳腺癌細胞系和乳腺癌組織標本進行檢測，發(fā)現(xiàn)lncRNA H19在雌激素受體陽性乳腺癌中過表達，并能促進乳腺癌的生長和增殖。Milevskiy等［13］通過不同分子亞型乳腺癌標本進行基因芯片分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，lncRNA HOTAIR在HER-2陽性亞群中高表達。而Kang等［14］則發(fā)現(xiàn)反義lncRNA IRAIN在HER-2陽性和三陰性乳腺癌中表達下調(diào)。這些lncRNA的特異度表達充分說明了其與乳腺癌的發(fā)生有著密不可分的聯(lián)系，這也為下一步研究乳腺癌相關(guān)lncRNA的功能奠定了基礎(chǔ)。

2.2 lncRNA對乳腺癌增殖和凋亡的影響

腫瘤的發(fā)生與細胞凋亡失常往往密切相關(guān)。當細胞凋亡機制遭到破壞，細胞數(shù)目將會增多，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。一些lncRNA能夠通過干擾細胞凋亡，導(dǎo)致細胞過度生長, 從而引發(fā)乳腺惡性腫瘤。Shi等［15］實驗證實lncRNA SPRY4-IT1在乳腺癌組織中表達顯著增高，它可以通過作用于致癌基因ZNF703，促進雌激素受體陰性的乳腺癌細胞增殖。Huang等［16］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1能夠通過競爭P27 mRNA，與核內(nèi)不均一性核糖核蛋白1(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein 1，hnRNP1)結(jié)合，抑制P27蛋白(周期素依賴性蛋白激酶抑制因子)表達，促進乳腺癌細胞增殖。而最近的體內(nèi)外實驗亦證實［17］，lncRNA CCAT2能通過影響Wnt信號通路，促進乳腺癌細胞增殖。當然，也有一些lncRNA通過減弱細胞增殖而抑制腫瘤生長。如lncRNA PinX1能夠使乳腺癌細胞生長阻滯在G0/G1期，從而抑制乳腺癌的增殖，達到抗腫瘤的效果［18］。

2.3 lncRNA對乳腺癌浸潤、轉(zhuǎn)移的調(diào)控作用

乳腺癌的轉(zhuǎn)移是一個由多基因調(diào)控、多步驟發(fā)展的復(fù)雜過程，涉及腫瘤細胞生長、遷移和侵襲等一系列過程。與正常組織以及原發(fā)腫瘤相比，乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的lncRNA含量發(fā)生顯著變化，其表達水平與侵襲力及預(yù)后往往具有相關(guān)性。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［19］，缺氧誘導(dǎo)因子能夠通過上調(diào)lncRNA EFNA3的表達，引起Ephrin-A3在細胞表面聚集，增加腫瘤細胞從血管外滲到周圍組織的能力，從而促進乳腺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。當然，lncRNA同樣可以作為腫瘤抑制因子來調(diào)節(jié)乳腺癌的浸潤轉(zhuǎn)移過程。Liu等［28］證實lncRNA NKILA與NF-kB通路密切相關(guān)，它可以被NF-kB通路釋放的炎性因子上調(diào)，并可以作為負調(diào)節(jié)因子，通過阻斷IkB磷酸化，抑制NF-kB介導(dǎo)的乳腺癌轉(zhuǎn)移。

針對lncRNA促進腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的作用機制，人們開始利用藥物來下調(diào)lncRNA的表達，以達到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的效果。Zhao等［29］研究發(fā)現(xiàn)，高濃度17b-雌二醇能通過下調(diào)lncRNA MALAT-1表達，來抑制lncRNA MALAT-1對乳腺癌細胞系的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的影響，二者具有劑量依賴性。

LncRNA在乳腺癌的浸潤、轉(zhuǎn)移過程中的作用是目前研究的熱點。lncRNA對浸潤、轉(zhuǎn)移的調(diào)控作用與乳腺癌上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-tomesenchymal transition，EMT)及表觀遺傳調(diào)控密切相關(guān)。

表 1 乳腺癌中常見異常表達的lncRNAsTab. 1 The abnormal expression of lncRNAs in breast cancer

2.3.1 lncRNA調(diào)控乳腺癌的EMT

EMT是指上皮細胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細胞的生物學(xué)過程，在癌癥轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。Hu等［30］利用lncRNA芯片，對調(diào)控因子Twist誘導(dǎo)乳腺癌細胞EMT過程進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有超過99種lncRNA參與這一過程，其中有4種lncRNA通過調(diào)節(jié)靶基因在WNT信號通路中起重要作用。Hou等［24］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-ROR在乳腺癌組織表達上調(diào)的同時，還可以檢測出EMT特征分子的變化。LncRNA-ROR可以通過對miR-205發(fā)揮“海綿”作用，阻止miR-205靶基因ZEB2降解，誘導(dǎo)EMT發(fā)生，從而使乳腺癌細胞獲得干細胞潛能，促進乳腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移。體內(nèi)研究進一步證實，通過基因沉默lncRNA-ROR可以抑制乳腺癌細胞生長和肺轉(zhuǎn)移。此外，Matouk等［31］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19表達與乳腺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，許多EMT誘導(dǎo)因子(包括轉(zhuǎn)錄因子Slug)可以上調(diào)lncRNA H19的表達，而lncRNA H19又通過作用抑制因子促進Slug表達，形成一個正反饋循環(huán)，促進乳腺癌浸潤轉(zhuǎn)移。另外，大量研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA還可以通過作用相關(guān)信號通路調(diào)控乳腺癌EMT過程。如lncRNA MALAT1［26］與乳腺癌無復(fù)發(fā)生存期呈正相關(guān)，基因沉默lncRNA MALAT1，可以通過PI3K-AKT路徑調(diào)控EMT，促進乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移。

2.3.2 lncRNA參與乳腺癌的表觀遺傳調(diào)控

表觀遺傳學(xué)是指不依賴于DNA序列的改變所引起的穩(wěn)定可遺傳的表現(xiàn)型。近年來研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)控在許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。目前與乳腺癌有關(guān)的表觀遺傳修飾主要包括染色質(zhì)重構(gòu)、組蛋白修飾及誘導(dǎo)DNA甲基化。

2.3.2.1 染色質(zhì)重構(gòu)

LncRNA可以招募染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合體到特定位點進，介導(dǎo)相關(guān)基因的表達沉默。同源異形盒基因轉(zhuǎn)錄的反義RNA(hox transcript antisense RNA，HOTAIR)是轉(zhuǎn)錄自同源基因C(homeobox C cluster，HOXC)位點的一類lncRNA，有研究發(fā)現(xiàn)，它能夠通過5’端招募PRC2復(fù)合體到靶基因，導(dǎo)致組蛋白H3K27甲基化和染色體重構(gòu)，以表觀遺傳方式抑制或沉默乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達，促進乳腺癌的侵襲［23］。

2.3.2.2 組蛋白修飾

LncRNA可以通過組蛋白甲基化或乙?；揎?，抑制相應(yīng)的抑癌基因，影響腫瘤的發(fā)生。Wan等［32］研究發(fā)現(xiàn)，與正常乳腺組織相比較，lncRNA-JADE在乳腺癌組織中高表達。由腫瘤相關(guān)DNA損傷而誘發(fā)的lncRNA-JADE，能夠使組蛋白H4乙?；?，通過敲除lncRNAJADE，能顯著抑制乳腺腫瘤的體內(nèi)生長。前期研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因(glioma associated oncogene homolog，GLI)1/2依賴的靶基因轉(zhuǎn)錄在實體腫瘤中可以促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。Xing等［20］研究證實，lncRNA BCAR4可以在趨化因子CCL21的誘導(dǎo)下，招募Smad核內(nèi)相關(guān)蛋白1(Smad nuclear-interacting protein 1，SNIP1)和絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶1調(diào)節(jié)亞基10(Serine/ threonine-protein phosphatase 1 regulatory subunit 10，PPP1R10)，使組蛋白H3K18ac乙?；⑼ㄟ^進一步釋放RNA聚合酶Ⅱ抑制劑，激活Hedgehog/GLI2轉(zhuǎn)錄通路，促進乳腺癌細胞遷移。

2.3.2.3 誘導(dǎo)DNA甲基化

LncRNA可以通過和DNA甲基化酶相互作用，介導(dǎo)后者錨定特殊靶點，誘發(fā)啟動子甲基化，下調(diào)抑癌基因的表達。Augoff等［33］首先發(fā)現(xiàn)lncRNA LOC554202是miR-31的宿主基因，二者在三陰性乳腺癌中都受到啟動子高甲基化調(diào)節(jié)，從而下調(diào)抑癌基因表達，促進癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。

3 lncRNA在乳腺癌診治中的作用

由于lncRNA在乳腺癌的發(fā)生、增殖凋亡、轉(zhuǎn)移浸潤及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程中起重要作用，因此lncRNA可以為臨床早期診斷、預(yù)后判斷等提供新的標志物，同時為腫瘤的臨床耐藥治療提供一種新的思路。外周血循環(huán)lncRNA在惡性腫瘤診斷中的作用是最近研究的熱點［34］。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，循環(huán)lncRNA H19在乳腺癌患者顯著高表達，其靈敏度和特異度也均優(yōu)于乳癌常見的診斷指標癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA153，且在術(shù)后表達明顯降低，可以作為乳腺癌早起診斷的潛在指標［35］。由此可見，lncRNA在乳腺癌臨床診斷方面亦具有巨大潛力。

3.1 lncRNA介導(dǎo)乳腺癌治療耐藥

乳腺癌耐藥是一個多機制聯(lián)合作用的結(jié)果，包括耐藥基因的異常表達、藥物作用靶點下調(diào)等。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA BCAR4不僅與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在乳腺癌他莫昔芬內(nèi)分泌治療的耐藥機制中也起到重要作用［21］?；虺聊珺CAR4可抑制乳腺癌細胞增殖，而在BCAR4的耐藥實驗中，敲除基因ERBB2/3和使用拉帕替尼可出現(xiàn)類似效應(yīng)，基于拉帕替尼主要對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和HER-2/ERBB2起抑制作用，這意味著lncRNA BCAR4可能通過ERBB2/3依賴性方式，在他莫昔芬內(nèi)分泌治療耐藥中起重要作用。此外，研究數(shù)據(jù)表明，lncRNA還可以降低腫瘤對化療藥物的敏感性而產(chǎn)生化療耐藥。比如，lncRNA CCAT2高表達的乳腺癌患者從CMF輔助化療方案中獲益較小，而且會下調(diào)患者對藥物氟尿嘧啶的化療敏感性［36］。Shi等［37］研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)通路誘導(dǎo)的EMT在乳腺癌曲妥珠單抗耐藥機制中起重要作用。該團隊進一步發(fā)現(xiàn)，lncRNA-ATB可以通過競爭性結(jié)合miR-200c，上調(diào)ZEB1(TGF-β轉(zhuǎn)錄激活因子)和ZNF-217(TGF-β信號通路重要遞質(zhì))表達，促進TGF-β通路誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而使lncRNA-ATB高表達的患者更容易出現(xiàn)曲妥珠單抗耐藥。相信隨著相關(guān)研究的不斷深入，lncRNA有望成為乳腺癌耐藥治療的新靶點。

3.2 lncRNA與乳腺癌預(yù)后

大量回顧性研究顯示，乳腺癌組織中l(wèi)ncRNA的表達異常往往與患者的不良預(yù)后有很大關(guān)聯(lián)。Sorensen等［38］對164個原發(fā)未進行輔助治療的乳腺腫瘤患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)lncRNA HOTAIR在發(fā)生轉(zhuǎn)移和未發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中存在差異性表達，并且高表達lncRNA HOTAIR的原發(fā)乳腺癌患者提示預(yù)后不良，研究進一步發(fā)現(xiàn)，這種預(yù)后價值僅出現(xiàn)在ER陽性的乳腺癌患者中，可見lncRNA HOTAIR可以作為ER陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后的獨立預(yù)測因子。Zhou等［39］利用基因芯片數(shù)據(jù)庫，對12個與乳癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)的lncRNA進行聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)12-lncRNA表達可以作為乳腺癌患者的獨立預(yù)后指標。這預(yù)示著lncRNA的聯(lián)合分析有望避免單一linRNA檢測的局限，為乳腺癌患者的預(yù)后提供新的預(yù)測工具。

3.3 LncRNA作為分子標志物及其潛在的治療價值

LncRNA與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，對lncRNA作用機制的深入研究，可以更好的為乳腺癌的靶向治療提供新的靶點。Gas5與細胞凋亡密切相關(guān)，在乳腺癌組織中表達下調(diào)，其低表達預(yù)示乳癌患者預(yù)后不良［7］。因此，近年來研究者致力于通過應(yīng)用新型靶向藥物或聯(lián)合治療來提高lncRNA Gas5轉(zhuǎn)錄水平，以改善乳腺癌患者預(yù)后。Pickard等［40］體外研究發(fā)現(xiàn)，只有同時抑制PI3K/mTOR雙通路，lncRNA Gas5才能有效促進三陰性乳腺癌和雌激素受體陽性的乳腺癌細胞系凋亡。這為三陰性乳腺癌和luminal型乳腺癌的未來治療提供一個新的靶點。同樣有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA BCAR4不僅在他莫昔芬內(nèi)分泌治療耐藥中起重要作用，還可以促進乳腺癌細胞對拉帕替尼的敏感性［41］。鑒于lncRNA BCAR4主要通過ERBB2/3依賴性方式起重要作用，拉帕替尼的有益效應(yīng)也可以通過抑制lncRNA BCAR4起作用。這為拉帕替尼在HER-2陰性、BCAR4陽性腫瘤的臨床試驗奠定了理論基礎(chǔ)。

4 結(jié)語

盡管大量研究顯示，lncRNA在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，但相對于蛋白編碼基因和miRNA而言，lncRNA的研究仍處于初始階段。目前針對lncRNA與乳腺癌的相關(guān)研究，主要是通過分析某一特定lncRNA在乳腺癌細胞中的異常表達，從基因表達調(diào)控的角度對乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展進行研究。由于缺乏有效的技術(shù)手段，目前有關(guān)研究大多局限于某一種lncRNA對乳腺癌的發(fā)生、增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移等方面的影響，較少涉及深入探討其具體的作用機制，更無法探知是否有多種lncRNA的共同參與而形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外，lncRNA還尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范的命名方式，目前只是研究者根據(jù)其功能、結(jié)構(gòu)特點及作用機制等進行命名，而且相對于其他非編碼RNA數(shù)據(jù)庫，lncRNA相關(guān)數(shù)據(jù)庫的內(nèi)容還都不夠全，這都在一定程度上限制了人們對lncRNA的進一步研究。相信隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進步，lncRNA聯(lián)合分析和循環(huán)lncRNA等研究手段的出現(xiàn)和不斷深入，lncRNA在乳腺癌臨床診斷與治療中的巨大潛力將不斷被挖掘，對乳腺腫瘤復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認識也將不斷更新。LncRNA有望成為未來乳腺癌預(yù)測、診斷及個體化治療的重要工具。

［1］ DJEBALI S, DAVIS C A, MERKEL A, et al. Landscape of transcription in human cells［J］. Nature, 2012, 489(7414): 101-108.

［2］ GUTTMAN M, RINN J L. Modular regulatory principles of large non-coding RNAs［J］. Nature, 2012, 482(7385): 339-346.

［3］ MAASS P G, LUFT F C, BAHRING S. Long non-coding RNA in health and disease［J］. J Mol Med (Berl), 2014, 92(4): 337-346.

［4］ DVINGE H, GIT A, GRAF S, et al. The shaping and functional consequences of the microRNA landscape in breast cancer［J］. Nature, 2013, 497(7449): 378-382.

［5］ PONTING C P, OLIVER P L, REIK W. Evolution and functions of long non-coding RNAs［J］. Cell, 2009, 136(4): 629-641.

［6］ HAJJARI M, SALAVATY A. HOTAIR： an oncogenic long non-coding RNA in different cancers［J］. Cancer Biol Med, 2015, 12(1): 1-9.

［7］ PICKARD M R, WILLIAMS G T. Molecular and cellular mechanisms of action of tumour suppressor GAS5 lncRNA［J］. Genes (Basel), 2015, 6(3): 484-499.

［8］ PIAO H L, MA L. Non-coding RNAs as regulators of mammary development and breast cancer［J］. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2012, 17(1): 33-42.

［9］ REICHE K, KASACK K, SCHREIBER S, et al. Long noncoding RNAs di ff erentially expressed between normal versus primary breast tumor tissues disclose converse changes to breast cancer-related protein-coding genes［J］. PLoS One, 2014, 9(9): e106076.

［10］ GIBB E A, VUCIC E A, ENFIELD K S, et al. Human cancer long non-coding RNA transcriptomes［J］. PLoS One, 2011, 6(10): e25915.

［11］ HUNG T, WANG Y, LIN M F, et al. Extensive and coordinated transcription of noncoding RNAs within cellcycle promoters［J］. Nat Genet, 2011, 43(7): 621-629.

［12］ SUN H, WANG G, PENG Y, et al. H19 lncRNA mediates 17beta-estradiol-induced cell proliferation in MCF-7 breast cancer cells［J］. Oncol Rep, 2015, 33(6): 3045-3052.

［13］ MILEVSKIY M J, AL-EJEH F, SAUNUS J M, et al. Longrange regulators of the lncRNA HOTAIR enhance its prognostic potential in breast cancer［J］. Hum Mol Genet, 2016, 25(15): 3269-3283.

［14］ KANG L, SUN J, WEN X, et al. Aberrant allele-switch imprinting of a novel IGF1R intragenic antisense non-coding RNA in breast cancers［J］. Eur J Cancer, 2015, 51(2): 260-270.

［15］ SHI Y, LI J, LIU Y, et al. The long non-coding RNA SPRY4-IT1 increases the proliferation of human breast cancer cells by upregulating ZNF703 expression［J］. Mol Cancer, 2015, 14: 51.

［16］ HUANG J, ZHOU N, WATABE K, et al. Long non-coding RNA UCA1 promotes breast tumor growth by suppression of p27 (Kip1)［J］. Cell Death Dis, 2014, 5: e1008.

［17］ CAI Y, HE J, ZHANG D. Long non-coding RNA CCAT2 promotes breast tumor growth by regulating the Wnt signaling pathway［J］. Onco Targets Ther, 2015, 8： 2657-2664.

［18］ SHI R, ZHOU J Y, ZHOU H, et al. The role of PinX1 in growth control of breast cancer cells and its potential molecular mechanism by mRNA and lncRNA expression profiles screening［J］. Biomed Res Int, 2014, 2014: 978984.

［19］ GOMEZ-MALDONADO L, TIANA M, ROCHE O, et al. EFNA3 long noncoding RNAs induced by hypoxia promote metastatic dissemination［J］. Oncogene, 2015, 34(20): 2609-2620.

［20］ XING Z, LIN A, LI C, et al. lncRNA directs cooperative epigenetic regulation downstream of chemokine signals［J］. Cell, 2014, 159(5): 1110-1125.

［21］ GODINHO M F, WULFKUHLE J D, LOOK M P, et al. BCAR4 induces antioestrogen resistance but sensitises breast cancer to lapatinib［J］. Br J Cancer, 2012, 107(6): 947-955.

［22］ VENNIN C, SPRUYT N, DAHMANI F, et al. H19 non coding RNA-derived miR-675 enhances tumorigenesis and metastasis of breast cancer cells by downregulating c-Cbl and Cbl-b［J］. Oncotarget, 2015, 6(30): 29209-29223.

［23］ GUPTA R A, SHAH N, WANG K C, et al. Long non-coding RNA HOTAIR reprograms chromatin state to promotecancer metastasis［J］. Nature, 2010, 464(7291): 1071-1076.

［24］ HOU P, ZHAO Y, LI Z, et al. LincRNA-ROR induces epithelial-to-mesenchymal transition and contributes to breast cancer tumorigenesis and metastasis［J］. Cell Death Dis, 2014, 5: e1287.

［25］ WU Z J, LI Y, WU Y Z, et al. Long non-coding RNA CCAT2 promotes the breast cancer growth and metastasis by regulating TGF-beta signaling pathway［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2017, 21(4): 706-714.

［26］ XU S, SUI S, ZHANG J, et al. Downregulation of long noncoding RNA MALAT1 induces epithelial-tomesenchymal transition via the PI3K-AKT pathway in breast cancer［J］. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(5): 4881-4891.

［27］ VENNIN C, SPRUYT N, ROBIN Y M, et al. The long noncoding RNA 91H increases aggressive phenotype of breast cancer cells and up-regulates H19/IGF2 expression through epigenetic modi fi cations［J］. Cancer Lett, 2017, 385: 198-206.

［28］ LIU B, SUN L, LIU Q, et al. A cytoplasmic NF-κB interacting long noncoding RNA blocks IkappaB phosphorylation and suppresses breast cancer metastasis［J］. Cancer Cell, 2015, 27(3): 370-381.

［29］ ZHAO Z, CHEN C, LIU Y, et al. 17β-estradiol treatment inhibits breast cell proliferation, migration and invasion by decreasing MALAT-1 RNA level［J］. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 445(2): 388-393.

［30］ HU P, YANG J, HOU Y, et al. LncRNA expression signatures of twist-induced epithelial-to-mesenchymal transition in MCF10A cells［J］. Cell Signal, 2014, 26(1): 83-93.

［31］ MATOUK I J, RAVEH E, ABU-LAIL R, et al. Oncofetal H19 RNA promotes tumor metastasis［J］. Biochim Biophys Acta, 2014, 1843(7): 1414-1426.

［32］ WAN G, HU X, LIU Y, et al. A novel non-coding RNA lncRNA-JADE connects DNA damage signalling to histone H4 acetylation［J］. EMBO J, 2013, 32(21): 2833-2847.

［33］ AUGOFF K, MCCUE B, PLOW E F, et al. miR-31 and its host gene lncRNA LOC554202 are regulated by promoter hypermethylation in triple-negative breast cancer［J］. Mol Cancer, 2012, 11: 5.

［34］ QI P, ZHOU X Y, DU X. Circulating long non-coding RNAs in cancer: current status and future perspectives［J］. Mol Cancer, 2016, 15(1): 39.

［35］ ZHANG K, LUO Z, ZHANG Y, et al. Circulating lncRNA H19 in plasma as a novel biomarker for breast cancer［J］. Cancer Biomark, 2016, 17(2): 187-194.

［36］ REDIS R S, SIEUWERTS A M, LOOK M P, et al. CCAT2, a novel long non-coding RNA in breast cancer: expression study and clinical correlations［J］. Oncotarget, 2013, 4(10): 1748-1762.

［37］ SHI S J, WANG L J, YU B, et al. LncRNA-ATB promotes trastuzumab resistance and invasion-metastasis cascade in breast cancer［J］. Oncotarget, 2015, 6(13): 11652-11663.

［38］ SORENSEN K P, THOMASSEN M, TAN Q, et al. Long non-coding RNA HOTAIR is an independent prognostic marker of metastasis in estrogen receptor-positive primary breast cancer［J］. Breast Cancer Res Treat, 2013, 142(3)：529-536.

［39］ ZHOU M, ZHONG L, XU W, et al. Discovery of potential prognostic long non-coding RNA biomarkers for predicting the risk of tumor recurrence of breast cancer patients［J］. Sci Rep, 2016, 6: 31038.

［40］ PICKARD M R, WILLIAMS G T. Regulation of apoptosis by long non-coding RNA GAS5 in breast cancer cells: implications for chemotherapy［J］. Breast Cancer Res Treat, 2014, 145(2)： 359-370.

［41］ VAN AGTHOVEN T, DORSSERS L C, LEHMANN U, et al. Breast cancer anti-estrogen resistance 4 (BCAR4) drives proliferation of IPH-926 lobular carcinoma cells［J］. PLoS One, 2015, 10(8): e0136845.

Research progress of long non-coding RNA related to breast cancer

LIU Lei1,2,WU Jiong1
(1. Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Breast Surgery, the Second Affiliated Hospital to Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China)

Long non-coding RNA (lncRNA) is a group of functional RNA molecules, which is more than 200 nucleotides in length, lacks ability of encoding protein and participates in all aspects of gene regulation. The current studies have indicated that some lncRNAs take part in regulating the process of breast cancer tumorigenesis and progression. This article reviewed the abnormal expression of lncRNA in breast cancer, its relationship to breast cancer growth, apoptosis, invasion and metastasis, and its function in early diagnosis, drug resistance and prognosis of breast cancer. This review was expected to offer an insight into a new target for the prediction, diagnosis and individual treatment of breast cancer.

Long non-coding RNA; Breast cancer; Tumorigenesis; Progression; Molecular marker

WU Jiong E-mail: wujiong1122@vip.sina.com

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.08.011

R737.9

A

1007-3639(2017)08-0668-07

2017-02-27

2017-04-18）

吳 炅 E-mail: wujiong1122@vip.sina.com