血清膽堿酯酶在肝病診療及轉(zhuǎn)歸中的應(yīng)用價(jià)值

孔 劍， 向曉星

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 蘇北人民醫(yī)院， 江蘇 揚(yáng)州 225001)

血清膽堿酯酶在肝病診療及轉(zhuǎn)歸中的應(yīng)用價(jià)值

孔 劍， 向曉星

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 蘇北人民醫(yī)院， 江蘇 揚(yáng)州 225001)

血清膽堿酯酶(ChE)由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，合成后立即釋放入血，故測(cè)定血清ChE可作為肝功能的一項(xiàng)客觀敏感指標(biāo)。血清ChE作為肝功能狀態(tài)評(píng)價(jià)的獨(dú)立因素應(yīng)用于臨床的時(shí)間較長(zhǎng)，其不僅能夠敏感地反映肝臟的合成功能，而且有助于判斷肝病的嚴(yán)重程度。血清ChE與血清前白蛋白、總膽固醇、總膽汁酸、凝血酶原時(shí)間等聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于肝病診療具有重要價(jià)值。同時(shí)，血清ChE聯(lián)合CTP分級(jí)或終末期肝病模型評(píng)分可更準(zhǔn)確地評(píng)估肝臟的儲(chǔ)備功能，有助于肝病患者的預(yù)后判斷。

膽堿酯酶類； 肝疾??； 診斷； 治療； 綜述

臨床上，肝功能儲(chǔ)備評(píng)價(jià)對(duì)于指導(dǎo)肝病的診療甚為關(guān)鍵，目前應(yīng)用較多的臨床指標(biāo)包括血清膽堿酯酶(ChE)、Alb、血清前白蛋白(PA)、總膽汁酸(TBA)、肝功能評(píng)分(CTP)及終末期肝病模型(MELD)評(píng)分等，血清ChE受肝臟合成和分解代謝的影響，受飲食、治療影響小，ChE活性檢測(cè)不僅反映肝臟的合成功能，且反映肝組織損傷的程度。雖然血清ChE作為肝臟功能狀態(tài)的獨(dú)立因素應(yīng)用臨床時(shí)間較長(zhǎng)，但血清ChE的變化未引起大部分臨床醫(yī)生在肝病診治過(guò)程中的足夠重視，缺乏對(duì)ChE的整體、關(guān)聯(lián)、前瞻性分析，作者結(jié)合近年來(lái)血清ChE對(duì)肝病的診斷、病情發(fā)展及預(yù)后評(píng)估相關(guān)研究作一綜述。

1 ChE的生物特性

人體內(nèi)的ChE分為兩種：一種為乙酰ChE，又稱真性ChE，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)、紅細(xì)胞內(nèi)，僅水解膽堿脂類，支配肌細(xì)胞的交感神經(jīng)節(jié)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板；本文所提到的ChE是指丁酰，又稱假性ChE，是含數(shù)分子唾液酸的糖蛋白，由4個(gè)亞基組成的四聚體，主要分布于肝，胰，心，腸和血漿，主要水解膽堿脂類、苯甲酰膽堿、丁酰膽堿和烷基脂類等，可以和有機(jī)磷結(jié)合，并且參與某些藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程，還有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[1]。乙酰ChE和乙酰受性別、年齡、體質(zhì)量等影響，變異系數(shù)可達(dá)10%～40%，而同一個(gè)體內(nèi)兩種ChE較為穩(wěn)定，變異系數(shù)約為10%～15%[2]。單克隆及多克隆免疫實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血清中主要以假性ChE為主，乙酰ChE含量極低，故臨床上測(cè)定前者更有意義。

2 血清ChE與肝臟合成功能關(guān)系

肝臟功能復(fù)雜多樣，且有強(qiáng)大的儲(chǔ)備和代償功能，是體內(nèi)主要的消化器官、解毒器官、免疫器官，維持著體內(nèi)碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、維生素的合成代謝。例如肝臟是參與糖代謝的重要器官，在調(diào)節(jié)血糖濃度、維持其穩(wěn)態(tài)中起重要作用，當(dāng)發(fā)生酒精中毒時(shí)，乙醇迅速進(jìn)入肝臟并抑制肝糖原轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生低血糖昏迷；肝臟是合成Alb和某些凝血因子的唯一場(chǎng)所，肝功能下降時(shí)，Alb及與肝臟合成相關(guān)的凝血因子減少，臨床可出現(xiàn)出血性表現(xiàn)以及低蛋白血癥；肝細(xì)胞受損時(shí)，肝臟對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄功能發(fā)生障礙，以致非結(jié)合膽紅素潴留于血液中，同時(shí)因結(jié)合膽紅素?zé)o法正常排入細(xì)小膽管，反流入肝淋巴液及血液中，導(dǎo)致黃疸的發(fā)生。應(yīng)用敏感的血清學(xué)指標(biāo)來(lái)反映肝臟的合成功能，對(duì)臨床診斷、治療和判斷預(yù)后具有指導(dǎo)意義。

肝臟是合成血清ChE的唯一場(chǎng)所，其合成后立即釋放入血，因此血清CHE的濃度通常能夠反映肝臟的合成功能。血清ChE的半衰期為8～12 d，Alb的半衰期為15～19 d，故在評(píng)價(jià)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成功能方面，血清ChE更為靈敏。研究[3]發(fā)現(xiàn)，血清ChE合成速度與血漿Alb濃度存在一定相關(guān)性。在慢性肝病患者中，血清CHE活性與Alb水平同時(shí)降低；而在對(duì)腎病綜合征患者的研究[4]中，血清Alb降低，ChE活性反而升高，提示二者的生物合成受同樣的調(diào)節(jié)途徑控制，但這種調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待基礎(chǔ)研究的突破。

3 血清ChE與肝功能評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用

3.1 血清ChE與血清Alb比較 血清Alb是臨床觀察患者肝損傷及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)最常用的指標(biāo)之一，由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)。研究[5]表明IL-6通過(guò)調(diào)控肝細(xì)胞從而改變血清Alb濃度，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)肝病患者血清Alb下降與宿主免疫功能紊亂有關(guān)，伴隨血清Alb下降，細(xì)胞免疫功能紊亂也逐漸加重。從肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成ChE和Alb分析，血清ChE半衰期明顯短于Alb，在血漿中的反應(yīng)比Alb的變化更為敏感。當(dāng)肝細(xì)胞輕度損傷時(shí)，血清Alb不出現(xiàn)臨床意義的改變，故在肝損傷中晚期或者程度較重時(shí)，血清Alb水平才可下降。從檢測(cè)影響因素來(lái)看，Alb測(cè)定更易受到黃疸、脂血、溶血的影響，也易受到治療因素影響，輸注外源性Alb可在短期內(nèi)提高血清Alb水平，從而掩蓋肝損傷的真實(shí)情況。血清ChE很少受到上述因素影響，因此血清ChE檢測(cè)更能早期、靈敏、準(zhǔn)確地反映肝臟受損程度，較血清Alb測(cè)定更有優(yōu)勢(shì)[6]。在肝病臨床研究[7]中，肝炎患者肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死，炎癥程度分級(jí)越高，肝細(xì)胞合成ChE越少。有研究[8]對(duì)肝硬化患者進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，ChE活性測(cè)定在反映肝細(xì)胞的合成能力與病情嚴(yán)重程度方面明顯優(yōu)于血清Alb。臨床檢測(cè)血清ChE能夠靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地反映肝損傷程度，特別是臨床輸血和血漿Alb治療后，血漿Alb增加或處于正常，而ChE變化則不明顯。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)已將血清ChE納入肝炎后肝損傷嚴(yán)重程度評(píng)分中。研究[9]發(fā)現(xiàn)伴隨慢性肝炎分級(jí)程度的增加，血清ChE逐漸下降，并與病理學(xué)改變呈負(fù)相關(guān)，提示慢性肝病患者血清ChE改變能準(zhǔn)確地反映其肝臟的病理?yè)p傷程度。在一項(xiàng)比較急性肝炎組、慢性肝炎組、肝硬化組的研究[10]中發(fā)現(xiàn)，血清ChE在肝硬化組全部降低，進(jìn)一步分析ChE<1800 U/L時(shí)，病死率明顯增高，在治療過(guò)程中血清ChE逐漸升高的患者病情好轉(zhuǎn)，而持續(xù)降低者病情往往加重，因此臨床工作應(yīng)提高血清ChE水平的重視程度，肝硬化和重癥肝炎患者ChE<1800 U/L可作為一個(gè)危險(xiǎn)的信號(hào)，提示預(yù)后不良[10]。

3.2 血清ChE與血清PA、CHO、TBA、PT對(duì)肝功能的聯(lián)合評(píng)價(jià) 血清PA是一種急性時(shí)相應(yīng)答蛋白，主要存在于血液中的運(yùn)輸?shù)鞍?，血清PA在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，半衰期短，多數(shù)報(bào)道為1.9 d。如果肝臟受損、肝臟合成減少，則可以在外周血中快速檢測(cè)到PA濃度的變化，因此血清PA可以作為肝臟合成功能早期變化的敏感指標(biāo)[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn)，肝硬化失代償期血清PA為代償期患者的一半，失代償期肝硬化患者血清PA<100 mg/L者占90%，而處于代償期內(nèi)的患者血清PA<100 mg/L者僅占15%，表明血清PA在肝硬化失代償期患者中下降更明顯，提示血清PA能很好的反映肝損傷的嚴(yán)重程度，在鑒別肝硬化代償期和失代償期中有較大的臨床意義。但多變量分析研究[13]表明，血清PA對(duì)肝損傷程度的判定欠佳。在臨床應(yīng)用中，一些常見(jiàn)情況可改變血清PA，如外源性糖皮質(zhì)激素或非甾體類抗炎藥物可引起PA升高，血管通透性增加、胸腹水等可導(dǎo)致血清PA下降。

血清CHO在肝細(xì)胞微粒體內(nèi)合成，血漿CHO 60%～80%來(lái)自肝臟，肝外組織CHO合成較少，因此血CHO水平可反映肝臟合成能力，肝細(xì)胞受到損傷時(shí)，CHO合成下降；嚴(yán)重肝臟疾病時(shí)，CHO降至正常范圍的30%～40%，常提示預(yù)后不佳。血清CHO是肝硬化患者的一個(gè)重要的獨(dú)立死亡預(yù)測(cè)因子[14]。

血清TBA是CHO的分解產(chǎn)物，由肝臟合成和分解，通過(guò)腸肝循環(huán)維持人體TBA相對(duì)穩(wěn)定，是唯一可同時(shí)反映肝臟細(xì)胞的分泌功能、合成功能、肝細(xì)胞損傷等方面的血清總指標(biāo)。肝損傷時(shí)，肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸的攝取減少而發(fā)生代謝障礙，使血清TBA水平顯著升高。血清TBA在肝纖維化的研究中有重要意義[15]，且與肝細(xì)胞受損呈正相關(guān)，尤其是肝硬化失代償期，患者其他功能指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)，血清TBA仍處在較高水平。雖然血清TBA檢測(cè)在肝硬化預(yù)后的判定中也有重要價(jià)值，但膽道系統(tǒng)、腸道系統(tǒng)疾病對(duì)TBA吸收的影響較大，臨床診斷時(shí)應(yīng)加以注意。

PT是反映外源性凝血途徑的功能指標(biāo)，參與該途徑的凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ均在肝臟合成，而且都依賴維生素K，肝硬化尤其是失代償期患者由于肝功能減退，加之膽汁排泄障礙影響維生素K的吸收，使上述凝血因子合成減少，導(dǎo)致PT延長(zhǎng)。Wlodzimirow等[16]發(fā)現(xiàn)PT對(duì)肝衰竭患者的預(yù)后評(píng)估有重要價(jià)值，全國(guó)病毒性肝炎防治方案將PT列為反映肝損傷程度以及肝衰竭的主要參考指標(biāo)。

上述是目前常用的肝損傷評(píng)估的重要指標(biāo)，但對(duì)肝儲(chǔ)備功能的早期、準(zhǔn)確、全面評(píng)估還有待提高。肝硬化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為肝活組織檢查，但其具有創(chuàng)傷性，且有發(fā)生出血和膽漏的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合檢測(cè)ChE有利于肝硬化的早期診斷，但能否替代有創(chuàng)肝活組織檢查需進(jìn)一步研究證實(shí)。有研究[17]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者ChE、PA、CHO比健康組顯著下降，而PT較健康組明顯延長(zhǎng)，且與肝硬化程度呈顯著相關(guān)性，可見(jiàn)聯(lián)合檢測(cè)能夠可靠地反映肝硬化患者肝細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度，對(duì)評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能、手術(shù)時(shí)機(jī)選擇及預(yù)后是重要的參考指標(biāo)。

3.3 血清ChE檢測(cè)對(duì)CTP分級(jí)、MELD評(píng)分的補(bǔ)充價(jià)值 CTP分級(jí)是國(guó)際上應(yīng)用最廣泛的評(píng)估肝硬化、肝衰竭患者的肝病嚴(yán)重程度方法，并一直用作手術(shù)方法的選擇和預(yù)后評(píng)估的依據(jù)。其優(yōu)點(diǎn)在于評(píng)價(jià)較為客觀，相關(guān)指標(biāo)為常規(guī)檢查，數(shù)據(jù)易取得，計(jì)算方便，且考慮了門靜脈高壓等并發(fā)癥對(duì)病情的影響。有研究[18]通過(guò)CTP與多種肝病評(píng)分系統(tǒng)的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，CTP評(píng)分能更好地預(yù)測(cè)肝硬化食管靜脈曲張破裂出血短期內(nèi)的結(jié)局。但傳統(tǒng)的CTP分級(jí)存在局限性，如腹水、肝性腦病存在主觀因素，精確性不強(qiáng)，同一分級(jí)內(nèi)的患者病情可能差別很大，不能區(qū)分病情輕重，生化指標(biāo)中如Alb易受人為因素影響，且PT在不同實(shí)驗(yàn)室差別很大。MELD評(píng)分是建立在大量統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上，且納入血清肌酐指標(biāo)兼顧晚期肝硬化中并發(fā)肝腎綜合征，與CTP分級(jí)相比，MELD對(duì)病情的嚴(yán)重程度判定更加精確、客觀。有研究[19]表明，MELD分值<9分終末期肝病患者3個(gè)月病死率為1.9%，而MELD分值>40分者為71.3%，據(jù)此MELD評(píng)分在預(yù)測(cè)終末期肝病患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于CTP分級(jí)。也有學(xué)者[20]報(bào)道，在評(píng)價(jià)酒精性肝病的肝臟儲(chǔ)備功能方面，MELD評(píng)分比CTP分級(jí)更有價(jià)值。但MELD評(píng)分仍存在缺陷，評(píng)分中使用的血清肌酐、PT、膽紅素易受患者自身其他因素如膽道疾病、腎臟疾病、低鈉血癥、血脂等多因素影響，且MELD分級(jí)中未考慮門靜脈高壓對(duì)患者病情的影響。

血清ChE是一個(gè)評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能極為敏感、穩(wěn)定的指標(biāo)，不易受抗凝劑、黃疸、輸注Alb以及臨床輸血等因素的影響。有學(xué)者研究[21]認(rèn)為血清ChE可替代Alb作為CTP分級(jí)指標(biāo)，原因是血清ChE較Alb能更準(zhǔn)確反映肝硬化患者的肝臟合成功能，對(duì)及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估肝硬化患者的CTP分級(jí)情況以及肝臟的儲(chǔ)備功能方面較Alb有更重要的指導(dǎo)意義。ChE聯(lián)合CTP分級(jí)有助于提高臨床對(duì)肝硬化病情的判斷，有必要將血清ChE納入評(píng)分系統(tǒng)。Ranmachandran等[22]研究發(fā)現(xiàn)，血清ChE預(yù)測(cè)肝硬化的敏感度為98.7%，特異度為80.3%，并與MELD評(píng)分有良好的相關(guān)性，在肝硬化早期可作為一個(gè)有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)，但長(zhǎng)期隨訪研究是必要的，以確定其對(duì)臨床實(shí)踐的確切指導(dǎo)作用。血清ChE與MELD評(píng)分聯(lián)合應(yīng)用，可減少肝外因素造成的MELD評(píng)分誤差，提高其對(duì)肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)價(jià)的精準(zhǔn)度，對(duì)肝病患者的預(yù)后判斷具有重要價(jià)值。Temel等[23]研究認(rèn)為，ChE可以通過(guò)確定數(shù)值區(qū)間聯(lián)合MELD鑒別慢性肝炎與肝硬化，能更準(zhǔn)確地確定肝移植的優(yōu)先級(jí)。Donadon等[24]通過(guò)回顧10年來(lái)行肝切除術(shù)的279例肝癌患者的病例資料，調(diào)查術(shù)前ChE在預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥和預(yù)后的價(jià)值，并進(jìn)行臨床相關(guān)變量的單變量和多變量分析，其中包括MELD評(píng)分，結(jié)果認(rèn)為ChE臨界值為2500 UI/L，預(yù)測(cè)肝病相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥中具有的靈敏度為73%、特異度為67%。因此，ChE應(yīng)列入術(shù)前MELD評(píng)分系統(tǒng)中。

4 ChE測(cè)定的影響因素

血清ChE測(cè)定的影響因素小，但臨床診療過(guò)程中仍需考慮。血清ChE男性比女性高10%～15%，其受婦女月經(jīng)期影響波動(dòng)較大，妊娠期婦女可出現(xiàn)ChE活性輕度下降，絕經(jīng)后婦女則比相同年齡的絕經(jīng)前婦女高15%，新生兒ChE活性約為健康成人的50%，之后隨年齡逐漸升高，個(gè)體間差異還可能與體質(zhì)量、身高有關(guān)。還有少數(shù)幾個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)的基因型和變異體以高ChE活性為特點(diǎn)，例如攜帶被命名為Cynthiana變異體家族人員的血清ChE活性是正常人數(shù)倍。某些抑制劑對(duì)ChE有抑制作用，例如生物堿(嗎啡和毒扁豆堿)、枸櫞酸鹽、氟化物等。影響血清ChE的疾病除肝病外，還有有機(jī)磷農(nóng)藥中毒、老年癡呆癥。近年來(lái)研究[25-27]發(fā)現(xiàn)，腦卒中、慢性心力衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合癥等也與ChE關(guān)系密切；機(jī)體處于負(fù)氮平衡時(shí)，合成原料減少也會(huì)導(dǎo)致ChE下降；臨床大量補(bǔ)液治療，如抗休克治療時(shí)，血液稀釋可導(dǎo)致血清ChE下降。

5 總結(jié)及展望

血清ChE能夠早期反應(yīng)肝功能儲(chǔ)備情況，與肝病嚴(yán)重程度有很好的相關(guān)性，是判斷慢性肝病轉(zhuǎn)歸的良好指標(biāo)。血清ChE在肝硬化患者中下降明顯，可作為早期肝硬化診斷的血清學(xué)指標(biāo)。原發(fā)性肝癌患者ChE顯著下降[28]，研究肝癌介入術(shù)前術(shù)后患者ChE的變化，通過(guò)受試者工作特征曲線分析發(fā)現(xiàn)ChE作為預(yù)后判斷的敏感度和特異度較高[29]，是否可納入腫瘤標(biāo)志物以提高肝癌早期診斷率及術(shù)后評(píng)估值得進(jìn)一步研究。

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的發(fā)展，ChE的研究和臨床應(yīng)用得到廣泛關(guān)注，由于其本身受其他因素影響小，穩(wěn)定性好，未來(lái)可作為預(yù)測(cè)臨床相關(guān)疾病病情發(fā)展和預(yù)后的重要指標(biāo)之一。

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引證本文：KONG J, XIANG XX. Value of serum cholinesterase in diagnosis/treatment and prognostic evaluation of liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1806-1809. (in Chinese) 孔劍， 向曉星. 血清膽堿酯酶在肝病診療及轉(zhuǎn)歸中的應(yīng)用價(jià)值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1806-1809.

(本文編輯：王 瑩)

Valueofserumcholinesteraseindiagnosis/treatmentandprognosticevaluationofliverdiseases

KONGJian,XIANGXiaoxing.

(ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,NorthernJiangsuPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu225001,China)

Serum cholinesterase (ChE) is synthesized by hepatic parenchymal cells and is released into blood immediately after synthesis, and therefore, serum ChE can be used as an objective and sensitive indicator of liver function. Serum ChE has been used as an independent factor for the evaluation of liver function for a long time and can reflect the synthetic function of the liver and help to determine the severity of liver diseases. Combined measurement of serum ChE and serum prealbumin, total cholesterol, total bile acid, and prothrombin time has an important value in the diagnosis and treatment of liver diseases. At the same time, serum ChE combined with Child-Turcotte-Pugh score or MELD score can accurately evaluate liver reserve function, which may help with the prognostic evaluation of patients with liver diseases.Keywords：cholinesterases; liver disease; diagnosis; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.040

2017-03-13；

：2017-04-17。

孔劍(1988-)，男，主要從事肝病研究。

向曉星，電子信箱：1650509971@qq.com。

R575

：A

：1001-5256(2017)09-1806-04