宮頸癌術(shù)后放療聯(lián)合奈達(dá)鉑不同化療方案的療效比較研究

湯銳明， 劉殷紅， 王馨， 宋慧勝， 潘輝林， 馮正富

論 著

宮頸癌術(shù)后放療聯(lián)合奈達(dá)鉑不同化療方案的療效比較研究

湯銳明， 劉殷紅， 王馨， 宋慧勝， 潘輝林， 馮正富

目的比較在早期高危宮頸癌術(shù)后同步放化療中，奈達(dá)鉑單周1次與3周1次方案的毒副反應(yīng)及療效。方法收集2012年7月至2014年7月,廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院收治的60例宮頸癌患者的臨床資料,用信封法隨機(jī)分為單周組和3周組各30例?；煼桨高x用奈達(dá)鉑單藥,按需予30 mg/m2(單周組)或75 mg/m2(3周組)加入生理氯化鈉溶液500 ml中靜脈滴注。放療選用三維適形放療±腔內(nèi)后裝放療。盆腔放療劑量為Dt 50 Gy/5 w，陰道切除長度不足2 cm者補(bǔ)充陰道腔內(nèi)放療25～30 Gy/4～5次，陰道殘端見癌腫者補(bǔ)充陰道腔內(nèi)放療30～36 Gy/5～6次，淋巴結(jié)殘留者局部加量至Dt 60 Gy。分析評(píng)定兩組毒副反應(yīng)及療效。結(jié)果60例宮頸癌患者術(shù)后病理提示具有高危因素。奈達(dá)鉑單周組和3周組在血液學(xué)毒性、肝腎毒性、胃腸道毒性、放射性膀胱炎、放射性直腸炎及神經(jīng)毒性等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。隨訪至2015年1月，兩組患者均未出現(xiàn)死亡，近期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論在早期宮頸癌術(shù)后同步放化療中，奈達(dá)鉑單周1次與3周1次方案的毒副作用和近期療效比較無差異。3周方案可減少門診放化療患者輸液次數(shù)、節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)，可作為早期宮頸癌術(shù)后的同步化療方式之一。

宮頸腫瘤； 藥物療法, 聯(lián)合； 化放療； 療效比較研究； 奈達(dá)鉑

宮頸癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例數(shù)約53萬，死亡病例數(shù)約27.5萬[1]。我國每年新發(fā)病例數(shù)約11萬，死亡病例數(shù)2～3萬[2-3]。有研究表明，腫瘤直徑≥4 cm、間質(zhì)浸潤超過1/3、分化程度差、脈管受侵、切緣陽性、陰道殘端陽性、宮旁受侵、盆腔淋巴結(jié)陽性等危險(xiǎn)因素影響早期宮頸癌根治手術(shù)的療效[4-6]。在宮頸癌治療上，奈達(dá)鉑有較低的胃腸道反應(yīng)及腎毒性，且不需水化，較順鉑、卡鉑反應(yīng)率好(46%比39%比19%)[7-10]。彭杰文等[11]研究表明，奈達(dá)鉑聯(lián)合多西紫杉醇在治療晚期宮頸癌的療效與紫杉醇聯(lián)合順鉑相當(dāng)，毒副反應(yīng)無區(qū)別。冷寧等[12]認(rèn)為，奈達(dá)鉑治療婦科腫瘤療效與順鉑相當(dāng)，但患者耐受性更好。在總劑量相同的情況下，我們?cè)O(shè)計(jì)奈達(dá)鉑單周30 mg/m2與 3周75 mg/m2進(jìn)行比較研究，觀察奈達(dá)鉑的毒副反應(yīng)，以期增加患者依從性并節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年7月至2014年7月，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院收治的行根治性子宮切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后,具有高危因素之一的宮頸癌患者60例，年齡27～76歲，中位年齡48歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理證實(shí)宮頸鱗癌，且伴有淋巴結(jié)陽性、宮旁受侵及陰道殘端陽性等諸因素之一；②術(shù)前FIGO分期為ⅠB至ⅡA1期；③既往無惡性腫瘤史；④無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤無嚴(yán)重內(nèi)科疾?。虎扪Ｒ?guī)、肝腎功能及心電圖正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：行新輔助化療者。本研究通過廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。用信封法隨機(jī)分為單周組30例和3周組30例，見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 放療 根據(jù)患者意愿，選用常規(guī)放療或三維適形放療。根據(jù)術(shù)后病理情況設(shè)定照射范圍。放療劑量為Dt 50 Gy/5 w，陰道切除長度<2 cm者補(bǔ)充陰道腔內(nèi)放療25～30 Gy/4～5次，陰道殘端見癌腫者補(bǔ)充陰道腔內(nèi)放療30～36 Gy/5～6次，淋巴結(jié)殘留者局部加量至Dt 60 Gy。

表1 60例宮頸癌患者臨床資料

1.2.2 化療 患者化療前常規(guī)留置PICC管。單周組于放療第1、8、15、22、29日行奈達(dá)鉑化療，3周組于放療第1、22日行奈達(dá)鉑化療。分別按需予30 mg/m2(單周組)或75 mg/m2(3周組)加入生理氯化鈉溶液500 ml中靜脈滴注?；熎陂g常規(guī)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑處理，奈達(dá)鉑溶液靜脈滴注>2 h，輸注完畢后予以靜脈滴注復(fù)方氯化鈉1 000 ml。

1.2.3 毒副反應(yīng)處理 化療后密切監(jiān)測血常規(guī)，并根據(jù)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)予以重組人粒細(xì)胞集落因子(G-CSF)、重組人白細(xì)胞介素-11(rhIL-11)及血小板生成素(TPO)處理，若出現(xiàn)4度白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞下降則予以口服抗生素、房間紫外線消毒等預(yù)防感染，若出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱則予以靜脈應(yīng)用抗生素同時(shí)留取血液、咽拭子等作病原學(xué)檢查。出現(xiàn)相關(guān)藥物性肝腎損害則予以保肝腎藥物處理。

1.2.4 劑量調(diào)整 單周組：每周化療前1天復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞降低1度以下則按計(jì)劃行下1周期化療，若白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞降低2度以上則順延下周期化療。監(jiān)測肝功能，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)<正常值上限2倍，腎功能肌酐值<正常值上限1.5倍,方可行下一個(gè)療程化療。

3周組：化療間歇期若出現(xiàn)4度白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或血小板低下，以及出現(xiàn)發(fā)熱性粒細(xì)胞減少者，下一周期化療奈達(dá)鉑劑量減少至60 mg/m2。監(jiān)測肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶、AST、GGT<正常值上限2倍，腎功能肌酐值<正常值上限1.5倍，方可行下一個(gè)療程化療。

1.3 毒副反應(yīng)判定

放化療期間，急性毒性反應(yīng)根據(jù)RTOG急性放射性損傷標(biāo)準(zhǔn)[13]及NCI CTCAE 3.0[14]標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 毒副反應(yīng)

2.1.1 血液學(xué)反應(yīng) 血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)在1、2度骨髓抑制。單周組、3周組化療方案的白細(xì)胞1、2度下降率分別為73.3%和90.0%(χ2=2.783，P=0.095)、白細(xì)胞3、4度下降率分別為0和10.0%(χ2=1.404，P=0.236)；粒細(xì)胞1、2度下降率分別為73.3%和80.0%(χ2=0.373，P=0.542)；粒細(xì)胞3、4度下降率分別為0和10.0%(χ2=1.404，P=0.236)；1、2度貧血發(fā)生率分別為76.7%和80.0%(χ2=0.098，P=0.754)；3、4度貧血發(fā)生率為0；血小板1、2度下降率均為0；血小板3、4度下降率分別為0和10.0%(χ2=1.404，P=0.236)。提示血液方面的毒副反應(yīng)兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.2 肝臟反應(yīng) 單周組、3周組均無ALT和AST異常上升，GGT總異常率分別為0和10.0%(χ2=1.404，P=0.236)。提示兩組肝臟毒性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.3 腎臟反應(yīng) 單周組、3周組1、2度血肌酐異常率分別為3.3%和6.7%(χ2=0.000，P=1.000)，均未見3、4度血肌酐異常；1、2度血尿酸異常率分別為16.7%和6.7%(χ2=0.647，P=0.421)，兩組均未見3、4度血尿酸異常；兩組均未見尿素氮異常。提示腎臟方面毒性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.4 胃腸道反應(yīng) 兩組的胃腸道毒性表現(xiàn)為1、2度(惡心嘔吐、腹瀉及便秘)，兩組均未出現(xiàn)3、4度胃腸道毒性。單周組、3周組惡心嘔吐發(fā)生率均為10.0%(χ2=0，P=1.000)；腹瀉發(fā)生率均為6.7%(χ2=0，P=1.000)；便秘發(fā)生率分別為13.3%和10.0%(χ2=0，P=1.000)；厭食發(fā)生率均為10.0%(χ2=0，P=1.000)。兩組胃腸毒性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.5 放射性直腸炎和放射性膀胱炎 放射性直腸炎表現(xiàn)為肛門墜脹、里急后重、便血，放射性膀胱炎主要表現(xiàn)為小便次數(shù)多、單次尿量偏少等。單周組與3周組1、2度放射性直腸炎發(fā)生率均為26.7%(χ2=0，P=1.000)，3、4度放射性直腸炎發(fā)生率分別為3.3%和6.7%(χ2=0，P=1.000)；1、2度放射性膀胱炎發(fā)生率分別為43.3%和33.3%(χ2=0.635，P=0.426)，3、4度放射性膀胱炎發(fā)生率分別為0和3.3%(χ2=0，P=1.000)。提示兩組放射性直腸炎和放射性膀胱炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.1.6 其他毒性 我們還觀察了肌肉酸痛、周圍神經(jīng)毒性(麻痹、疼痛)、超敏反應(yīng)、乏力等。單周組和3周組的1、2度肌肉酸痛發(fā)生率均為13.3%(χ2=0，P=1.000)，無3、4度肌肉酸痛發(fā)生；兩組1、2度周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為10.0%和16.7%(χ2=0.144，P=0.704)，無3、4度周圍神經(jīng)毒發(fā)生；兩組1、2度超敏反應(yīng)發(fā)生率分別為10.0%和6.7%(χ2=0.000，P=1.000)，無3、4度超敏反應(yīng)發(fā)生；兩組1、2度乏力發(fā)生率均為30.0%(χ2=0.000，P=1.000)，無3、4度乏力發(fā)生。結(jié)果顯示在周圍神經(jīng)毒性、肌肉酸痛、超敏反應(yīng)、乏力等其他毒性方面兩組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 療效和隨訪

隨訪時(shí)間截至2015年1月，單周組與3周組的中位隨訪時(shí)間分別為21個(gè)月和24個(gè)月，兩組均未出現(xiàn)死亡病例，單周組有3例病情惡化，3周組有2例病情惡化，進(jìn)展率兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

早期宮頸癌可選用根治性手術(shù)或根治性放療。在我國，低分期及小病灶的患者(ⅠA、ⅠB1、ⅡA1期)常首選手術(shù)治療。術(shù)后病理結(jié)果提示具有高中危因素患者術(shù)后需行輔助治療已成共識(shí)[15-17]。國家衛(wèi)生計(jì)生委宮頸癌診治規(guī)范、 NCCN(美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò))指南及ESMO(歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì))指南均推薦具有術(shù)后高危因素者行盆腔放療+含順鉑的同步化療。但順鉑明顯的胃腸道反應(yīng)、腎毒性、神經(jīng)毒性等限制了其臨床的應(yīng)用，目前已研發(fā)多種鉑類藥物在惡性腫瘤治療中替代順鉑。

奈達(dá)鉑為第二代鉑類藥物，其作用機(jī)制與順鉑相同，以與順鉑同樣的途徑與DNA結(jié)合，抑制DNA復(fù)制[18-19]。因此，宮頸癌患者可能于奈達(dá)鉑應(yīng)用中受益，而相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，奈達(dá)鉑的惡心嘔吐和腎毒性低于順鉑，在宮頸癌應(yīng)用中療效相當(dāng)于順鉑甚至超過順鉑[20-23]。Mabuchi等[24]研究表明，術(shù)后含奈達(dá)鉑的輔助同步放化療能明顯提高有中高危因素早期宮頸癌患者的無病生存期及總生存期，雖急性期毒性較單純放療增加，但遠(yuǎn)期毒性并無明顯增加。目前臨床上應(yīng)用奈達(dá)鉑劑量多參考順鉑用量進(jìn)行計(jì)算。 Rose等[25]報(bào)道，在局部晚期宮頸癌同步放化療中，順鉑用量為40 mg/m2/w，共6周。Kobayashi等[26]針對(duì)早期宮頸癌術(shù)后同步放化療采用奈達(dá)鉑70 mg/m2/2 w，但該研究中有15%的患者出現(xiàn)化療延遲。結(jié)合早期宮頸癌術(shù)后放療所需時(shí)間多為5周，故我們?cè)O(shè)計(jì)了奈達(dá)鉑應(yīng)用劑量為30 mg/m2/w對(duì)比75 mg/m2/3 w。本研究中，患者耐受性良好，均按計(jì)劃完成放化療，未出現(xiàn)治療延遲。骨髓抑制是兩組最常見的毒副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降和中性粒細(xì)胞下降、貧血。結(jié)果顯示只有總的白細(xì)胞下降率3周組高于單周組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子等對(duì)癥處理后可繼續(xù)化療，而中性粒細(xì)胞下降、貧血、血小板下降兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中3周組出現(xiàn)了3例3、4度粒細(xì)胞下降及3例3度血小板下降，而單周組并無3、4度的血液學(xué)毒性，可能是因?yàn)槿芙M單次化療劑量過大引起的急性毒性反應(yīng)，但這種急性期血液學(xué)毒性給予相應(yīng)對(duì)癥處理后并未延遲患者治療，也不影響化療效果，故可認(rèn)為是機(jī)體的一種應(yīng)激反應(yīng)，不會(huì)造成很大傷害。肝腎功能損害上，兩組均表現(xiàn)出良好的耐受性，肝臟損害方面，單周組、3周組均無ALT和AST的上升，在3周組上有1例出現(xiàn)1度GGT上升、2例出現(xiàn)2度GGT上升，但兩組肝臟毒性無差別(χ2=1.404，P=0.236)；腎臟損害方面兩組差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胃腸道反應(yīng)是順鉑的明顯毒副反應(yīng)，兩組應(yīng)用奈達(dá)鉑均未出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。周圍神經(jīng)毒性是鉑類藥物的常見非血液學(xué)毒性，本研究中，周圍神經(jīng)毒性、乏力、變態(tài)反應(yīng)、肌肉酸痛、放射性直腸炎、放射性膀胱炎發(fā)生率比較，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪發(fā)現(xiàn)，3周組和單周組都沒有出現(xiàn)患者死亡，單周組有3例病情發(fā)生變化，3周組有2例病情發(fā)生變化，兩組療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，在早期宮頸癌術(shù)后同步放化療中，奈達(dá)鉑顯示出良好的耐受性，無論單周方案或3周方案均未出現(xiàn)治療延遲。在毒副作用方面，3周方案僅白細(xì)胞下降高于單周方案，給予相關(guān)藥物對(duì)癥治療后可繼續(xù)化療，而其他的毒副作用兩組無差異。同時(shí)兩種給藥方案的療效也基本無差異。但是3周組相對(duì)于單周組給藥方案可減少患者輸液次數(shù)、節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，給患者帶來方便。但本研究樣本量少、隨訪時(shí)間短，亦未能從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步研究。下一步需繼續(xù)針對(duì)遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)、生存率進(jìn)行隨訪分析，行樣本量更大、設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶耘R床研究來確定奈達(dá)鉑在早期高危宮頸癌術(shù)后輔助治療的療效，以及進(jìn)一步探討奈達(dá)鉑在宮頸癌同步放化療中的應(yīng)用方案。

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Comparativeeffectivenessstudyofdifferentchemotherapyregimensofpostoperativeradiotherapywithnedaplatinforcervicalcancer

TANGRuiming,LIUYinhong,WANGXin,SONGHuisheng,PANHuilin,FENGZhengfu.

(DepartmentofOncology,TheSixthAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,TheSixthClinicalCollegeofGuangzhouMedicalUnicersitg,Qingyuan511500,China)

FENGZhengfu,Email：fengzhengfu@aliyun.com

ObjectiveTo compare the efficacy and toxicity of nedaplatin (NDP) given weekly and every three weeks in the postoperative chemo-radiotherapy on early stage postoperative cervical cancer with high-risk factors.MethodsSixty postoperative cervical cancer patients with high-risk factors from the authors’ affiliated hospital were randomized into two groups, including the QW group (n=30) and the Q3W group (n=30), which

NDP-QW (NDP 30 mg/m2in 500 ml sodium chloride physiological solution, weekly) and NDP-Q3W regiment (NDP 75 mg/m2in 500 ml sodium chloride physiological solution, every 21 days), respectively. All the patients received the concurrently radiotherapy with 2DRT or 3DCRT. The radiotherapy dose was Dt 50 Gy/5 w. Patients with tumor at vaginal stump and close vaginal mucosal surgical margins (<2 cm) received vaginal brachytherapy at a dose of 30～36 Gy/5～6 Fx and a dose of 25～30 Gy/4～5 Fx, respectively. Patients with unresected lymph nodes may be boosted with an additional Dt 60 Gy of highly conformal EBRT. The adverse reactions and efficacy of the two groups were analyzed and evaluated.ResultsPostoperative pathology showed 60 cases of cervical cancer with high-risk factors. There were no statistically differences in hematological toxicity, liver injure and the nephrotoxicity, gastrointestinal toxicity, radiation cystitis, radiation proctitis and neurotoxicity between the two groups (allP>0.05). The 2-year overall survival showed no statistically significant differences in different groups without any death (P>0.05).ConclusionsNedaplatin showed well tolerance in the use of the concurrently chemo-radiotherapy of cervical cancer patients with high-risk factors, no matter given by weekly or every 3 weeks. Every 3 weeks nedaplatin regiment could be another choice with decreased infusion number of outpatient chemotherapy and radiotherapy, low medical expenses, and reduced burden of medical treatment in the postoperative chemo-radiotherapy of cervical cancer patients.

Uterine cervical neoplasms; Drug therapy, combination; Chemoradiotherapy; Comparative effectiveness research; Nedaplatin

廣東省清遠(yuǎn)市科技項(xiàng)目(2012B011204028)

511500 廣東 清遠(yuǎn)，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院(廣州醫(yī)科大學(xué)第六臨床學(xué)院) 腫瘤科一區(qū)

馮正富，Email：fengzhengfu@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.03.008

1674-4136(2017)03-0167-05

2016-12-27] [本文編輯：欽嫣]