血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)的原理、驗(yàn)證與發(fā)展

楊峻青 李澤杭 涂圣賢

血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)的原理、驗(yàn)證與發(fā)展

楊峻青 李澤杭 涂圣賢

血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)；冠狀動(dòng)脈

1 血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）原理

FFR系心肌FFR（FFRmyo）的簡(jiǎn)稱(chēng)，定義為當(dāng)前冠狀動(dòng)脈（健康或病變）能為下游心肌提供的最大血流量（Qsmax）與假設(shè)冠狀動(dòng)脈完全健康時(shí)能提供的最大血流量（QNmax）之比。心肌血流量與灌注壓呈線(xiàn)性相關(guān)；用腺苷或腺苷三磷酸（ATP）等藥物擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微循環(huán)造成最大心肌充血時(shí)，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力達(dá)到最小極限值，該極限值與心外膜冠狀動(dòng)脈病變無(wú)關(guān)，故當(dāng)前冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的極限值（RS）與假設(shè)冠狀動(dòng)脈完全健康時(shí)的極限值（RN）相等，冠狀靜脈壓（PV）近似為零，故FFR可以用冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力（Pd）與冠狀動(dòng)脈開(kāi)口壓力（Pa）的比值代表（公式1-1）。

FFR數(shù)值受到多種因素的影響，通過(guò)目標(biāo)血管的血流量和血管壁形態(tài)是造成冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力下降的主要原因。血流經(jīng)過(guò)狹窄血管段與管壁的摩擦增大，在擴(kuò)張段血流紊亂，均可損失能量，血管近端與遠(yuǎn)端的壓差增加（公式1-2），導(dǎo)致遠(yuǎn)端壓力下降，則FFR下降。狹窄偏心、病變彌漫，都會(huì)增加壓差，進(jìn)一步降低FFR。

其中， P是冠狀動(dòng)脈壓差， ?是黏滯性摩擦阻力， s是離脫力。

心肌梗死導(dǎo)致心肌損失或其他原因引起微循環(huán)阻力增高時(shí)，心外膜冠狀動(dòng)脈同樣程度的狹窄引起的壓力下降縮小，F(xiàn)FR升高；在上述情況下受心肌血管網(wǎng)減少，心肌需血量降低，一定程度狹窄的心外膜冠狀動(dòng)脈仍能提供足夠灌注。冠狀動(dòng)脈狹窄下游側(cè)支循環(huán)形成，增加心肌的灌注量，也升高冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力，F(xiàn)FR隨之升高。

因此，F(xiàn)FR能夠真實(shí)反映當(dāng)前情況下心肌灌注/缺血程度，提示血管重建的必要性和價(jià)值。但是，F(xiàn)FR評(píng)估針對(duì)可以置入壓力導(dǎo)絲的冠狀動(dòng)脈，一般是心外膜血管，不能評(píng)估心肌內(nèi)小血管狀態(tài)，后者是冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力的主要來(lái)源。另外，F(xiàn)FR僅評(píng)估“當(dāng)前”的血流狀態(tài)，對(duì)病變的易損性，即“未來(lái)”的轉(zhuǎn)歸價(jià)值有限。

2 FFR臨床證據(jù)

臨床研究表明，F(xiàn)FR可以有效地識(shí)別冠狀動(dòng)脈犯罪病變，F(xiàn)FR低提示心肌缺血，反之心肌缺血的可能性或程度低；目前國(guó)際上普遍以0.80為界值指導(dǎo)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），并證實(shí)該策略可以提高干預(yù)準(zhǔn)確度，整體減少支架的使用，而且改善預(yù)后[1-4]。

DEFER研究[1]最早報(bào)道了FFR可以用于指導(dǎo)臨床決策。5年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈中度狹窄的患者，如果FFR陰性，暫緩PCI的臨床結(jié)果良好，每年心源性死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)1%；增加支架置入并未減少主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE包括死亡、心肌梗死和靶血管血運(yùn)重建）發(fā)生率。15年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示對(duì)于FFR指導(dǎo)下暫緩PCI比直接PCI患者的心肌梗死發(fā)生率顯著更低（2.2%比10.0%，P=0.03）[2]。因此，對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄但無(wú)功能學(xué)意義的（穩(wěn)定）病變不建議行PCI術(shù)。

FAME研究[3]證明了對(duì)多支血管病變患者，F(xiàn)FR指導(dǎo)PCI比僅用冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)PCI預(yù)后更好（1年MACE發(fā)生率，包括死亡、心肌梗死和靶血管血運(yùn)重建在內(nèi)的復(fù)合事件，13.2%比18.3%，P=0.02），而且減少了對(duì)比劑的使用和總體醫(yī)療費(fèi)用。FAME2研究[4]證明對(duì)具有功能學(xué)意義的狹窄病變，PCI療效優(yōu)于僅用藥物治療（MACE發(fā)生率包括死亡、心肌梗死和急性靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生率，4.3%比12.7%，P＜0.001），其中主要原因是降低急性靶血管血運(yùn)重建發(fā)生率（1.6% 比11.1%，P＜0.001）。正在進(jìn)行的FAME3研究旨在探究對(duì)冠狀動(dòng)脈多支病變患者FFR指導(dǎo)PCI與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）比較是否非劣，以及能否結(jié)合SYNTAX評(píng)分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床決策。

最近發(fā)表的RIPCORD研究[5]發(fā)現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈造影基礎(chǔ)上增加FFR檢測(cè)可顯著改變患者的治療方案（26%），對(duì)狹窄病變功能學(xué)意義的判斷也發(fā)生了32%的改變。正在進(jìn)行的RIPCORD 2研究將進(jìn)一步探究在行冠狀動(dòng)脈造影患者中FFR指導(dǎo)的治療方案相比冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)的方案是否有更好的臨床效果。

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者罪犯血管行PCI術(shù)改善臨床預(yù)后。COMPARE-ACUTE研究[6]證實(shí)繼而干預(yù)所有FFR≤0.80的非罪犯血管，能進(jìn)一步減少主要不良心腦血管事件發(fā)生率（包括死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建和腦血管事件的發(fā)生率，8%比21%，P＜0.001）。

大規(guī)模薈萃分析也顯示，對(duì)穩(wěn)定性冠心病臨界病變患者系統(tǒng)使用FFR可減少一半左右的支架置入，而且MACE（包括死亡、心肌梗死和靶血管血運(yùn)重建）發(fā)生率比對(duì)照組低20%[7]。目前FFR已經(jīng)成為臨床上輔助冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建決策的金標(biāo)準(zhǔn)，2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心肌血運(yùn)重建指南[8]將其列為I類(lèi)推薦，2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）PCI指南[9]列為Ⅱ類(lèi)推薦。

3 類(lèi)FFR新技術(shù)

雖然FFR同時(shí)減少整體醫(yī)療費(fèi)用以及降低MACE發(fā)生率，但是目前FFR在臨床的普及并不理想。諸多原因中包括以下技術(shù)因素：（1）建立大靜脈通道、調(diào)零、校準(zhǔn)、測(cè)量等工作耗時(shí)；（2）壓力導(dǎo)絲輸送到冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端的操作不便，潛在干擾病變、損傷血管的風(fēng)險(xiǎn)；（3）壓力導(dǎo)絲昂貴；（4）腺苷或ATP等誘發(fā)充血的藥物引起患者氣憋和心律失常等不良反應(yīng)。近年來(lái)，多個(gè)基于FFR原理的概念和方法被提出，期望克服FFR的局限（表1）。

3.1 瞬時(shí)無(wú)波比值

靜息狀態(tài)下的心動(dòng)周期過(guò)程中存在“無(wú)波間期”（wave-free period），在此期間微循環(huán)波呈靜止?fàn)顟B(tài)，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力保持相對(duì)恒定較低，此時(shí)冠狀動(dòng)脈壓力與血流接近線(xiàn)性相關(guān)，可以通過(guò)測(cè)量壓力的變化來(lái)反映冠狀動(dòng)脈狹窄對(duì)血流的限制。瞬時(shí)無(wú)波比值（instantaneous wave-free ratio, iFR）[18]即“無(wú)波間期”的Pd/Pa，實(shí)現(xiàn)了在冠狀動(dòng)脈阻力恒定狀態(tài)下對(duì)限制下游心肌血流量的程度進(jìn)行定量評(píng)估。ADVISE臨床研究[18]證實(shí)了這一概念的可行性，并且通過(guò)核心實(shí)驗(yàn)室的分析結(jié)果驗(yàn)證了iFR判斷冠狀動(dòng)脈狹窄病變功能意義的有效性以及與FFR的相關(guān)性。RESOLVE研究[10,19]可以發(fā)現(xiàn)，iFR對(duì)FFR的準(zhǔn)確度在78.6%～82.7%，類(lèi)似靜息態(tài)Pd/Pa的診斷準(zhǔn)確度[11]。

雖然iFR簡(jiǎn)化了測(cè)量過(guò)程，并與FFR相關(guān)性總體良好，但在界值附近灰區(qū)的診斷準(zhǔn)確率有限，并且界值的設(shè)定也需要驗(yàn)證。因此，臨床上提出應(yīng)用iFR和FFR“雜交”的方法，即先行iFR測(cè)量，若結(jié)果確切則免于使用腺苷；若結(jié)果處于灰區(qū)，則再使用腺苷測(cè)量FFR以獲得可靠結(jié)果[20]。

另一方面，最新發(fā)表的DEFINE-FLAIR研究[21]和iFRSWEDEHEART研究[22]發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立使用iFR指導(dǎo)PCI術(shù)不劣于使用FFR，1年MACE（包括死亡、非致死性心肌梗死和靶血管血運(yùn)重建）發(fā)生率結(jié)果相近。然而，雖然微循環(huán)阻力在“無(wú)波形間期”相對(duì)恒定，但阻力大小則可能受患者靜息狀態(tài)的影響，iFR測(cè)值并不恒定。上述研究事件率較低，結(jié)論仍有爭(zhēng)議。故iFR應(yīng)用于臨床的價(jià)值仍需要更多研究來(lái)證實(shí)。

3.2 對(duì)比劑FFR

與FFR原理類(lèi)似，對(duì)比劑FFR（contrast-based FFR, cFFR）是通過(guò)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)比劑后采集冠狀動(dòng)脈Pd和Pa之比得到，無(wú)需注射血管擴(kuò)張藥物。冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)比劑能夠誘發(fā)一定程度的充血，只需要在常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影的過(guò)程中進(jìn)行壓力測(cè)量即可，無(wú)需額外的操作以及心電門(mén)控、軟件平臺(tái)等作為支持[23]。CONTRAST研究[11]以有創(chuàng)FFR為金標(biāo)準(zhǔn)，cFFR（界值0.83）準(zhǔn)確度為85.8%，優(yōu)于完全不用血管擴(kuò)張藥物的iFR（79.9%）和靜息Pd/Pa（78.5%）。cFFR與FFR相關(guān)性更好，可重復(fù)性更強(qiáng)。cFFR比經(jīng)典FFR簡(jiǎn)單安全，比iFR和靜息Pd/Pa準(zhǔn)確。選擇性使用腺苷的“雜交”方法還可進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確度。但該方法由于對(duì)比劑引發(fā)充血時(shí)間較短，無(wú)法進(jìn)行耗時(shí)較長(zhǎng)的壓力導(dǎo)絲回撤測(cè)量，而且對(duì)比劑種類(lèi)和劑量的不同，可能會(huì)引發(fā)不同程度的充血導(dǎo)致結(jié)果不同。

3.3 CT-FFR

為避免壓力導(dǎo)絲和微循環(huán)擴(kuò)張藥物的使用，基于計(jì)算流體力學(xué)的方法被提出用來(lái)進(jìn)行FFR的計(jì)算。冠狀動(dòng)脈CT血管造影（computed tomography angioplasty，CTA）是一種無(wú)創(chuàng)的成像方法和篩查工具，在冠心病的診斷以及預(yù)后結(jié)果評(píng)估方面具有很大的價(jià)值，大量臨床證據(jù)表明其具有很高的陰性預(yù)測(cè)值，但是對(duì)冠狀動(dòng)脈缺血的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，特別是對(duì)于中度狹窄病變，其解剖形態(tài)學(xué)和生理功能存在一定程度的不匹配[15,24-27]。因此，CT-FFR結(jié)合CTA影像重建多級(jí)冠狀動(dòng)脈樹(shù)模型，并通過(guò)計(jì)算流體力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）方法仿真冠狀動(dòng)脈血流情況，以此計(jì)算FFR[28]。

表1 基于FFR原理的多種測(cè)量方法的分析比較

單中心DISCOVER-FLOW研究[12]以經(jīng)典FFR作為參考標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)CT-FFR在血管水平和患者水平的診斷準(zhǔn)確率分別可達(dá)84.3%和87.4%，CT-FFR值普遍輕度低估。多中心DEFACTO研究[29]以FFR為參考標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)CTFFR比常規(guī)CTA診斷缺血性狹窄的準(zhǔn)確性提高了9%（73%比64%），但該研究準(zhǔn)確度95%Cl下限為0.67，未達(dá)到研究預(yù)設(shè)主要臨床終點(diǎn)[13]，對(duì)于中度狹窄（30%～70%），CT-FFR的準(zhǔn)確度有所降低（69%），但比CTA（63%）仍有優(yōu)勢(shì)。最新NXT研究[14]發(fā)現(xiàn)CT-FFR在患者水平的診斷準(zhǔn)確度比CTA有顯著提高（81%比53%，P＜0.001），但在NXT研究人群中FFR陽(yáng)性與陰性的比例約為1∶4，有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影患者水平診斷準(zhǔn)確度達(dá)到77%，血管水平診斷準(zhǔn)確度達(dá)到82%，與DEFACTO研究人群（FFR陽(yáng)性與陰性的比例略小于1∶2）差別較大，解釋了NXT研究中CT-FFR的診斷準(zhǔn)確度較DEFACTO研究高的部分原因。

由此可見(jiàn)，雖然目前CT-FFR在判斷冠狀動(dòng)脈病變是否導(dǎo)致缺血的準(zhǔn)確度高于常規(guī)CTA，但是對(duì)于中度狹窄的診斷準(zhǔn)確度依然有限[30]。CT-FFR需要重建出所有主支血管及分支血管才能進(jìn)行準(zhǔn)確的血流動(dòng)力學(xué)仿真，導(dǎo)致每個(gè)病例分析較長(zhǎng)，一般需要數(shù)小時(shí)，很大程度上限制了其臨床應(yīng)用。此外，CT-FFR到目前為止僅在疑似穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)行了試驗(yàn)，并未在急性冠狀動(dòng)脈綜合征和已行冠狀動(dòng)脈干預(yù)等情況下驗(yàn)證其普遍性。因此，基于無(wú)創(chuàng)CTA影像計(jì)算FFR的方法仍需進(jìn)一步的改進(jìn)。然而，隨著CTA成像空間分辨率以及成像質(zhì)量的逐步提高，CT-FFR計(jì)算準(zhǔn)確度也將有進(jìn)一步改善。

3.4 定量血流分?jǐn)?shù)

三維冠狀動(dòng)脈造影重建和計(jì)算流體力學(xué)的結(jié)合為評(píng)估FFR提供了一個(gè)新方法——定量血流分?jǐn)?shù)（quantitative flow ratio，QFR）[15-16]。第一代QFR技術(shù)基于微循環(huán)擴(kuò)張后的冠狀動(dòng)脈造影，利用兩個(gè)角度＞25°的投照體位所采集的造影影像序列進(jìn)行三維重建，并結(jié)合TIMI計(jì)幀法獲得個(gè)體化血流速度進(jìn)行QFR計(jì)算，無(wú)需使用壓力導(dǎo)絲，計(jì)算時(shí)間不超過(guò)10 min，對(duì)于臨床上最需要進(jìn)行FFR評(píng)估的中度狹窄病變計(jì)算準(zhǔn)確度可達(dá)到88%，并與壓力導(dǎo)絲測(cè)量得到的FFR數(shù)值顯著相關(guān)。但是，該方法是基于微循環(huán)擴(kuò)張后的冠狀動(dòng)脈造影影像進(jìn)行計(jì)算，需要注射腺苷等微循環(huán)血管擴(kuò)張藥物。另一方面，該方法需要重建出主支血管與主要分支血管，對(duì)造影影像的要求較高，限制了其臨床應(yīng)用。

第二代QFR技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)FFR的在線(xiàn)快速評(píng)估（1～5 min），無(wú)需使用腺苷等微循環(huán)擴(kuò)張藥物，利用常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影即可進(jìn)行QFR評(píng)估。此外，第二代QFR技術(shù)僅需要重建主支血管即可準(zhǔn)確評(píng)估主支血管的生理功能，大大提高了臨床實(shí)用性。但該方法同樣需要采集兩個(gè)造影質(zhì)量較好的影像，血管重疊與短縮會(huì)影響QFR評(píng)估的準(zhǔn)確度。圖1顯示了1例右冠狀動(dòng)脈臨界病變的生理功能學(xué)評(píng)估結(jié)果，使用壓力導(dǎo)絲測(cè)量的FFR為0.81，基于冠狀動(dòng)脈造影的QFR為0.82，均提示未導(dǎo)致下游心肌缺血。

圖1 一例臨界病變的QFR與FFR對(duì)比 A：冠狀動(dòng)脈造影影像顯示右冠狀動(dòng)脈近端存在臨界病變；B：血管三維重建和QFR計(jì)算結(jié)果，最遠(yuǎn)端處QFR為0.82；C：QFR計(jì)算獲得的逆向虛擬QFR回撤曲線(xiàn)；D：右冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力導(dǎo)絲測(cè)量的FFR結(jié)果為0.81

前瞻性國(guó)際多中心FAVOR Pilot研究分析了來(lái)自7個(gè)國(guó)家8家中心錄入的84支中度狹窄病變血管，結(jié)果表明基于常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影計(jì)算的QFR與采用壓力導(dǎo)絲測(cè)量得到的FFR有較高的一致性，QFR診斷準(zhǔn)確率達(dá)到86%，顯著高于單純冠狀動(dòng)脈造影的診斷準(zhǔn)確度（血管水平診斷準(zhǔn)確度提升21%）[16]。日本近期報(bào)道的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于較難判斷是否導(dǎo)致缺血的中度狹窄病變，基于對(duì)比劑血流模型的QFR診斷準(zhǔn)確度可達(dá)88%[17]。歐洲近期一項(xiàng)研究表明，QFR與單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）在判斷心肌缺血方面有很好的一致性[31]。正在開(kāi)展的FAVORⅡChina（NCT03191708）與FAVORⅡEurope-Japan（NCT02959814）兩項(xiàng)QFR多中心前瞻性研究在更大樣本探究導(dǎo)管室在線(xiàn)使用時(shí)，QFR對(duì)FFR的診斷準(zhǔn)確度。

FFR公認(rèn)為評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變對(duì)血流影響程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，多項(xiàng)臨床研究證明了其在臨床決策中的價(jià)值。但是FFR測(cè)量技術(shù)本身的繁瑣和安全問(wèn)題影響了它的普及。基于FFR原理提出的改良（iFR，cFFR）和基于冠狀動(dòng)脈影像計(jì)算FFR的方法（CT-FFR，QFR）可改善這種情況，在控制診斷準(zhǔn)確度的前提下簡(jiǎn)化操作、減少副作用、提高安全性。隨著各項(xiàng)研究的進(jìn)展，以影像形態(tài)為標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)診斷方法，會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿诤闲螒B(tài)與功能的優(yōu)化診斷模式[32]，有利于功能學(xué)診斷思想的推廣，提高對(duì)疾病的診斷準(zhǔn)確度，優(yōu)化治療決策，改善預(yù)后和醫(yī)療資源配置。

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2017-05-13）

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 08. 011

510080 廣東廣州，廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科（楊峻青）；上海，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院（李澤杭、涂圣賢）

涂圣賢，Email: sxtu@sjtu.edu.cn

楊峻青與李澤杭為本文共同第一作者