嗎替麥考酚酯治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡并血小板減少的臨床分析

唐峰年 韋金華 黃利民

（廣西河池市人民醫(yī)院，廣西 河池 547000）

嗎替麥考酚酯治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡并血小板減少的臨床分析

唐峰年 韋金華 黃利民

（廣西河池市人民醫(yī)院，廣西 河池 547000）

目的探討嗎替麥考酚酯在系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血小板減少的療效及不良反應(yīng)。方法選取我院2014年1月至2016年3月確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的12例伴有血小板明顯減少，血小板值維持在（10～20）×109/L至少2個(gè)月的患者。給予甲潑尼龍片0.8 mg/（kg?d）及嗎替麥考酚酯1.0 g/d，2次/天治療8周，8周后繼續(xù)予嗎替麥考酚酯0.75 g/d，2次/天，總治療療程6個(gè)月，觀察患者臨床表現(xiàn)，每個(gè)月監(jiān)測(cè)SLEDAI評(píng)分、血常規(guī)、血清補(bǔ)體C3、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、肝功能、腎功能等，比較開(kāi)始治療后第4周、12周、24周患者各項(xiàng)指標(biāo)的變化。結(jié)果顯示治療6個(gè)月后患者血小板明顯升高（P＜0.05），補(bǔ)體C3上升，紅細(xì)胞沉降率（血沉）、C反應(yīng)蛋白較治療前明顯下降（P＜0.05）。結(jié)論嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血小板減少癥的一種有效方法，藥物不良反應(yīng)較輕，患者易耐受。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；血小板減少；嗎替麥考酚酯

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是內(nèi)科最常見(jiàn)的自身免疫性疾病之一，因其主要針對(duì)育齡期年輕女性且易導(dǎo)致顯著機(jī)體缺陷、致死，該病已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究證實(shí)，該病的發(fā)病機(jī)制與先天性或適應(yīng)性免疫功能系統(tǒng)有關(guān)，內(nèi)源性核酸調(diào)控受損是其中一種重要的致病機(jī)制[1]。狼瘡繼發(fā)血小板減少在臨床較常見(jiàn)，發(fā)生率在7%～26%，其中嚴(yán)重血小板減少發(fā)生率為5%～10%，成為狼瘡患者死亡的重要原因[2]，僅予糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳。我們應(yīng)用嗎替麥考酚酯聯(lián)合甲潑尼龍治療此類患者取得了較好的效果，報(bào)道如下。

表1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血小板減少治療前后指標(biāo)

1 資料與方法

1.1 一般資料：入組對(duì)象為2014年1月至2016年3月我院收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者12例，全部為女性，均為血液系統(tǒng)損害為主，無(wú)明顯腎臟損害表現(xiàn)。年齡20～55歲，平均30歲；病程持續(xù)1～3年，平均1.5年；所有入組對(duì)象均符合1997年ACR系統(tǒng)性紅斑狼瘡的分類標(biāo)準(zhǔn)，已排除藥物相關(guān)性和感染等因素導(dǎo)致的繼發(fā)性血小板減少癥及抗磷脂綜合征。入院前血小板維持在（10～20）×109/L，部分患者有皮下出血表現(xiàn)，所有患者均通過(guò)骨髓穿刺、骨髓活檢、流式細(xì)胞學(xué)檢查排除了原發(fā)的血液病。

1.2 研究方法：給予甲潑尼龍0.8 mg/（kg?d）及嗎替麥考酚酯1.0 g/d，2次/天治療8周，8周后繼續(xù)予嗎替麥考酚酯0.75 g/d，2次/天，總治療療程6個(gè)月，甲潑尼龍?jiān)谥委?周后減量，平均每2～4周減量4 mg。觀測(cè)指標(biāo)：每個(gè)月進(jìn)行SLEDAI評(píng)分，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、免疫五項(xiàng)（IgA、IgM、IgG、C3、C4）、紅細(xì)胞沉降率（血沉）、C反應(yīng)蛋白（CRP），比較患者治療前后相關(guān)生化結(jié)果的差異。

1.3 觀察治療不良反應(yīng)：血常規(guī)、肝腎功能、胃腸癥狀、感染等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采取χ2檢驗(yàn)，P＜0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 入組對(duì)象各生化檢查指標(biāo)在治療前后的比較：12例入組對(duì)象中有1例因家庭經(jīng)濟(jì)原因在治療8周后退出。7例患者在治療4周后，血小板出現(xiàn)明顯升高，5例患者血小板緩慢上升。在治療12周后，予甲潑尼龍減量，12例患者檢查血常規(guī)提示血小板較前繼續(xù)上升，有顯著性差異（P＜0.05）。在治療24周后，甲潑尼龍減至8 mg/d，血小板計(jì)數(shù)維持在正常水平（＞100×109/L）。治療過(guò)程中，患者肝功能、腎功能、血紅蛋白均在基本正常范圍，有3例患者白細(xì)胞偏低。治療4周后，C反應(yīng)蛋白、血沉水平較治療前下降，有顯著性差異（P＜0.05）；治療24周后，11例患者甲潑尼龍減量至維持量8 mg/d，血小板、CRP、血沉、補(bǔ)體C3水平均較治療前升高（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng)：9例入組對(duì)象在24周治療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。有3例患者在治療8周出現(xiàn)白細(xì)胞一過(guò)性降低（3.5×109/L），經(jīng)對(duì)癥處理后可恢復(fù)正常；1例在治療過(guò)程中出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，未停藥。

3 討 論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血小板減少主要與抗心磷脂抗體、抗血小板生成素抗體、血小板抗體、抗巨核細(xì)胞抗體等自身免疫因素有關(guān)[2]，致病性抗體產(chǎn)生于B細(xì)胞的分化過(guò)程，B細(xì)胞活化因子和TLR配體可以介導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，而抗原抗體免疫復(fù)合物中的核酸物質(zhì)作用于胞內(nèi)TOLL樣受體，直接引起細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)及新的基因轉(zhuǎn)錄，是臨床上以血液系統(tǒng)受累為主的狼瘡患者較常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制，治療難度較大。在國(guó)內(nèi)，自身免疫相關(guān)性血小板減少的一線治療包括靜脈注射丙種球蛋白和激素，其中激素是主要的一線治療藥物。糖皮質(zhì)激素對(duì)50%～80%的患者有效，減量后易復(fù)發(fā)，僅10%～30%的患者可維持緩解；且長(zhǎng)期應(yīng)用易出現(xiàn)繼發(fā)感染、消化道出血、股骨頭壞死等不良反應(yīng)，使患者無(wú)法耐受。近期國(guó)內(nèi)王敏、馮非兒、王謙明等學(xué)者的相關(guān)臨床研究證實(shí)對(duì)于一線治療方案失敗或無(wú)效，并且血小板嚴(yán)重降低（＜30×109/L）、伴有出血癥狀或有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者需要選擇二線治療藥物[4]。多數(shù)患者在足量激素治療時(shí)血小板計(jì)數(shù)提升明顯，減量后血小板計(jì)數(shù)下降，而目前臨床上常用的免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等因存在諸如性腺抑制、骨髓抑制、肝腎功能損害等藥物不良反應(yīng)，在繼發(fā)血液系統(tǒng)損害的狼瘡患者治療中受到限制。而嗎替麥考酚酯通過(guò)在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為有活性的霉酚酸，抑制了淋巴細(xì)胞的活化增殖，而其他組織細(xì)胞代謝則不受該藥物的影響，因此嗎替麥考酚酯可選擇性地抑制淋巴細(xì)胞增殖和抗體生成，同時(shí)減少淋巴細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)[5]。已證實(shí)該藥物對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、難治性自身免疫性血小板減少性紫癜及重型再生障礙性貧血[6]均有一定的治療效果。該藥物常與糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以提高療效。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后患者血小板明顯升高（P＜0.05），補(bǔ)體C3上升，紅細(xì)胞沉降率（血沉）、C反應(yīng)蛋白較治療前明顯下降（P＜0.05）。提示嗎替麥考酚酯能有效控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡血液系統(tǒng)損害，減少狼瘡復(fù)發(fā)，幫助糖皮質(zhì)激素減量。該藥物對(duì)骨髓抑制輕、無(wú)需監(jiān)測(cè)血藥濃度，安全系數(shù)高，不良反應(yīng)少。

綜上所述，嗎替麥考酚酯可作為臨床上治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血小板減少癥的一個(gè)選擇，值得臨床推廣。但本研究為回顧性分析，仍存在一定的缺點(diǎn)，需要通過(guò)大樣本、多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)確定。

[1] 栗占國(guó),朱平.凱利風(fēng)濕病學(xué)[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2015: 1357-1369.

[2] 劉栩.系統(tǒng)性紅斑狼瘡血小板減少的治療及研究進(jìn)展[J].中國(guó)處方藥,2005,3(9):12-17.

[3] 蔣明.風(fēng)濕病學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社,1995:1001-1004.

[4] 王敏.霉酚酸酯治療激素?zé)o效成人免疫性血小板減少癥的臨床研究[J].臨床血液學(xué)雜志,2016,29(3):192-196.

[5] Allison AC,Eugui EM.Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action [J].Immunopharmacology,2000,47:85-118.

[6] 張日文.嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜[J].廣東醫(yī)學(xué),2009,30(1):128-129.

R593.24 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1671-8194（2017）23-0175-02