乳房派杰氏病合并浸潤性乳腺癌患者的生存分析

凌 泓，徐曉麗

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳房派杰氏病合并浸潤性乳腺癌患者的生存分析

凌 泓1，徐曉麗2

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：乳房派杰氏病(Paget’s disease)是一種很罕見的疾病。文獻(xiàn)報道該病患者的生存情況與其下乳房內(nèi)的病灶的惡性程度相關(guān)。該研究旨在探索合并浸潤性乳腺癌的乳房派杰氏病的臨床病理特征并分析患者的生存率。方法：2002—2007年，共54例在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受治療的合并浸潤性乳腺癌的乳房派杰氏病患者納入該研究。由于乳腺派杰氏病大多數(shù)為人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)陽性，研究者隨機(jī)收集了同期72例HER-2陽性浸潤性乳腺癌患者作為對照組，比較兩組的生存差異。結(jié)果：25例(46.3%)研究組患者沒有典型的乳頭乳暈派杰氏病皮膚表現(xiàn)，35例(64.8%)研究組患者浸潤性癌灶超過2 cm，26例(48.1%)研究組患者腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移。與對照組的患者相比，派杰氏病患者的復(fù)發(fā)事件更多(5年無復(fù)發(fā)生存率：76.4%vs48.5%，P＜0.01)。對照組復(fù)發(fā)事件多集中于術(shù)后3年內(nèi)，而派杰氏患者復(fù)發(fā)風(fēng)險在術(shù)后5年內(nèi)持續(xù)存在。研究組的5年總生存率(61.0%)也低于對照組(80.6%，P=0.01)。結(jié)論：合并浸潤性癌的乳房派杰氏病患者比HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后差。

派杰氏??；人表皮生長因子受體2； 浸潤性乳腺癌； 生存分析

乳腺派杰氏病(Paget’s disease)是一種非常少見的乳房疾病，文獻(xiàn)報道發(fā)病率占全部乳腺惡性腫瘤的0.5%~5.0%［1-6］。其最初是由意大利學(xué)者Velpeau［7］于1856年報道，其臨床表現(xiàn)為乳頭乳暈區(qū)的皮膚潰瘍、脫屑、瘙癢或濕疹樣改變。1874年，Paget爵士在對這種疾病的描述中提到“乳頭皮膚潰瘍并伴隨其下乳腺內(nèi)腫瘤”［8］，提示派杰氏病常伴隨乳房內(nèi)腫瘤。文獻(xiàn)報道派杰氏病伴發(fā)乳腺內(nèi)腫瘤的比例為67%～100%，大多數(shù)報道都超過90%［9-10］。

派杰氏病的預(yù)后因素有臨床乳房內(nèi)有無腫塊、病理乳房內(nèi)有無浸潤性癌和腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移［9-12］。幾乎90%的臨床有乳房內(nèi)腫塊的患者病理會發(fā)現(xiàn)浸潤性病灶；相反，66%～86%的臨床無腫塊患者乳房內(nèi)僅是導(dǎo)管原位癌，這些患者的預(yù)后顯著優(yōu)于乳房內(nèi)有浸潤性癌的派杰氏病患者。但是由于發(fā)病率過低，沒有患者對照研究對派杰氏病進(jìn)行過生存分析。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，伴浸潤性癌的派杰氏病患者，其預(yù)后可能差于同樣病期(TMN分期)不伴派杰氏病的浸潤性乳腺癌患者。為了證實這個假設(shè)，我們進(jìn)行了本臨床患者對照研究。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后開展。納入2002—2007年在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科就診的漢族原發(fā)性乳腺癌患者。入組條件包括：患者接受了單純?nèi)榉壳谐?切除了乳頭乳暈區(qū))、病理證實為浸潤性乳腺癌、患者腋窩淋巴結(jié)經(jīng)過充分評估與治療(接受腋窩淋巴結(jié)清掃或前哨淋巴結(jié)活檢陰性)。接受過新輔助治療或既往有其他惡性腫瘤病史的患者被排除。

病理診斷有乳頭乳暈派杰氏病的患者入組本試驗研究組。由于乳腺派杰氏細(xì)胞免疫組織化學(xué)表型大多為人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)過表達(dá)，因此本研究入選對照組的患者為沒有派杰氏病的HER-2陽性浸潤性導(dǎo)管癌患者。研究者選擇每年12例連續(xù)的患者進(jìn)入對照組。共54例患者進(jìn)入研究組，72例患者進(jìn)入對照組。

1.2 數(shù)據(jù)收集

本研究收集了所有患者的病理學(xué)類型、組織學(xué)分級、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、浸潤性癌的雌激素受體(estrogen receptor，ER)狀態(tài)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)狀態(tài)和HER-2狀態(tài)?；颊逧R或PR任意一項陽性即被認(rèn)為是激素受體陽性。HER-2陽性的定義為免疫組織化學(xué)染色顯示為3+或螢光原位雜交檢測(fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH)顯示為陽性。

所有在本中心治療的患者都接受了術(shù)后隨訪。患者的生存數(shù)據(jù)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況都被記錄。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

研究的主要觀察指標(biāo)是初次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移事件，即無復(fù)發(fā)生存率(relapse-free survival，RFS)，和乳腺癌相關(guān)死亡事件，即乳腺癌相關(guān)總生存率(overall survival，OS)。兩組人群的基本信息的分析比較采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。各因素間差異檢測采用的是χ2檢驗。生存曲線使用Kaplan-Meier法繪制。

2 結(jié) 果

研究組和對照組的臨床和病理數(shù)據(jù)見表1。研究組的54例患者年齡為27～86歲，中位年齡為49歲；對照組患者年齡為40～69歲，中位年齡為52歲。兩組年齡分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。最初的就診原因分析結(jié)果顯示，研究組中，22例(40.7%)患者因乳頭乳暈區(qū)皮膚改變就診，5例(9.3%)患者的最初癥狀為乳頭溢液，其余27例(50.0%)患者因乳房或腋窩腫塊前來就診；對照組都是以乳房腫塊作為主訴就診的。研究組中，35例(64.8%)患者腫瘤超過2 cm，對照組中，37例(51.4%)腫瘤超過2 cm，腫瘤大小差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。研究組患者的腋窩淋巴結(jié)陽性率為48.1%(26/54)，與對照組(36.1%，26/72)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。33.3%的研究組和23.6%的對照組患者激素受體為陽性(P=0.23)。

表 1 患者的臨床和病理情況Tab. 1 Patients’ clinical and pathological characteristics[n(%)]

入院體檢發(fā)現(xiàn)研究組中，83.3%(45/54)的患者乳房內(nèi)有腫塊；29例(53.7%)患者有派杰氏病的典型乳頭乳暈區(qū)皮膚改變，其余25例(46.3%)沒有典型的乳頭乳暈派杰氏病皮膚表現(xiàn)。這25例派杰氏病的診斷是術(shù)后病理科醫(yī)師常規(guī)鏡下檢視切除標(biāo)本的乳頭乳暈區(qū)時無意中發(fā)現(xiàn)了派杰氏細(xì)胞而做出的。

所有患者術(shù)后的輔助治療都參考了當(dāng)時的NCCN指南，由患者的主診醫(yī)師決定。所有激素受體陽性的患者都接受了內(nèi)分泌治療。對HER-2陽性的患者，醫(yī)師都推薦了靶向治療，由患者參考經(jīng)濟(jì)情況決定是否使用。由于本研究中研究組的大多數(shù)患者是在2008年前接受治療的，當(dāng)時曲妥珠單抗在中國上市不久且價格昂貴、臨床使用率較低，研究組中無使用靶向治療的患者，因此我們在對照組中也剔除了使用靶向治療的患者以平衡該因素。研究組中，42例(77.8%)患者的乳房內(nèi)浸潤灶為HER-2陽性，51例(94.4%)的乳頭乳暈區(qū)派杰氏細(xì)胞為HER-2陽性。

本研究的隨訪時間為4～143個月，中位隨訪時間為87個月。與對照組相比，研究組的5年RFS(48.5%vs76.4%，P＜0.01)和乳腺癌相關(guān)OS(61.0%vs80.6%，P=0.01)均較差。對照組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件多集中于術(shù)后3年內(nèi)，而研究組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險在5年內(nèi)則持續(xù)存在(圖1)。

圖 1 研究組和對照組的5年RFS曲線和OS曲線Fig. 1 5-year RFS curves and breast cancer-speci fi c OS curves of patients in study group and control group

3 討 論

經(jīng)典的乳房派杰氏病是由其典型的乳頭乳暈皮膚改變而臨床診斷的。在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的診療常規(guī)中，罹患派杰氏病的患者因為乳頭乳暈受侵犯，通常會接受全乳切除手術(shù)。因此本研究的對照組也排除了保乳術(shù)患者。值得注意的是，25例(46.3%)研究組患者入院時體檢僅有乳房腫塊，未發(fā)現(xiàn)乳頭乳暈皮膚異常這個典型的派杰氏病臨床表現(xiàn)；是病理醫(yī)師鏡下檢視切除標(biāo)本的乳頭乳暈區(qū)時發(fā)現(xiàn)了派杰氏細(xì)胞，因此給她們做出了派杰氏病的診斷。近一半的研究組患者是這種非典型的乳腺派杰氏病，提示我們這可能是一類比較特殊的派杰氏病類型，但大多數(shù)對乳腺派杰氏病的研究未關(guān)注此現(xiàn)象。查閱文獻(xiàn)，Kollmorgen等［11］報道了12例這種無乳頭乳暈皮膚癥狀的派杰氏病，占全部乳腺派杰氏病的15%，但他未深入研究此現(xiàn)象。

筆者在長期的乳腺外科臨床工作中曾遇見兩例乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)表現(xiàn)為患乳乳頭乳暈的派杰氏病。1例為保乳術(shù)后復(fù)發(fā)，另1例為保留乳頭乳暈的全乳皮下切除手術(shù)后復(fù)發(fā)。這2例復(fù)發(fā)都出現(xiàn)在術(shù)后兩年里、術(shù)前常規(guī)乳頭乳暈評估正常，提示我們可能手術(shù)時患者已經(jīng)有這種非典型的臨床陰性派杰氏病。如果當(dāng)時行乳頭切除鏡下檢查，也許能夠檢查到派杰氏細(xì)胞。研究者查閱文獻(xiàn)，也見到了類似的患者報道。在保乳手術(shù)大規(guī)模開展的歐美國家，乳房派杰氏病作為保乳術(shù)后或保留乳頭乳暈的全乳切除術(shù)后的初次復(fù)發(fā)事件的報道并不罕見。Peterses等［13］報道了2例保乳術(shù)后的乳頭派杰氏病，占全部復(fù)發(fā)的13.3%。Menzies等［14］和Plastaras等［15］各有保乳術(shù)后初次復(fù)發(fā)為乳房派杰氏病的報道。Lohsiriwat等［16］報道了36例保留乳頭乳暈的皮下全乳切除術(shù)后復(fù)發(fā)，其中7例(19.4%)表現(xiàn)為乳頭乳暈的派杰氏病。這些都提示我們這種非典型的或臨床陰性的派杰氏病的存在。

乳腺派杰氏病的起源尚無定論。目前學(xué)界有兩種比較廣泛接受的假說：轉(zhuǎn)化學(xué)說和移行學(xué)說。轉(zhuǎn)化學(xué)說(transformation theory)認(rèn)為乳頭派杰氏細(xì)胞是由乳頭的角化上皮細(xì)胞原位癌變轉(zhuǎn)化而成，隨后腫瘤細(xì)胞逐步侵入導(dǎo)管，發(fā)展成為原位癌及浸潤性癌。移行學(xué)說(migration theory)在病理學(xué)界接受度更高一點，其認(rèn)為派杰氏細(xì)胞是由乳腺內(nèi)的導(dǎo)管上皮惡性腫瘤細(xì)胞在乳腺導(dǎo)管內(nèi)移行到乳腺導(dǎo)管開口，并在乳頭表面停留后形成的。一般情況下經(jīng)典的乳頭派杰氏病是先出現(xiàn)乳頭乳暈皮膚改變，然后再出現(xiàn)乳房內(nèi)腫塊，這種臨床癥狀的出現(xiàn)先后順序支持轉(zhuǎn)化學(xué)說。移行學(xué)說得到了我們剛剛所說的“無癥狀派杰氏病”的支持，本研究中接近一半的患者因為乳房腫塊就診，體檢未發(fā)現(xiàn)乳頭改變。乳房內(nèi)病灶的發(fā)生早于乳頭改變，這種現(xiàn)象是支持移行學(xué)說的［10］。

本研究中伴浸潤性乳腺癌的派杰氏病患者48.1%為腋窩淋巴結(jié)陽性，這與文獻(xiàn)報道的57.0%～60.0%的淋巴結(jié)陽性率相一致［11］。乳頭派杰氏病大多數(shù)是激素受體陰性，我們的研究中有18例(33.3%)患者為激素受體陽性，這與文獻(xiàn)報道36.0%～43.0%的陽性率基本一致［12,17-18］。本研究中乳房內(nèi)病灶的HER-2陽性率為77.8%，文獻(xiàn)中Caliskan等［12］報道派杰氏病患者乳房內(nèi)病灶HER-2過表達(dá)率為83.3%，Wolber等［17］報道為79%，Kothari等［18］報道為82.5%。這些數(shù)字可以看出，總體而言乳房派杰氏病伴隨的乳房內(nèi)浸潤性癌的HER-2過表達(dá)比例在80%左右。本研究中派杰氏細(xì)胞的HER-2陽性率為94.4%，這與文獻(xiàn)報道的派杰氏細(xì)胞96.3%～100%的陽性率一致［10,12,17-18］。之所以本研究和文獻(xiàn)報道中都出現(xiàn)了同一患者內(nèi)乳頭派杰氏細(xì)胞和乳房內(nèi)病灶的HER-2表達(dá)率不相同的情況，可能是由于腫瘤的異質(zhì)性所致。

HER-2陽性乳腺癌被認(rèn)為是復(fù)發(fā)出現(xiàn)較早，預(yù)后在全體乳腺癌中屬于較差的類型。研究者在觀察到伴浸潤性乳腺癌的派杰氏病預(yù)后差這個現(xiàn)象后，沒有選擇全體乳腺癌作為對照組，而特地選擇HER-2陽性乳腺癌這個亞群作為對照組。首先考慮到派杰氏病HER-2陽性率超過90%，這樣可以平衡預(yù)后因素；其次如果研究組患者預(yù)后較HER-2陽性患者差，那一定更遜于全體乳腺癌患者了。本研究中對照組的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件多集中在術(shù)后3年內(nèi)，這符合HER-2陽性乳腺癌的生物學(xué)行為。而研究組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件在5年內(nèi)持續(xù)存在，這種復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件出現(xiàn)時間的差異可能是因為派杰氏病與其下乳房內(nèi)病灶的異質(zhì)性導(dǎo)致，也可能是因為乳房派杰氏病根本就是個不同于傳統(tǒng)HER-2陽性乳腺癌的病種。總體而言，無論是RFS還是OS，研究組都較差，這也說明乳腺派杰氏病合并浸潤性乳腺癌的生物學(xué)行為與經(jīng)典HER-2陽性乳腺癌可能不同。但是由于乳房派杰氏病患者過少，其起源學(xué)說無定論，發(fā)生、發(fā)展方式也不明，我們只能觀察到乳房派杰氏病患者生存較差這個現(xiàn)象，無法加以更多解釋。

本研究入組的患者較早，雖然HER-2過表達(dá)，但患者未使用靶向治療。這給我們提供了一個比較原始的、未經(jīng)靶向治療的派杰氏病患者生存數(shù)據(jù)。下一步，我們擬收集近10年來的新發(fā)患者，觀察在使用了靶向治療以后，派杰氏患者的生存有無改善，以期進(jìn)一步研究乳腺派杰氏病和HER-2陽性乳腺癌間的差異。

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The survival analysis of patients with Paget’s disease and underlying invasive breast carcinoma

LING Hong1, XU Xiaoli2
(1. Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Pathology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Background and purpose:Paget’s disease (PD) of the breast is a rare disease. The survival of PD was reported to be related to the characteristics of the underlying carcinoma. This study aimed to investigate the characteristics and survival of PD patients with underlying invasive breast carcinoma (IBC).Methods:Fifty-four patients diagnosed with PD and an associated IBC in Fudan University Shanghai Cancer Center from 2002 to 2007 were recruited in this study as study group. Since most PD overexpress HER-2, 72 patients with HER-2-overexpressing breast cancer were randomly recruited as control group. This study compared survival between these two groups.Results:Twenty- fi ve (46.3%) patients in study group had no clinical manifestation of PD and were diagnosed unexpectedly by a histologic examination. Thirty- fi ve (64.8%) patients in study group had tumors larger than 2 cm, twenty-six(48.1%) patients in study group had chance of axillary lymph node involvement. Compared with control group, patients in study group tended to have more events (5-year relapse-free survival: 76.4%vs48.5%,P<0.01). In the control group, most events occurred in the fi rst 3 years after operation, while recurrence might happen all along in the 5 years after operation in study group. Patients in study group also had a poorer overall survival than in control group (61.0%vs80.6%,P=0.01).Conclusion:Patients with Paget’s disease and underlying invasive breast cancer tend to have poorer survival than those with HER-2-overexpressing breast cancer.

Paget’s disease; HER-2; Invasive breast cancer; Survival analysis

LING Hong E-mail: lingh1998@aliyun.com

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.08.009

R737.9

A

1007-3639(2017)08-0655-06

2017-02-15

2017-04-28）

凌 泓 E-mail: lingh1998@aliyun.com