食管癌抗腫瘤免疫藥物治療值得期待

潘鋒

2017年7月8日，“第十一屆中國腫瘤內科大會（CSMO）暨第六屆中國腫瘤醫(yī)師大會”在北京舉行。CSMO大會從2007年開始舉辦，到今年已經走過了11年的歷程。大會見證了中國腫瘤內科的發(fā)展和抗腫瘤藥物的臨床研究所取得的諸多進展。CSMO大會具有鮮明的特點，本次大會除了傳統(tǒng)腫瘤治療及相關診斷領域的學術交流以外，更重要的是與會專家、學者緊跟新的免疫治療研究等國際前沿，分享新經驗、新成果，共同推動我國腫瘤內科研究和診斷治療水平的不斷進步。

此次會議結束后，本刊記者就食管癌腫瘤免疫等相關問題，采訪了天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內科主任巴一教授。

免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中

起著重要作用

巴一教授首先介紹說，免疫治療是繼手術、化療、放療等腫瘤傳統(tǒng)治療方法之后新興的腫瘤治療方法，腫瘤疫苗、免疫監(jiān)測點抑制性單克隆抗體、基因修飾的T淋巴細胞等，已經在多項臨床應用中取得了令人鼓舞的結果，免疫治療也由此成為當前腫瘤治療發(fā)展最快和最有希望取得突破的領域。

巴一教授接著介紹說，近年來國內外大量研究表明，免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。免疫編輯在腫瘤發(fā)展過程中分為三個階段：清除、平衡、逃逸。在免疫清除階段，固有免疫與適應性免疫系統(tǒng)同時發(fā)揮作用來殺傷腫瘤細胞，此時臨床上很難觀察到腫瘤的發(fā)生。如果此階段得以完成，腫瘤細胞可被完全清除，宿主也會免于罹患腫瘤的命運。但在該階段常會有少數變異的腫瘤細胞存活，并進入到免疫平衡階段。免疫平衡階段在腫瘤免疫編輯過程中最為漫長，甚至有的會持續(xù)至宿主死亡。在該階段中，僅有適應性免疫的參與，而NK細胞及其他參與固有免疫識別、殺傷等作用的細胞或因子并未參與其中。T細胞、IL-2、IFN-γ等均被證實在此階段中使腫瘤細胞維持在一種功能性休眠狀態(tài)，這種狀態(tài)被認為是生長因子與殘存細胞的免疫力所致殺傷作用之間博弈的結果。在這種自然選擇的壓力下，殘存的腫瘤細胞極有可能獲得免疫逃逸的變異，此時腫瘤細胞則進入免疫逃逸階段。

在免疫逃逸階段中，變異的腫瘤細胞或不被適應性免疫系統(tǒng)偵查，或對免疫效應機制不敏感，或在腫瘤微環(huán)境中誘導出抑制免疫力（如Treg細胞）的狀態(tài)。除此以外，具備免疫逃逸功能的這些腫瘤細胞還可以誘導產生生長因子（如VEGF、TGF-β等），此后，腫瘤細胞迅速增殖并最終為臨床所診斷。在免疫逃逸階段，腫瘤細胞可以通過分泌細胞因子或聚集抑制性免疫細胞形成腫瘤細胞生長的微環(huán)境，干擾和阻止機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞增殖的監(jiān)控。在這些抑制性細胞或因子中，尤其是以PD-1/PD-L1（PD-L2）通路最為引人注目。PD-1/PD-L1通路是在腫瘤微環(huán)境中通過誘導已活化的T細胞凋亡來達到免疫耐受效果。

巴一教授解釋說，PD-1主要表達在腫瘤浸潤淋巴細胞、B細胞、自然殺傷細胞以及樹突狀細胞表面，而PD-L1則廣泛表達于上皮細胞、造血細胞及腫瘤細胞中，兩者的結合可使已活化的T細胞轉變?yōu)闊o反應型T細胞，體內試驗發(fā)現腫瘤細胞的PD-L1高表達可促使識別腫瘤特異性抗原的T細胞大量凋亡，這與另一免疫檢查點CTLA-4作用機制不同。CTLA-4通過與第二共刺激因子CD28的拮抗作用來使T細胞的活化受到抑制，而PD-1/PD-L1通路則作用于已活化T細胞的殺傷階段，這也成為兩者聯(lián)合治療的理論基礎。近年來，大量的臨床前試驗（動物試驗或細胞學試驗）均證實，通過截斷PD-1/PD-L1通路可抑制消化道腫瘤的生長，這使醫(yī)學界對PD-1/PD-L1抑制劑在消化道腫瘤治療中的應用充滿期待。

免疫抑制劑療效引人注目

巴一教授說，近年來免疫治療成為腫瘤治療的最大進展之一。有研究表明，在實體瘤中，PD-L1蛋白的表達較正常組織明顯升高。在肺癌組織中，有研究發(fā)現PD-L1蛋白的陽性表達率可達36%，且其高表達預示著較差的預后，而在消化道腫瘤中也發(fā)現了類似結果。既往多項研究分別應用免疫組化方法對胃癌患者中PD-L1蛋白的表達進行檢測，發(fā)現PD-L1蛋白的陽性表達率為42.16%至65%，而在正常胃黏膜中PD-L1蛋白高表達極其罕見，且這些研究對PD-L1蛋白與其他臨床病理參數的分析顯示，PD-L1蛋白高表達與較深的腫瘤浸潤程度及較差的預后相關，在結直腸癌中也發(fā)現了類似的結果。結直腸癌中PD-L1蛋白表達的研究發(fā)現，其PD-L1的陽性率為44.76%至55.14%，而其與腫瘤浸潤深度、腫瘤分期及預后也成負相關。

近年來，新一代的細胞免疫治療和檢查點免疫靶向單抗治療不斷取得進展。PD-1/PD-L1抑制劑在多種實體瘤中的療效引人注目。Checkmate-063研究證實了PD-1/PD-L1抑制劑在非小細胞肺癌中二線治療中的療效顯著，且被FDA批準用于臨床；KEYNOTE-012研究也證實了PD-1/PD-L1抑制劑在PD-L1表達陽性的晚期胃癌患者中的顯著療效。Pembrolizumab（MK-3475）是人源化抗PD-1單克隆抗體，由于其在肺癌中療效突出，美國FDA已批準其應用于非小細胞肺癌及黑色素瘤的治療。

腫瘤免疫治療也是本屆CSMO大會熱議的話題之一。南方醫(yī)科大學腫瘤中心羅榮城教授在會議上介紹了腫瘤免疫治療的新進展。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，免疫檢測點成為免疫逃逸的主要原因之一。目前研究最廣泛的腫瘤免疫檢測點是CTLA-4和PD-1，兩種受體的激活都會引起免疫反應的下調和抑制。抗CTLA-4和PD-1/PD-L1單抗，通過抑制CTLA-1和PD-1信號轉導，逆轉CTLA-4和PD-1/PD-L1對效應T細胞的活性和增殖抑制，從而激活腫瘤患者體內的免疫效應細胞的抗腫瘤應答。2014年FDA批準Nivolumab（抗PD-1）可用于治療對其他藥物沒有應答的、不可切除的或轉移性黑色素瘤患者。2016年FDA又批準Atezolizumab（抗PD-1）用于NSCLC。多個病例報道結果令人看到了免疫檢測點抑制劑在抗腫瘤治療領域的巨大潛力。2015年4月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了一位晚期惡性黑色素瘤患者使用CTLA-4聯(lián)合PD-1治療的奇跡。用藥3周后，患者乳房下面嚴重潰爛的腫瘤就消失了，僅留下一個空洞。2015年8月，90歲的美國前總統(tǒng)卡特被診斷患有惡性黑色素瘤并發(fā)生了腦轉移，治療團隊給他用了“手術+放療+免疫治療（PD-1）”后，腫瘤奇跡般地消失了。研究表明，惡性黑色素瘤基因突變率很高，除了早期根治手術外，放療、化療的療效都十分有限，但免疫治療卻非常有效。2016年的最新臨床數據顯示，PD-1單抗能使晚期惡性黑色素瘤患者的5年生存率從16.6%提高到34%。除了在惡性黑色素瘤治療中取得肯定的療效之外，免疫治療對其他多種晚期腫瘤也相繼取得了振奮人心的效果。endprint

巴一教授說，目前雖然仍有許多腫瘤患者對免疫治療沒有反應或療效不佳，但PD-1/PD-L1抑制劑為包括食管癌在內的整體腫瘤的治療提供了一種新思路，越來越多的數據證實其在惡性腫瘤中療效顯著，具有較好的應用前景。

探索食管癌免疫治療新途徑

食管癌是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率與致死率均較高。近年來，針對食管鱗癌的治療進展較為緩慢，手術、放療、化療仍是主要治療方式，但預后仍不理想，5年生存率僅20%左右，新的治療方式的探索成為改善其預后的關鍵。

巴一教授說，雖然PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌中的臨床療效備受期待，但目前關于食管鱗癌中PD-L1蛋白表達的研究較少，而且關于PD-L1蛋白在食管鱗癌中的臨床價值仍不明確。

采訪中巴一教授還介紹說，天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內科是國內較早成立的腫瘤病種專業(yè)化科室，專注于消化系統(tǒng)腫瘤的臨床治療與研究。科室專長為食道癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌、肝臟及膽道系統(tǒng)腫瘤、胃腸間質瘤、神經內分泌腫瘤，難治性消化系統(tǒng)腫瘤的診斷與藥物治療、綜合治療及個體化治療，其治療水平居于國內領先地位，是國內知名的消化道腫瘤專業(yè)團隊。

巴一教授還介紹了該院消化腫瘤內科近年來有關食管癌免疫治療的相關研究情況。他們對200多例食管鱗癌患者腫瘤組織內的PD-L1蛋白表達及CD8+T細胞、PD-1+T細胞浸潤程度進行了測定，發(fā)現在食管鱗癌中有一定比例的患者既存在PD-L1蛋白表達陽性，又存在大量淋巴細胞浸潤。在PD-L1蛋白與其他臨床病理參數之間的關系分析中，他們發(fā)現PD-L1蛋白表達情況與CD8+T細胞、PD-1+T細胞浸潤程度相關，而與性別、TNM分期、腫瘤分化程度、腫瘤位置等臨床參數無顯著相關性。在生存分析中，PD-L1蛋白表達情況為食管鱗癌患者的獨立預后因子，其高表達往往預示著預后較差。結合目前關于PD-1/PD-L1抑制劑療效預測指標的研究，推測PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合同步放化療可能成為食管鱗癌的一種新的治療方式，同時因為放化療后患者PD-L1陽性率明顯升高。對于既往接受過放化療的患者，不能單獨依靠初始治療前所取組織中的PD-L1蛋白表達情況作為治療依據，此時應建議其再次活檢，以指導進一步的治療及判斷預后。

巴一教授認為，免疫治療的效果預測給現今的腫瘤評價手段提出了新的挑戰(zhàn)，從理論上而言，PD-1/PD-L1抑制劑起效需要兩個條件：一是腫瘤的異?；蛐枰鹈庖呦到y(tǒng)激活，活化大量效應性T細胞；二是這些效應性T細胞由于受到PD-1/PD-L1通路的抑制而不能殺傷腫瘤細胞。因此可見，除了PD-L1的表達，腫瘤浸潤淋巴細胞也同樣重要。CD8+T細胞屬細胞毒性T細胞，在腫瘤免疫過程中起著直接殺傷腫瘤細胞的作用，CD4+輔助T細胞（Th細胞）則負責分泌多種細胞因子調節(jié)免疫反應，Th1淋巴細胞可活化細胞毒性T細胞，而Th2淋巴細胞則負責激活體液免疫，調節(jié)性T細胞則通過細胞間的直接作用或釋放TGF-β或FoxP3等細胞因子來抑制免疫反應。目前亦有研究表明PD-1/PD-L1抑制劑的療效與這些免疫因子相關。

此外，放療與化療目前仍是食管鱗癌的重要治療手段。相關研究表明，放化療不僅對腫瘤細胞有直接殺傷作用，而且對腫瘤組織中的PD-L1蛋白的表達及腫瘤浸潤淋巴細胞的浸潤也會產生一定影響。在一項動物實驗中，放療可導致遠處未接受放療腫瘤組織的退縮，進一步分析發(fā)現未接受放療的腫瘤組織中產生了包括CD8+T細胞在內的大量淋巴細胞的浸潤；而Nature上刊登的一項動物實驗顯示，放療可引起腫瘤組織中PD-L1蛋白及CD8+T 細胞表達的明顯上調，而此時聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的治療也能取得更佳的療效。目前亦有少量研究在人腫瘤組織中證實，放化療會對免疫因子或免疫細胞的表達產生影響。PD-1主要表達在腫瘤浸潤淋巴細胞、B細胞、自然殺傷細胞以及樹突狀細胞表面，而PD-L1則廣泛表達于上皮細胞、造血細胞及腫瘤細胞，兩者相結合可誘導已活化的殺傷性T細胞凋亡、降解，從而達到保護腫瘤免受免疫系統(tǒng)的殺傷，因此腫瘤浸潤淋巴細胞在免疫反應過程中也極其重要。KEYNOTE-028則是一項針對pembrolizumab的Ⅰb期臨床試驗，此實驗從90例標準治療失敗后食管癌患者中篩選出PD-L1+患者37例，最后有23例患者接受了pembrolizumab治療（10 mg/m2，每兩周1次，持續(xù)2年或疾病進展），這其中16例為鱗癌、4例為腺癌、1例為黏液腺癌。最終結果顯示，在7.1個月的中位隨訪時間中，客觀緩解率（ORR）可達30%（23例患者中PR7例，無CR）；其中17例食管鱗癌患者中，5例患者最佳療效達到PR；5例腺癌患者中，2例達到PR。不良反應方面，大約有66%的患者在治療過程中發(fā)生不良反應，只有約14%的患者發(fā)生3～4級不良反應，包括肺炎、乏力、嘔吐、腹瀉、甲狀腺功能減退、轉氨酶與堿性磷酸酶升高等，試驗過程中未見治療相關死亡的發(fā)生。總體來說，可以看到PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌的二線治療中療效較為顯著（二線含紫杉類及伊立替康等化療的ORR維持在15%左右），其不良反應的發(fā)生均在可接受范圍內。

巴一教授指出，目前的PD-1/PD-L1抑制劑治療過程中仍存在一些困惑，可能受益人群的篩選及非受益人群的轉化治療亦是目前研究熱點之一；而在治療過程中的療效評價是否沿用Recist等常用實體腫瘤療效評價標準也存在爭議，因為在研究中發(fā)現，一部分患者影像學的進展實質上系大量淋巴細胞浸潤的結果（稱為“假性進展”）。專家認為，從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益的患者仍可使用該藥物，但目前亟需免疫治療的評價標準。巴一教授表示，根據患者不同的分子類型選擇靶向藥物將是今后的治療趨勢，PD-L1狀態(tài)與治療及患者預后明顯相關，免疫藥物療效值得期待；通過相關臨床研究，PD-1/PD-L1抑制劑也將會成為食管癌治療模式中不可或缺的一環(huán)。

專家簡介

巴一，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導師?，F任天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內科主任，兼任中國抗癌協(xié)會學術部副部長、中國抗癌協(xié)會腫瘤化療專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤分會副會長、腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會候任主任委員、衛(wèi)生部大腸癌臨床路徑制定專家、CSCO原發(fā)性胃癌診療指南專家組成員。主要研究方向為消化系統(tǒng)惡性腫瘤的基礎與臨床研究。曾獲教育部新世紀人才、天津市青年科技獎、天津市科技進步二等獎及天津市131人才稱號。endprint