高原地區(qū)高血壓心肌纖維化的臨床及干預(yù)研究

孫海霞　張亞萍

[摘要]目的 探討厄貝沙坦與福辛普利對高原地區(qū)局血壓患者心肌纖維化的影響。方法 遠(yuǎn)取在我院治療的原發(fā)性高血壓患者64例（病例組），同時選取健康者30例作為對照組，其中病例組患者隨機(jī)分為為厄貝沙坦組（n=32）和福辛普利組（n=32），檢測各組血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質(zhì)酸（HA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和一氧化氮（NO）。結(jié)果病例組患者PCⅢ、HA和AngⅡ分別為（132.10±20.20）μg/L、（78.04±12.17）tzg/L和（110.17±20.31）ng/L，明顯高于對照組，而NO為（50.10±7.04）mmol/L，明顯低于對照組（均P<0.05）；厄貝沙坦組和福辛普利組治療前收縮壓和舒張壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后收縮壓和舒張壓均較治療前降低（P<0.05）；厄貝沙坦組和福辛普利組治療后PCⅢ和HA均較治療前降低（P<0.05），而NO較治療前升高（P0.05）；福辛普利組治療后AngⅡ較治療前明顯降低，低于厄貝沙坦組治療后水平（P<0.05）；兩組治療前后室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左心室質(zhì)量（LVM）和左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后IVST、LVPW、LVM和LVMI均較治療前有所降低（P0.05）。結(jié)論在高原地區(qū)高血壓患者，應(yīng)用厄貝沙坦和福辛普利的降壓作用相似，但抑制心肌纖維化的機(jī)制有所不同。

[關(guān)鍵詞]高原；高血壓；心肌纖維化；厄貝沙坦；福辛普利

中圖分類號：R544.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）05-0377-03

高血壓導(dǎo)致的心肌細(xì)胞纖維化或者心肌肥厚是臨床上較為常見的疾病，相關(guān)研究顯示我國現(xiàn)階段高血壓合并心肌細(xì)胞纖維化的患者可占到高血壓患者的0.5%以上，特別是在高原地區(qū)，其發(fā)病率更高。

心肌細(xì)胞的纖維化可以促進(jìn)心室肥厚、心力衰竭的發(fā)生，從而增加患者的病死率，導(dǎo)致遠(yuǎn)期不良臨床預(yù)后的發(fā)生。腎素

血管緊張素

醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑藥物是臨床上治療高血壓的常用藥物，在穩(wěn)定血壓的同時可以抑制交感

腎上腺系統(tǒng)的激活導(dǎo)致的心室細(xì)胞的重塑，抑制心肌細(xì)胞纖維化的發(fā)生，但迄今為止對于不同類型RAAS藥物的研究不足。本研究選取在我院治療的原發(fā)性高血壓患者64例，探討了厄貝沙坦及福辛普利治療高血壓患者的臨床效果，及改善心肌纖維化的作用。

1資料與方法

1.1一般資料：選取2015年1月至2016年1月在我院治療的原發(fā)性高血壓患者64例（病例組），納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性高血壓診斷符合中華醫(yī)學(xué)會心血管內(nèi)科分會制定的標(biāo)準(zhǔn)，高血壓心肌細(xì)胞纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）超聲心動圖顯示患者室間隔或左心室后壁厚度≥12mm；（3）在平均海拔3000m以上，居住時間超過10年的漢族人群；（4）患者知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓；（2）合并糖尿病、慢性肝腎功能不全、肝纖維化等疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為厄貝沙坦組（n=32）和福辛普利組（n=32）。同時選取在我院體檢的健康者30例作為對照組（在平均海拔3000m以上，居住時間超過10年的人群）。

1.2治療方法：厄貝沙坦片（賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20130049），150mg，晨起口服，每日1次，連續(xù)服用1周觀察血壓控制仍不理想的患者，可增加劑量至300mg，每日2次；福辛普利（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H19980197），晨起口服，10mg，每日1次，治療1周血壓控制不理想的患者可以增加劑量至20mg，每日2次，兩組患者均治療12周。

1.3檢查方法：清晨采集空腹靜脈血，分離血清后，-20℃保存待測，采集標(biāo)本后1周內(nèi)檢測一氧化氮（NO）、血清Ⅲ型前膠原（PCIⅢ）、透明質(zhì)膠（HA）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），相關(guān)指標(biāo)測定采用電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀（美國雅培i2000），檢測試劑盒購自福建新大陸生物技術(shù)有限公司。具體檢測方法參照試劑盒說明書，試劑盒內(nèi)配有質(zhì)控血清或質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品，所有操作嚴(yán)格按照操作說明完成。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理：數(shù)據(jù)整理分析采用SPSS19.0版軟件，計量資料采用（x±s）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較使用X²檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1病例組與對照組臨床資料比較：見表1。

2.2厄貝沙坦組和福辛普利組血壓變化情況：兩組治療后收縮壓和舒張壓均較治療前降低（P<0.05），見表2。

2.3厄貝沙坦組和福辛普利組PCⅢ、HA、AngⅡ、NO比較：兩組治療后PCⅢ和HA均治療前降低（P<0.05），而NO較治療前升高（P<0.05）；厄貝沙坦組和福辛普利組治療后PCⅢ、HA和NO比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；福辛普利組治療后AngⅡ較治療前明顯降低，且明顯低于厄貝沙坦組治療后水平（P<0.05），見表3。

2.4兩組超聲心動圖比較：兩組治療后室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室質(zhì)量（LVM）和左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）均較治療前有所降低（P<0.05）；兩組治療后左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3討論

持續(xù)性的血壓控制不良可以增加患者心肌泵血的前負(fù)荷，心肌細(xì)胞代償性的增生、肥大、間質(zhì)成分合成增多，從而促進(jìn)了心室壁肥厚的發(fā)生。心肌細(xì)胞纖維化及心室壁肥厚是高血壓患者進(jìn)展為心力衰竭的核心環(huán)節(jié)，并可導(dǎo)致腎功能惡化、反復(fù)的肺部感染等不良臨床結(jié)局的發(fā)生。血清中的NO可以抑制細(xì)胞纖維化，通過改善心肌細(xì)胞供血、抑制過度激活的氧自由基損傷保護(hù)心肌細(xì)胞膜，降低心肌細(xì)胞間質(zhì)成分中膠原纖維Ⅲ等的合成；PCⅢ、HA是主要的細(xì)胞間質(zhì)成分，在RAAS系統(tǒng)的激活過程中HA及PCⅢ的代謝異常活躍，巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌的HA及PCⅢ明顯增多，導(dǎo)致心肌細(xì)胞間質(zhì)成分的代償性病理改變，增加的HA及PCⅢ可以導(dǎo)致心室壁肥厚，并可以抑制心肌細(xì)胞的等張收縮進(jìn)而導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)的下降；A～Ⅱ是心肌細(xì)胞纖維化的另一風(fēng)險因素，在RAAS激活的過程中，AngⅡ的合成增加，AngⅡ可以誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞激活并分泌PCⅢ，促進(jìn)心肌纖維化的病情進(jìn)展。特別是高原地區(qū)的高血壓患者，雖然流行病學(xué)研究顯示高原地區(qū)高血壓患者的收縮壓及舒張壓與其他地區(qū)并無明顯差異，但其體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平明顯增強(qiáng)。過度激活的氧化應(yīng)激水平，可以增加心腦血管疾病意外的發(fā)生率，并可以促進(jìn)動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，加劇高血壓性心臟病或者動脈粥樣硬化的發(fā)展，因此對于高原地區(qū)高血壓患者的臨床干預(yù)更具有重要的臨床意義。

厄貝沙坦是AngⅡ受體拮抗劑，能夠顯著抑制AT1受體所介導(dǎo)的腎上腺球細(xì)胞釋放醛固醇，在降血壓的同時可以有效保護(hù)心肌細(xì)胞的重塑性病理改變；福辛普利通過抑制RAAS系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，阻止血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，同樣可以在降血壓的同時抑制RAAS激活導(dǎo)致的纖維化改變。但目前對于兩組治療方式的降壓效果，特別是對于其改善心肌細(xì)胞纖維化的對比研究不足，本研究通過分析兩種不同治療方式下的血清纖維化因子的改變，進(jìn)而為后續(xù)臨床上高血壓合并心肌纖維化的診治提供參考。

在高原地區(qū)由于氧分壓的不足，心肌細(xì)胞缺氧性損傷更為明顯，體內(nèi)缺氧環(huán)境下產(chǎn)生的氧化型自由基增多，心肌細(xì)胞損傷和代償性肥厚更為明顯，本研究中納入的病例均為高原地區(qū)的高血壓患者。Qiang等研究者通過回顧性分析了45例心肌肥厚患者的血清學(xué)資料，認(rèn)為HA、PCⅢ等心肌纖維化指標(biāo)的上升往往提示患者病情的持續(xù)進(jìn)展。厄貝沙坦組和福辛普利組治療后的患者血壓均明顯下降，不同的降壓方式均可以顯著改善高血壓患者的血壓水平，而治療后的兩組患者的收縮壓及舒張壓并未見統(tǒng)計學(xué)差異，表明厄貝沙坦及福辛普利的降壓效果無明顯差異。對于厄貝坦及福辛普利抑制心肌細(xì)胞纖維化的研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后的血清PCⅢ和HA均明顯下降，提示了治療后兩組患者的心肌纖維化得到了一定程度的抑制，而血清保護(hù)性指標(biāo)NO得到了恢復(fù)，NO的上升有利于擴(kuò)張心肌細(xì)胞供應(yīng)血管，改善缺氧導(dǎo)致的代償性損傷。但需要注意的是，Qiang等研究者認(rèn)為纈沙坦治療后的血清NO并無明顯改變，這與本研究的結(jié)論并不完全一致，考慮可能與研究樣本量的不足、納入排除標(biāo)準(zhǔn)的不一等有關(guān)。另外厄貝沙坦組治療后的血清AngⅡ并未見明顯的下降，主要考慮與藥物的活性及血清中藥物有效濃度或者半衰期有關(guān)。IVST、LVPW、LVDd、LVM和LVMI等是評估心肌細(xì)胞纖維化或者心肌肥厚的重要指標(biāo)，治療后的兩組患者的相關(guān)指標(biāo)均明顯下降，但并未發(fā)現(xiàn)治療后相關(guān)指標(biāo)的差異，提示不同治療方式并不影響影像學(xué)或者心肌密度等的改變。

綜上所述，高原地區(qū)心肌細(xì)胞纖維化的高血壓患者，其體內(nèi)存在明顯的血清纖維化指標(biāo)的上升；厄貝沙坦及福辛普利雖然具有相似的降壓效果，但其抑制心肌細(xì)胞纖維化的機(jī)制并不完全一致，更為深入的細(xì)胞信號傳遞機(jī)制仍然需要大樣本量的探討。