胰激肽原酶聯(lián)合厄貝沙坦對2型糖尿病腎病患者腎功能及氧化應(yīng)激的影響

王菲

[摘要] 目的 探討胰激肽原酶聯(lián)合厄貝沙坦對2型糖尿病腎病患者腎功能及氧化應(yīng)激的影響。 方法 選擇70例2型糖尿病腎?。―N）患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組各35例。對照組給予口服厄貝沙坦片，觀察組給予胰激肽原酶腸溶片聯(lián)合應(yīng)用厄貝沙坦片。比較兩組患者治療前后腎功能各指標、血清氧化應(yīng)激指標和炎癥因子指標變化。比較兩組患者的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 治療3個月后，兩組患者的24h尿蛋白、24h尿微量白蛋白、ACR和Ccr水平均顯著低于治療前，且觀察組的各指標水平均顯著低于對照組（P<0.05）。治療后觀察組血清氧化應(yīng)激指標中 8-OHd G、MDA 值顯著低于對照組，SOD、T-AOC 值顯著高于對照組（P<0.05）。治療后，兩組患者的IL-6、ET、CRP、TNF-α水平均顯著低于治療前，且觀察組的各指標水平均顯著低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 胰激肽原酶聯(lián)合厄貝沙坦能顯著改善患者腎功能，降低氧化應(yīng)激狀態(tài)和炎癥水平。

[關(guān)鍵詞] 胰激肽原酶；厄貝沙坦；腎功能；糖尿病腎?。谎趸瘧?yīng)激

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2017）16-226-03

Effect of pancreatic kininogenase combined with irbesartan on renal function and oxidative stress of patients with type 2 diabetic nephropathy

WANG Fei

Jiangwan Town Community Health Service Center of Hongkou District， Shanghai 200080， China

[Abstract] Objective To study the effect of pancreatic kininogenase combined with irbesartan on renal function and oxidative stress of patients with type 2 diabetic nephropathy. Methods 70 patients with type 2 diabetic nephropathy （DN） were selected as the study subjects， which were randomly divided into observation group and control group of 35 cases. The control group was given oral irbesartan tablets， the observation group were given pancreatic kininase enteric-coated tablets combined with irbesartan tablets. The indexes of renal function， serum oxidative stress and inflammatory factors were compared before and after treatment. The incidence of adverse reactions was compared between the two groups. Results After 3 months of treatment， the levels of 24h urinary protein， 24h urinary albumin， ACR and Ccr were significantly lower in the two groups than before treatment（P<0.05）， and the level of observation group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）. The levels of 8-OHd G and MDA in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the values of SOD and T-AOC were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-6， ET， CRP and TNF-α in the two groups were significantly lower than those in the control group（P<0.05）， and the level of observation group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）. Conclusion Pancreatic kininogenase combined with irbesartan can significantly improve renal function， reduce oxidative stress and inflammation.

[Key words] Pancreatic kininogenase；Irbesartan； Renal function； Type 2 diabetic nephropathy；Oxidative stressendprint

糖尿病腎?。―N）是由于血糖導致的代謝異常而引起的腎臟損害，是糖尿病的常見并發(fā)癥之一，近年來隨著糖尿病發(fā)病率的逐漸升高，DN的發(fā)病率也逐年提升[1]。血管緊張素受體拮抗藥在DN患者中的應(yīng)用，能夠降低糖尿病腎病患者蛋白尿[2]。

胰激肽原酶是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的重成分之一，在糖尿病腎病患者中廣泛應(yīng)用[3]，本研究旨在探討胰激肽原酶聯(lián)合厄貝沙坦對降低 DN 患者尿蛋白和氧化應(yīng)激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2017年1月我院收治的

DN患者70例作為研究對象，其中男36例，女34例，年齡52～79歲，平均（61.6±7.8）歲。病程5～22年，平均（9.5±1.2）年。全部患者均根據(jù)《中國 2 型糖尿病防治指南（2013版）》診斷為2 型糖尿病[4]，且符合DN的診斷標準：6個月內(nèi)連續(xù) 2 次以上尿白蛋白排泄率（UAER）為20～200μg/min，糖化血紅蛋白（ HbA1C） >7.0%、24h UMA 30～300 mg/24h。全部患者均合并高血壓，近3個月未服用過糖皮質(zhì)激素、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的藥物。將兩組患者隨機分為觀察組和對照組各35例，其中觀察組患者男21例，女14例，年齡52～73歲，平均（64.7±5.8）歲。病程5～18年，平均（8.7±1.5）年。對照組患者男19例，女16例，年齡55～79歲，平均（60.5±6.3）歲。病程7～22年，平均（10.2±2.7）年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究內(nèi)容經(jīng)本院倫理委員會的批準，全部患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 處理方法

給予兩組患者內(nèi)分泌科常規(guī)治療，包括控制血糖、調(diào)節(jié)血脂、控制血壓、低鹽低脂糖尿病飲食等。對照組給予口服厄貝沙坦片（規(guī)格：150mg）150 mg/次，每天1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用胰激肽原酶腸溶片（規(guī)格：120單位）2片/次，每天1次。兩組患者以3個月為 1 個療程，療程結(jié)束后進行各指標的評價。

1.3 評價標準

抽取兩組患者治療前與治療后的靜脈血，應(yīng)用全自動生化分析儀24h尿蛋白、24h尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）和肌酐清除率（Ccr）水平。測定血清中 8-OHd G、丙二醛（ MDA） 、超氧化物歧化酶（ SOD） 、總抗氧化能力（ T-AOC） 等水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定白細胞介素-6（IL-6）、內(nèi)皮素（ET）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用 SPSS18.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料用（）表示，采用t檢驗， P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腎功能各指標比較

經(jīng)治療3個月后，兩組患者的各指標水平均顯著低于治療前，且觀察組的各指標水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標比較

治療后觀察組血清 8-OHd G、MDA 值顯著低于對照組，SOD、T-AOC 值顯著高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子指標比較

經(jīng)治療后，兩組患者的IL-6、ET、CRP、TNF-α水平均顯著低于治療前，且觀察組的各指標水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)

觀察組有1例出現(xiàn)皮疹，1例出現(xiàn)腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.7%。對照組有1例頭暈不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.9%。兩組患者的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)均輕微，給予對癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討論

高血壓也是糖尿病的常見并發(fā)癥，其與腎功能密切相關(guān)[2]，當患者血壓升高時能加速腎臟動脈粥樣硬化，腎臟血流調(diào)節(jié)紊亂，導致腎小球長期處于高灌注狀態(tài)，尿微量白蛋白水平升高，腎小球濾過率降低，從而促使血壓升高，高血壓和DN相互作用，加重病情[5]。因此對于DN合并高血壓患者治療應(yīng)主要以降低尿白蛋白的降壓藥為治療藥物，達到既控制血壓又保護患者腎功能。厄貝沙坦對靶器官具有保護作用，能擴張腎小球動脈，降低球內(nèi)壓，延緩腎小球發(fā)生硬化的進度，改善腎小球的高代謝狀態(tài)[6]，從而保護腎臟，近年已成為治療DN的主要藥物。本研究顯示，加用胰激肽原酶治療的糖尿病腎病患者其腎功能相關(guān)血清指標下降程度更多，從而肯定了二者聯(lián)合應(yīng)用在糖尿病腎病患者中的顯著效果。對DN患者腎功能具有保護作用，能降低患者蛋白尿，效果優(yōu)于單用厄貝沙坦。

此外本研究結(jié)果還顯示，在應(yīng)用厄貝沙坦常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用胰激肽原酶聯(lián)合厄貝沙坦，能顯著降低炎癥細胞因子水平。經(jīng)治療后，兩組患者的IL-6、ET、CRP、TNF-α水平均顯著低于治療前，且觀察組的各指標水平均顯著低于對照組。其機制在于糖尿病患者機體處于長期的高血糖環(huán)境，并有多種炎癥細胞因子參與，導致血管內(nèi)皮受損，血小板活處于活化或高凝狀態(tài)，加速腎小球硬化進程和腎功能衰退[6]。相關(guān)研究均顯示，糖尿病腎病的發(fā)生與機體糖代謝紊亂，炎癥因子的釋放等諸多因素相關(guān)[7-8]。慢性炎癥反應(yīng)參與糖尿病腎病的病情進展，如IL-6、IL-8、CRP、TNF-α等各因子能促進內(nèi)皮細胞增殖，導致過氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物釋放增加，從而促進血管內(nèi)皮因子釋放，腎小球基底膜的通透性增大，導致蛋白尿的生成[9-11]。這提示胰激肽原酶聯(lián)合厄貝沙坦能更顯著降低尿微量蛋白水平，保護腎臟功能，推測其機制在于通過降低患者體內(nèi)炎癥，從而保護腎臟功能。

此外，本研究觀察了二者聯(lián)合治療DN患者后血清氧化應(yīng)激指標水平的變化，治療后聯(lián)合用藥組血清 8-OHd G、MDA 值顯著低于對照組，SOD、T-AOC 值顯著高于對照組。結(jié)果提示胰激肽原酶聯(lián)合厄貝沙坦能更顯著改善患者氧化應(yīng)激水平，推測胰激肽原酶通過以下途徑發(fā)揮其抗氧化應(yīng)激作用，首先緩激肽能激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶水平，還具有促進前列腺素類物質(zhì)的合成，從而使腎臟上皮細胞的cAMP水平升高。此外，激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)可能通過NO和前列腺素影響活性氧的生成，從而發(fā)揮其抗氧化應(yīng)激的作用。綜上所述，胰激肽原酶聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病患者效果顯著，通過改善機體氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)保護腎功能，具有重要臨床意義。endprint

[參考文獻]

[1] Muthuppalaniappan VM，Sheaff M，Yaqoob MM. Diabetic nephropathy[J]. Medicine，2015，43（9）：520-525.

[2] Fernandez Juarez G，Luo J，Barrio V，et al. Effect of dual blockade of the renin-angiotensin system on the progression of type 2 diabetic nephropathy：a randomized tri-al[J]. Am J Kidney Dis，2013，61（2）：211.

[3] Zhu D，Zhang L，Cheng L，et al. Pancreatic Kininogenase Ameliorates Renal Fibrosis in Streptozotocin Induced-Diabetic Nephropathy Rat[J]. Kidney & Blood Pressure Research，2016，41（1）：9.

[4] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國 2 型糖尿病防治指南（2013版）[J].中國糖尿病雜志，2014，22（8）：447-498.

[5] 李洪昌，廖浩峰.厄貝沙坦聯(lián)合鈣離子拮抗劑對老年2型糖尿病腎病并高血壓患者腎功能和血壓的影響[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2015（7）：980-982.

[6] Maezawa Y，Takemoto M，Yokote K.Cell biology of diabetic nephropathy： Roles of endothelial cells， tubulointerstitial cells and podocytes[J].Journal of Diabetes Investigation，2015，6（1）：3-15.

[7] 祝亮.厄貝沙坦對早期糖尿病腎病患者血脂及腎功能的影響[J].中國藥業(yè)， 2015（11）：10-11.

[8] Wada J，Makino H. Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy[J]. Clinical Science，2013，124（3）：139-52.

[9] 丁志珍，陳衛(wèi)東.糖尿病腎病發(fā)病機制研究進展[J].中華全科醫(yī)學，2011，9（2）：284-285.

[10] An Y，Xu F，Le W，et al. Renal histologic changes and the outcome in patients with diabetic nephropathy[J].Nephrology，dialysis，transplantation ：official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association，2015，30（2）：257.

[11] Duransalgado MB，Rubioguerra A F. Diabetic nephropathy and inflammation[J]. World Journal of Diabetes，2014，5（3）：393.

（收稿日期：2017-06-12）endprint