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      肺炎伴甲狀腺亢進(jìn)患者發(fā)生DRESS1例

      2017-09-20 11:43:22金華良王利民葉健
      浙江醫(yī)學(xué) 2017年17期
      關(guān)鍵詞:哌拉美羅培南舒巴坦

      金華良 王利民 葉健

      ●病例報(bào)告

      肺炎伴甲狀腺亢進(jìn)患者發(fā)生DRESS1例

      金華良 王利民 葉健

      藥物疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀綜合征(drugrashwitheosinophiliaand systemicsymptom,DRESS)是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng),表現(xiàn)為泛發(fā)的皮丘疹、發(fā)熱、血液學(xué)異常及內(nèi)臟損害[1]。DRESS最常見的內(nèi)臟損害表現(xiàn)為肝炎,其它臟器如腎臟、肺累及相對少見。甲硫咪唑臨床常用于甲狀腺功能亢進(jìn)(簡稱甲亢)治療,發(fā)生過敏性皮膚反應(yīng)很常見(瘙癢癥、皮疹或風(fēng)疹),但這些皮膚反應(yīng)大部分是輕微的,很少有報(bào)道發(fā)生DRESS。現(xiàn)報(bào)道1例肺炎伴甲亢患者治療中出現(xiàn)DRESS的臨床資料和診治體會?;颊?男,78歲。因“反復(fù)咳嗽、咳痰50d,加重伴發(fā)熱10d”入院?;颊?0d前無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咳痰,當(dāng)時(shí)無發(fā)熱、畏寒,外院肺部CT檢查提示“右肺散在感染灶”,血常規(guī)示:WBC19.8×109/L,經(jīng)頭孢曲松(1g,2次/d)抗感染后癥狀好轉(zhuǎn)。10d前患者出現(xiàn)發(fā)熱,外院復(fù)查肺部CT提示雙肺病灶范圍較前擴(kuò)大。既往體健,否認(rèn)藥物過敏史。入院體檢:體溫37.4℃,呼吸20次/min,血壓110/70mmHg,脈搏80次/min。兩下肺聞及濕性啰音。心律齊,各瓣膜未聞及病理性雜音。肝脾肋下未觸及,神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常反射。實(shí)驗(yàn)室檢查示:WBC7.2×109/L,中性粒細(xì)胞78.2%,嗜酸性粒細(xì)胞2.6%,C反應(yīng)蛋白103mg/L。肝腎功能:AST16U/L,ALT 10U/L,肌酐:0.67mg/dl。甲狀腺功能:游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3):12.43pmol/L,游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4):65.05pmol/L,促甲狀腺激素(TSH):<0.008mU/L,提示患者存在甲亢。血培養(yǎng)、尿常規(guī)、病毒性肝炎、皰疹病毒、HIV及EB病毒均陰性??购丝贵w及甲狀腺抗體均為陰性。腹部B超及心電圖檢查無顯著異常。

      圖1 天給予哌拉西林舒巴坦;第8天因甲亢加用賽治,共用6d;第9天停用哌拉西林舒巴坦,改為美羅培南,第10天加用利奈唑安)。

      根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及肺部CT,首先考慮該患者為社區(qū)獲得性肺炎。故入院第1天開始予以靜脈滴注哌拉西林舒巴坦(商品名:益坦,5g,3次/d,哈藥集團(tuán)制藥總廠,批號:AA707051F2)治療,但復(fù)查肺部CT提示兩下肺滲出影較前增大,但患者體溫平穩(wěn),入院第6天血常規(guī)示:WBC12.1×109/L,中性粒細(xì)胞76.5%,嗜酸性粒細(xì)胞8.3%,C反應(yīng)蛋白10mg/L,繼續(xù)哌拉西林舒巴坦抗感染。同時(shí)因患者存在甲亢,予第8天給予甲巰咪唑(商品名:賽治片15mg,1次/d,德國默克公司,批號:221723)口服。但患者在第8天行支氣管鏡檢查后出現(xiàn)發(fā)熱,急查血常規(guī)示W(wǎng)BC 20×109/L,中性粒細(xì)胞73.3%,淋巴細(xì)胞7.3%,嗜酸性粒細(xì)胞15.3%,C反應(yīng)蛋白51mg/L,降鈣素原2.22ng/ml。故而在第9天將抗生素調(diào)整為美羅培南(1g,3次/d)。但患者仍有持續(xù)高熱,復(fù)查血常規(guī):WBC升至28.2×109/L,中性粒細(xì)胞63%,淋巴細(xì)胞10.5%,嗜酸性粒細(xì)胞22.7%,C反應(yīng)蛋白38mg/L??紤]尚未覆蓋耐藥陽性菌,予第11天加用利奈唑胺(0.6g,2次/d)抗感染(商品名:斯沃,美國輝瑞制藥公司,批號:16K01U01,圖1)。而在第12天,患者軀干及四肢突發(fā)泛發(fā)性斑丘疹(插頁圖2),并出現(xiàn)肉眼血尿。實(shí)驗(yàn)室檢查:嗜酸性粒細(xì)胞增加至22.7%,PLT減少至113× 109/L,肌酐增加至2.91mg/dl,但肝功能基本正常。因賽治可引起嚴(yán)重的過敏性皮膚病,故于第13天停用?;颊卟∏槲V?,經(jīng)科室討論后,認(rèn)為參照RegiSCAR標(biāo)準(zhǔn)[2],需考慮患者為DRESS,故第14天予甲強(qiáng)龍40mg,1次/d,靜脈滴注。經(jīng)治療后患者體溫下降,但于第16天復(fù)查肺部CT提示兩下肺仍有大片實(shí)變影,故行CT引導(dǎo)下肺穿刺及組織培養(yǎng)。肺穿刺病理提示:間質(zhì)纖維增生,嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤,灶性肉芽結(jié)節(jié)形成,PAS(-),抗酸(-)(插頁圖3)。肺組織培養(yǎng)找到惡臭假單胞菌及糞腸球菌(對所用抗生素均敏感)。經(jīng)抗感染及糖皮質(zhì)激素治療后患者病情逐漸好轉(zhuǎn),故逐漸減少激素劑量,于第34天病情好轉(zhuǎn)出院,最終于6周后停用激素。討論 DRESS有多種診斷標(biāo)準(zhǔn),最早是由1996年Bocquet等提出[3],現(xiàn)在主要參照2006年日本藥物評議小組診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]和2007年歐洲嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)登記處(RegiSCAR)的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)。本例患者完全符合RegiSCAR的7條標(biāo)準(zhǔn)及Bocquet等提出的3條標(biāo)準(zhǔn),盡管只符合日本標(biāo)準(zhǔn)的第3、4、5、6條,綜合上述情況,該患者考慮為DRESS。

      由于患者在發(fā)生DRESS之前,已使用多種可疑藥物,包括:哌拉西林舒巴坦、美羅培南、利奈唑胺及賽治,故而弄清哪種藥物誘發(fā)了DRESS較為復(fù)雜。該患者入院后使用哌拉西林舒巴坦8d,嗜酸性粒細(xì)胞比例在入院第 6天已有所上升(8.3%),但當(dāng)時(shí)患者無發(fā)熱,亦無肝腎功能異常等,更為關(guān)鍵是患者停用哌拉西林舒巴坦4d后發(fā)生了DRESS,故哌拉西林舒巴坦導(dǎo)致DRESS在本病例中依據(jù)不足。既往已有報(bào)道美羅培南和利奈唑胺可引發(fā)DRESS[5-6],但通常在藥物使用1周左右后發(fā)生。然而該患者發(fā)生DRESS時(shí),使用美羅培南或利奈唑胺不超過2d。并且在DRESS發(fā)生后,該兩種抗生素仍使用長達(dá)2周,直至患者臨床癥狀緩解。因此,本患者可排除因美羅培南或利奈唑胺誘發(fā)DRESS。賽治予第8天使用,在患者發(fā)生DRESS前已使用5d,在該藥應(yīng)用期間,患者嗜酸性粒細(xì)胞呈進(jìn)行性增加,同時(shí)伴發(fā)熱,肌酐水平顯著升高。而停用賽治后,患者體溫、嗜酸性粒細(xì)胞及肌酐水平逐漸恢復(fù)正常(圖1)。因此根據(jù)賽治使用時(shí)間與嗜酸性細(xì)胞升高,體溫及腎功能損害之間的關(guān)系,筆者考慮該患者正是由于賽治誘發(fā)了DRESS。

      本患者入院前已存在肺炎,經(jīng)院外常規(guī)抗感染療效不佳,后CT檢查提示病灶進(jìn)展,經(jīng)肺穿刺組織培養(yǎng)找到惡臭假單胞菌及糞腸球菌。此兩種細(xì)菌可作為人類咽部的正常菌群,也是少見的條件致病菌。該患者為老年男性,可能由于誤吸口咽部的條件致病菌導(dǎo)致肺炎??傊?,患者細(xì)菌性肺炎病理診斷明確。

      既往研究認(rèn)為肝臟是DRESS綜合征最常見的內(nèi)臟受累器官,但腎、肺和心均可累及,可導(dǎo)致間質(zhì)性腎病,間質(zhì)性肺炎,心包炎以及心肌炎[7]。有意思的是,本患者無明顯肝功能異常,但出現(xiàn)肉眼血尿,肌酐顯著升高,表明存在腎功能損害。而肺組織病理證實(shí)了細(xì)菌性肺炎,同時(shí)又提示間質(zhì)纖維增生,嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤,灶性肉芽結(jié)節(jié)形成。說明患者由于發(fā)生了DRESS,導(dǎo)致肺部病灶在細(xì)菌性肺炎基礎(chǔ)上產(chǎn)生后續(xù)病變。本DRESS病例特殊之處在于該患者內(nèi)臟受累不表現(xiàn)為常見的肝功能損害,而以腎功能異常為主要表現(xiàn),更嚴(yán)重的是在細(xì)菌性肺炎的病理基礎(chǔ)上,發(fā)生間質(zhì)纖維增生,嗜酸性細(xì)胞增加,提示本病例中DRESS可能也累及了肺臟。

      停用可疑藥物是目前最有效治療DRESS的方法。T淋巴細(xì)胞在DRESS中發(fā)揮重要作用,其可通過分泌IL-5趨化嗜酸性粒細(xì)胞聚集[8]。而DRESS內(nèi)臟受累時(shí),即主要表現(xiàn)為IL-5介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,此時(shí)推薦全身性糖皮質(zhì)激素抗炎治療[9]。本患者在停用賽治及使用激素后,癥狀迅速改善。然而目前尚缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn),治療DRESS激素最佳劑量及使用時(shí)間尚未明確,仍有待進(jìn)一步臨床研究。

      表1 DRESS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

      [1]Cacoub P,Musette P,Descamps V,et al. The DRESS syndrome:a literature review[J].Am J Med,2011,124:588-597.

      [2]Kardaun S H,Sidoroff A,Valeyrie-Allanore L,et al.Variability in the clinical pattern of cutaneous sid e-effects of drug s with systemic symp toms:does a DRESS synd rome really exist?[J].Br J Dermatol,2007,156:609-611.

      [3]Bocquet H,Bagot M,Roujeau J C. Drug-ind uced p seud olymphoma and drug hypersensitivity synd rome(Drug Rash with Eosinop hilia and Systemic Symp toms:DRESS)[J].Semin Cutan Med Surg,1996,15:25.

      [4]Shiohara T,Iijima M,Ikezawa Z,et al. The diagnosis of a DRESS syndrome has b een sufficiently estab lished on the b asis oftyp icalclinicalfeatures and viralreactivations[J].Br J Dermatol,2007,156: 1083-1084.

      [5]Prados-Castano M,Pinero-Saavedra M,Leguisamo-Milla S,et al.DRESS syndrome ind uced b y meropenem[J]. Allergol Immunop athol(Mad r),2015,43: 233-235.

      [6]Savard S,Desmeules S,Riopel J,et al. Linezolid-associated acute interstitial nephritis and drug rash with eosinop hilia and systemic symptoms(DRESS)syndrome[J].Am J Kidney Dis,2009,54: e17-20.

      [7]Criado P R,AvanciniJ,SantiC G,et al. Drug reaction with eosinop hilia and systemic symp toms(DRESS):a complex interaction ofdrug s,viruses and the immune system[J].Isr Med Assoc J,2012, 14:577-582.

      [8]Choquet-Kastylevsky G,Intrator L, Chenal C,et al.Increased levels of interleukin 5 are associated with the generation of eosinophilia in drug-induced hyp ersensitivity syndrome[J].Br J Dermatol,1998,139:1026-1032.

      [9]Tas S,Simonart T.Management of d rug rash with eosinophilia and systemic symptoms(DRESS synd rome)an upd ate [J].Dermatolog y,2003,206:353-356.

      2016-12-23)

      (本文編輯:馬雯娜)

      10.12056/j.issn.1006-2785.2017. 39.17.2016-2183

      浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目(2014KYA170)

      310006杭州市第一人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院呼吸科

      葉健,E-mail:yejianchi@ 126.com

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