血液灌流與血液濾過治療急性肝衰竭的臨床研究

張 舟，賴玉萍，梁燕娟，王婷婷，尤永森

(佛山巿順德區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)五科，廣東 佛山 528305)

血液灌流與血液濾過治療急性肝衰竭的臨床研究

張 舟，賴玉萍，梁燕娟，王婷婷，尤永森

(佛山巿順德區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)五科，廣東 佛山 528305)

目的探討血液灌流與血液濾過治療對急性肝衰竭(ALF)的臨床療效。方法選擇我院住院的ALF患者58例，按治療方法分成3組：血液灌流組24例，血液濾過組20例，內(nèi)科治療組14例。內(nèi)科治療組采用常規(guī)治療，并給予醋酸保留灌腸，口服乳果糖，同時(shí)注意肝性腦病和腦水腫等并發(fā)癥的防治；血液灌流組在內(nèi)科治療組的基礎(chǔ)上進(jìn)行血液灌流2～6次，每次2～3h，每次間隔2～4d。血液濾過組在內(nèi)科治療組的基礎(chǔ)上進(jìn)行血液濾過治療2～6次，每次4h，每次間隔2～4d。入院后及治療結(jié)束后分別抽取空腹靜脈血，檢測患者血清內(nèi)毒素(LPS)、白細(xì)胞介素6(IL- 6)、腫瘤壞死因子(TFN- α)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血酶原活動度(PTA)、血氨、血常規(guī)的變化，3組之間進(jìn)行療效比較。結(jié)果血液灌流或血液濾過治療后，患者臨床癥狀得到明顯改善，總膽紅素、血氨、ALT、Scr、BUN、TFN- α、LPS、IL- 6水平顯著降低，PTA較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而內(nèi)科治療組只有血氨水平明顯降低，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論血液灌流及血液濾過能有效去除ALF患者血液中的LPS、TNF- α、IL- 6、膽紅素、血氨等，改善肝腎功能及臨床癥狀，是搶救ALF安全、有效的方法，為肝細(xì)胞的自身再生創(chuàng)造條件，為肝移植贏取寶貴的時(shí)間，能明顯提高患者的生存率。

血液灌流;血液濾過;肝功能衰竭;血清內(nèi)毒素;腫瘤壞死因子;白細(xì)胞介素6

急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)是多種因素導(dǎo)致的肝細(xì)胞大量壞死，出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害，病情發(fā)展迅速，來勢兇險(xiǎn)，傳統(tǒng)的一般內(nèi)科治療很難有效，治愈生存率極低[1- 2]。在歐美國家，其病死率高達(dá)60%～90%[3- 4]。人工肝支持系統(tǒng)(artificial liver support system,ALSS)近年來在國內(nèi)外迅速發(fā)展，成為ALF、全身炎性反應(yīng)綜合征及多器官功能衰竭等嚴(yán)重疾患最為重要而有效的治療方法[5- 6]。ALSS有多種治療模式，為探討不同治療模式的療效及其安全性，我們根據(jù)患者意愿，采用血液濾過或血液灌流治療ALF，取得了滿意療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇我院2014～2015年住院的ALF患者58例，按治療方法分成3組：血液灌流組24例，男16例，女8例；年齡20～68歲，平均(46.6±7.4)歲；其中急性肝衰竭8例，亞急性肝衰竭5例，慢加急性肝衰竭11例；HBV感染16例，HCV感染1例，7例為各種中毒所致。血液濾過組20例，男14例，女6例；年齡20～67歲，平均(46.1±7.3)歲；其中急性肝衰竭7例，亞急性肝衰竭4例，慢加急性肝衰竭9例；HBV感染14例，HCV感染1例，5例為各種中毒所致。內(nèi)科治療組14例，男9例，女5例；年齡20～67歲，平均(46.3±7.5)歲；急性肝衰竭3例，亞急性肝衰竭3例，慢加急性肝衰竭8例；HBV感染10例，HCV感染1例，3例為各種中毒所致。所有病例診斷均符合2006年修訂的肝衰竭診斷指南[7]的標(biāo)準(zhǔn)。3組患者的年齡、性別、病情等方面無差異性，具有可比性，所有患者及其家屬均知情同意并簽署治療同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1．2 方法

1.2.1 內(nèi)科治療組 采用常規(guī)治療，給予醋酸保留灌腸，口服乳果糖，必要時(shí)補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，可靜滴多烯磷酰酯膽堿、甘草酸二胺、還原型谷胱甘肽，根據(jù)病情適當(dāng)應(yīng)用抗生素、凝血酶原復(fù)活物(或纖維蛋白原制劑)、抗內(nèi)毒素及免疫調(diào)節(jié)治療等，同時(shí)注意肝性腦病和腦水腫等并發(fā)癥的防治。

1.2.2 血液灌流組 在內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，采用頸內(nèi)或股靜脈置管，使用HA330- Ⅱ型樹脂血液灌流器進(jìn)行血液灌流(HF)治療，給予肝素(天津生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)，批號：51150613，規(guī)格：2mL/1.25萬u)0.4～0.8mg/kg抗凝，術(shù)中補(bǔ)充4～5mg/h，血液流速200～250mL/min，每次灌流2～3h，根據(jù)患者的臨床癥狀改善情況，選擇間隔2～4d，連續(xù)進(jìn)行2～6次。

1.2.3 血液濾過組 在內(nèi)科治療組的基礎(chǔ)上，采用中心靜脈置管(頸內(nèi)或股靜脈)，使用德國費(fèi)升尤斯4008S進(jìn)行血液濾過(CVVH)治療，給予肝素0.4～0.8mg/kg抗凝，術(shù)中補(bǔ)充4～5mg/h，血液流速200～250mL/min，根據(jù)患者的臨床癥狀改善情況，選擇間隔2～4d，連續(xù)進(jìn)行2～6次。

1.3 觀察指標(biāo) 除對3組患者的臨床癥狀、血壓、心率等進(jìn)行密切觀察外，所有患者在入院后及治療結(jié)束后，分別抽取空腹靜脈血，檢測肝功能[包括總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)]、腎功能[血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)]、血常規(guī)、血氨、電解質(zhì)、凝血酶原活動度(PTA)、腫瘤壞死因子(TFN- α)、內(nèi)毒素(LPS)、白細(xì)胞介素6(IL- 6)等。

2 結(jié) 果

2．1 臨床癥狀變化情況 血液濾過或血液灌流治療后，所有患者的意識轉(zhuǎn)清，精神好轉(zhuǎn)，納差、惡心、嘔吐等癥狀消失，食納增加，尿量增多，黃疸、腹脹明顯減輕，乏力、皮膚瘙癢癥狀改善，而內(nèi)科治療組只有惡心、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)。

2．2 觀察指標(biāo)變化情況

2.2.1 治療前后比較 血液灌流或血液濾過治療后，患者肝腎功能明顯改善，TBIL、血氨、ALT、Scr、BUN、TFN- α、LPS、IL- 6水平顯著降低，PTA較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；而內(nèi)科治療組只有血氨水平明顯降低，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1～3)。

2.2.2 血液灌流與血液濾過治療比較 血液灌流或血液濾過治療后，患者肝腎功能均有明顯改善， TBIL、血氨、ALT、Scr、BUN、TFN- α、LPS、IL- 6水平，血液灌流組較血液濾過組降低更明顯，PTA升高更多，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；另外，血液灌流組血小板計(jì)數(shù)較治療前明顯下降(P<0.05)(表1～3)。

2.2.3 血液灌流、血液濾過治療與內(nèi)科治療組比較 血液灌流、血液濾過治療后，患者TBIL、ALT、Scr、BUN、TFN- α、LPS、IL- 6、PTA水平與內(nèi)科治療組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1～3)。

表1 3組患者治療前后肝腎功能、電解質(zhì)、血氨的變化

與同組治療前比較，*P<0.05；與內(nèi)科治療組比較，#P<0.05

表2 3組患者治療前后WBC、PLT、PTA的變化

與治療前比較，*P<0.05；與內(nèi)科治療組比較，#P<0.05

表3 3組患者治療前后LPS、TNF- α、IL- 6的變化

與治療前比較，*P<0.05；與內(nèi)科治療組比較，#P<0.05

2．3 不良反應(yīng) 在血液濾過治療中，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。而在血液灌流治療中，出現(xiàn)低血壓的有3例次，經(jīng)處理后緩解，未發(fā)現(xiàn)有其他不良反應(yīng)。

2．4 隨訪 在1年的隨訪中，內(nèi)科治療組死亡11例，死亡率達(dá)78.6%；而血液灌流組死亡8例，死亡率33.3%；血液濾過治療組死亡7例，死亡率35.0%；血液灌流與血液濾過兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血液灌流、血液濾過治療與內(nèi)科治療組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。

3 討 論

肝臟是人體最大的消化器官，具有合成、解毒、生物轉(zhuǎn)化等復(fù)雜的功能[8]。ALF是指患者突然發(fā)生大量肝細(xì)胞壞死或出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、腹水、肝性腦病等為主的一種臨床綜合征[9]，并在起病8～24周內(nèi)出現(xiàn)肝昏迷。有研究結(jié)果表明[10]，ALF患者血清中多種炎癥細(xì)胞因子及多種毒性物質(zhì)水平顯著增高，如TNF- α、LPS、IL- 6等，可使肝細(xì)胞壞死進(jìn)一步加重，嚴(yán)重影響肝細(xì)胞的再生，一般的內(nèi)科治療無法清除血液中TNF- α、LPS、IL- 6等炎癥因子及毒性物質(zhì)，所以ALF的預(yù)后無法逆轉(zhuǎn)。如果有一種治療能夠有效地清除患者體內(nèi)的炎癥因子及毒性物質(zhì)，就有可能減輕患者的臨床癥狀，使其預(yù)后得以改善，使其存活期得以延長。近年來人們采用ALSS來治療ALF，為ALF患者贏取了寶貴的時(shí)間，成為ALF患者通往肝移植的橋梁[11]，使ALF患者的生存率明顯的提高。ALSS是利用血液凈化技術(shù)，清除ALF患者體內(nèi)的炎癥因子及毒性物質(zhì)來達(dá)到治療目的。各種血液凈化技術(shù)有各自的特點(diǎn)，如血漿置換會消耗大量血漿，并可能增加血漿過敏反應(yīng)[12- 13]，也可能出現(xiàn)感染的問題，同時(shí)也會丟失大量有益物質(zhì)，并且費(fèi)用十分昂貴，在血制品日益緊張的當(dāng)下，應(yīng)用起來有一定的局限性；血液透析主要以清除分子量較小的炎癥因子及毒性物質(zhì)為主，不能清除分子量較大的炎癥因子及毒性物質(zhì)，也難以清除與蛋白結(jié)合的各種毒素。

血液灌流是利用特殊的孔隙結(jié)構(gòu)將血液中的炎癥因子及毒性物質(zhì)吸附并清除。血液灌流器HA330- Ⅱ型的吸附劑是經(jīng)過獨(dú)特工藝處理的中性大孔吸附樹脂，有很好的血液相容性，其吸附容量大，特別是對于苯環(huán)等環(huán)狀結(jié)構(gòu)的中大分子或分子結(jié)構(gòu)中具有親脂疏水基團(tuán)的肝衰竭毒素的吸附能力強(qiáng)，能很好的清除肝衰竭患者血液中膽紅素、血氨、轉(zhuǎn)氨酶、脂肪酸、芳香族氨基酸等毒性物質(zhì)，以及TNF- α、LPS、IL- 6等炎癥介質(zhì)。本組資料表明，通過使用HA330- Ⅱ型樹脂進(jìn)行血液灌流，可有效清除ALF患者體內(nèi)的TBIL、血氨、ALT、Scr、BUN、TFN- α、LPS、IL- 6等，能夠部分替代肝臟的解毒功能，有效控制患者病情并迅速改善患者的臨床表現(xiàn)，為肝細(xì)胞創(chuàng)造功能恢復(fù)和再生的內(nèi)環(huán)境，使患者的肝臟有條件得到再生。

血液濾過是利用膜兩側(cè)的胯膜壓作為物質(zhì)傳遞的動力，以對流的方式使血液中的毒性物質(zhì)經(jīng)膜濾過而除去。一般使用的膜的孔徑較大，主要以清除中、小分子物質(zhì)為主，其治療過程中需要補(bǔ)充大量的置換液，可糾正ALF患者中常見的水、電解質(zhì)和酸堿平衡的紊亂，適用于伴有肝腎綜合征、肝性腦病、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂的ALF患者[14]。本組資料表明，血液濾過治療可有效清除ALF患者血中TBIL、血氨、ALT、Scr、BUN、TFN- α、LPS、IL- 6等，而對血小板影響較小。能有效控制患者病情并迅速改善患者的臨床癥狀，不失為治療ALF行之有效的方法。

本研究顯示，血液灌流組血小板計(jì)數(shù)明顯下降(P<0.05)。因此，血液灌流后應(yīng)根據(jù)情況，給予補(bǔ)充血小板、新鮮全血等，以預(yù)防出血等不良反應(yīng)。血液灌流或血液濾過治療后，所有患者的意識轉(zhuǎn)清，精神好轉(zhuǎn)，納差、惡心、嘔吐等癥狀消失，食納增加，尿量增多，黃疸、腹脹明顯減輕，乏力、皮膚瘙癢癥狀改善。但絕大多數(shù)患者，單次治療后病情不能很好控制且出現(xiàn)反復(fù)，需要多次重復(fù)治療，才能達(dá)到良好效果，有研究表明，一般需治療2～6次，間隔2～3d重復(fù)治療效果較佳[15]。

綜上所述，血液灌流或血液濾過治療ALF,療效肯定，副作用少，可幫助ALF患者渡過危險(xiǎn)期，暫時(shí)達(dá)到臨床緩解，為肝移植患者贏取了寶貴的時(shí)間，明顯提高患者的生存率，降低其病死率。同時(shí)不會因?yàn)檠獫{的短缺而受制約，能給更多的患者帶來更多的治療機(jī)會，值得臨床推廣。

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ClinicalStudyofHemoperfusionandHemofiltrationintheTreatmentofAcuteLiverFailure

ZHANG Zhou，LAI Yu- ping，LIANG Yan- juan,et al
(DepartmentFiveofInternalMedicine，SecondPeople'sHospitalofShundeDistrict，F(xiàn)oshanGuangdong528305，China)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of hemoperfusion and hemofiltration in the treatment of acute liver failure (ALF).Methods58 patients with ALF in our hospital were divided into hemoperfusion group (n=24)，hemofiltration group (n=20)，and medical treatment group (n=14).The patients of medical treatment group were treated with conventional therapy.Blood perfusion group was treated with blood perfusion 2～6 times each time on the basis of medical treatment group，2～3h，2～4d at each interval.On the basis of the use of the medical treatment group，patients of hemoperfusion group were treated with hemoperfusion 2～6 times，2～3 hours each time，2～4 days each interval.On the basis of the use of the medical treatment group，patients of hemofiltration group were treated with hemofiltration 2～6 times，4h each time，2～4 days each interval.The fasting venous blood，serum endotoxin (LPS)，interleukin 6 (IL- 6)，tumor necrosis factor (TFN- a)，liver and kidney function，prothrombin activity (PTA)，the change of blood ammonia，blood routine and clinical symptoms were tested before the end of the treatment and after the end of the treatment.The curative effect was compared before and after treatment between the 3 groups.ResultsAfter treatment of hemoperfusion or hemofiltration，the clinical symptoms were improved.LPS，TNF- α，IL- 6，serum(TBIL)，blood ammonia and alanine aminotransferase(ALT)，serum creatinine(Scr)，urea nitrogen(BUN) were significantly lower than those before treatment.Prothrombin activity(PTA) was significantly higher than that before treatment，the difference was statistically significant (P<0.05).The blood ammonia level in the medical treatment group was significantly lower than that before treatment，the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionHemoperfusion and hemofiltration can effectively remove LPS，TNF- α，IL- 6，bilirubin，blood ammonia of blood in ALF patients，and also improve liver function and clinical symptoms.Hemoperfusion and hemofiltration are safe and effective methods in treatment of ALF.It can create the condition for liver cell self regeneration，and can win precious time for liver transplantation and improve the survival rate of the patients.

Hemoperfusion;Hemofiltration;Liver failure;Endotoxin;Tumor necrosis factor;Interleukin 6

R575.3

：A

：2095- 4646(2017)04- 0289- 04

10.16751/j.cnki.2095- 4646.2017.04.0289

2017- 01- 16)