血清癌胚抗原升高與呼吸系統(tǒng)重癥疾病間的關(guān)系

陳 琳，阮 佳，楊 陽，解鄭良

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院呼吸科/內(nèi)科ICU，四川 成都 610072；2.四川省第五人民醫(yī)院內(nèi)1科，四川 成都 610031

血清癌胚抗原升高與呼吸系統(tǒng)重癥疾病間的關(guān)系

陳 琳1，阮 佳2，楊 陽1，解鄭良1

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院呼吸科/內(nèi)科ICU，四川 成都 610072；2.四川省第五人民醫(yī)院內(nèi)1科，四川 成都 610031

目的探討危重癥患者胚抗原(CEA)升高的原因。方法選擇內(nèi)科ICU(MICU)有CEA升高的214例患者，按有無腫瘤病史分為腫瘤組和非腫瘤組，分析比較兩組臨床資料。結(jié)果腫瘤組中位CEA值明顯高于非腫瘤組(P< 0.05)。腫瘤組男性患者中位CEA值低于女性患者(P= 0.017)。重癥感染合并臟器功能衰竭是導(dǎo)致ICU內(nèi)患者CEA升高的主要原因(占83.18%)。結(jié)論CEA不僅是一項(xiàng)很好的腫瘤標(biāo)記物，而且可以在一定程度上反應(yīng)危重癥感染患者病情的嚴(yán)重程度。

癌胚抗原；肺部重癥感染；非腫瘤；臟器功能不全

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是發(fā)現(xiàn)最早、認(rèn)識(shí)最全面的一種腫瘤標(biāo)記物，其本質(zhì)是一種可溶性多糖蛋白復(fù)合物，分子量150～300 kD，由45%～55%的碳水化合物及45%的蛋白質(zhì)組成，主要在肝臟滅活，半衰期3天左右。CEA正常值<5 ng/ml，健康吸煙者參考上限為7～10 ng/ml。CEA家族成員表達(dá)于許多上皮起源的腫瘤，如結(jié)直腸癌、肺腺癌、卵巢黏液瘤、子宮內(nèi)膜癌，在正常組織中分布也相當(dāng)廣泛，在上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、髓樣細(xì)胞表面及體液中都有分布。這些廣泛分布的CEA家族成員在與病原菌接觸時(shí)可起粘附作用，阻止病原菌對(duì)人體組織的進(jìn)一步侵襲，可能對(duì)機(jī)體具有潛在的保護(hù)作用。因此CEA不僅是惡性腫瘤的標(biāo)志，也是一些急慢性炎癥的標(biāo)志[1]。內(nèi)科ICU(MICU)臟器功能衰竭的老年患者較多，處于重癥感染狀態(tài)，而本身的高齡、多個(gè)系統(tǒng)性基礎(chǔ)疾病、長期吸煙等不良生活習(xí)慣都使得患者具有潛在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1一般資料2014年12月至2016年10月四川省人民醫(yī)院MICU收治血清CEA升高患者214例。男137例，女77例，平均年齡70.99歲。疾病診斷名稱嚴(yán)格按照國際疾病分類(international classification of diseases，ICD)，診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病診治指南、社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)診斷治療指南等，以第一診斷進(jìn)行分類納入不同疾病組中。

1.2主要儀器白細(xì)胞計(jì)數(shù)使用LH-750 血液分析儀(beckman coulter，美國)測(cè)定；C-反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)濃度使用Image 特定蛋白分析儀(Beckman Coulter，美國) 測(cè)定；CEA使用美國羅氏化學(xué)分析儀測(cè)定。

1.3標(biāo)本采集及實(shí)驗(yàn)方法所有患者均在晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血4 ml，3000 r/min×5 min離心處理后進(jìn)行血漿分離，采用雅培i2000(美國)，以化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法測(cè)定CEA，以CEA<5 ng/ml定義為正常，≥5.0 ng/ml判定為CEA升高。

1.4診斷與分類將214例患者按照有無腫瘤病史分為腫瘤組57例和非腫瘤組157例。腫瘤組定義為既往明確診斷過腫瘤相關(guān)性疾病，以肺癌為主，此次入住ICU因腫瘤相關(guān)并發(fā)癥加重入院，包括阻塞性肺炎、合并普通支氣管-肺炎、肺栓塞、多漿膜腔積液、肺淋巴管癌病、以及其他原因所致臟器功能衰竭。非腫瘤組患者入住ICU的原因主要包括重癥肺炎、慢性阻塞性相關(guān)肺疾病(CORD)、間質(zhì)性肺炎、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、血液病、腦血管神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、慢性腎功能不全、腎病綜合征等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。CEA值采用中位數(shù)和雙側(cè)限值表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，對(duì)編秩后的數(shù)據(jù)采用LSD法進(jìn)行比較，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比進(jìn)行描述，相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性分析法。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1不同性別患者CEA水平比較214例患者中，男女患者中位CEA值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.361)，腫瘤組中位CEA值明顯高于非腫瘤組(P< 0.05)。腫瘤組男性患者中位CEA值低于女性患者(P= 0.017)。非腫瘤組男女患者中位CEA值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.649)，見表1。

表1 不同性別患者CEA水平比較

2.2不同疾病轉(zhuǎn)歸患者CEA水平比較214例患者中，死亡患者中位CEA值高于存活患者(P= 0.007)。腫瘤組和非腫瘤組死亡患者CEA值均高于存活患者(P< 0.05)，見表2。

表2 不同疾病轉(zhuǎn)歸患者CEA水平比較

2.3不同年齡患者CEA水平比較如表3所示，只有非腫瘤組<45歲人群的CEA值明顯高于其他年齡組(P< 0.05)，其他年齡段兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

表3 不同年齡患者CEA水平比較 (ng/ml)

2.4主要疾病分布情況本組83.18%患者診斷肺炎或膿毒血癥，65.42%患者合并心血管疾病，18.69%患者合并腦血管疾病，48.13%患者合并CORD(包括COPD、哮喘、支氣管擴(kuò)張等結(jié)構(gòu)性肺病)，30.84%患者合并肝腎相關(guān)疾病，21.49%合并其他疾病(包括結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病、肺部免疫相關(guān)性間質(zhì)性肺炎等)。

3 討論

CEA最早于人的癌變結(jié)腸組織中發(fā)現(xiàn)，因存在于胚胎的胰腺、肝臟、消化道上皮組織中，故命名為癌胚抗原。健康成人血清中可檢測(cè)到極少量CEA，一般小于5.00 ng/ml。目前臨床上CEA主要用于監(jiān)測(cè)腫瘤，但包括CEA在內(nèi)的腫瘤標(biāo)記物對(duì)腫瘤診斷，尤其早期診斷作用有限。腫瘤標(biāo)記物升高，對(duì)惡性腫瘤診斷有一定輔助診斷作用；但腫瘤標(biāo)記物升高，不一定是惡性腫瘤，其中不乏良性疾病甚至部分健康者，也存在腫瘤標(biāo)記物CEA升高。

臨床非腫瘤所致的CEA升高多見于：①與風(fēng)濕性疾病導(dǎo)致的肺損傷有關(guān)[2]，其發(fā)生機(jī)制可能與機(jī)體處于疾病活動(dòng)狀態(tài)時(shí)會(huì)破壞肺部上皮細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)肺部上皮細(xì)胞增生，繼發(fā)CEA生成與釋放增加，CEA返流至血液中提升血CEA水平。②血清CEA的代謝途徑需要經(jīng)過肝臟清除，因此肝功能損傷時(shí)機(jī)體清除CEA能力下降，所以肝腎功能異常、膽汁淤積患者都會(huì)造成CEA水平升高。③部分研究發(fā)現(xiàn)血清CEA上升可能與肺內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)[3]，對(duì)合并肺部感染的患者進(jìn)行抗感染治療后發(fā)現(xiàn)異常升高的CEA可以恢復(fù)正常，這些患者經(jīng)篩查無合并腫瘤的臨床證據(jù)，而且控制感染后可降低CEA水平，甚至恢復(fù)正常，所以CEA升高至少部分與感染有關(guān)，尤其是肺內(nèi)感染。因CEA主要在腺體組織與組織上皮細(xì)胞中存在，感染性炎癥后炎癥因子可導(dǎo)致細(xì)胞間結(jié)構(gòu)破壞或改變，增加CEA的產(chǎn)生與釋放量，釋放入血后增加其含量。④引起CEA升高的還可以是慢性炎癥狀態(tài)，很多肺間質(zhì)纖維化的患者，都有輕度的CEA水平升高，在急性加重期間還可出現(xiàn)CEA的進(jìn)一步升高，因此積極控制患者急慢性炎癥活動(dòng)，降低CEA至正常水平，可降低癌變風(fēng)險(xiǎn)。⑤腫瘤標(biāo)記物的檢驗(yàn)方法受很多因素影響，吸煙人群普遍比不吸煙人群CEA水平升高，使用細(xì)胞毒藥物如5-氟胞嘧啶治療腫瘤過程中可導(dǎo)致CEA一過性升高[4]。

可以導(dǎo)致非腫瘤因素的CEA升高的原因很多，尤其是危重患者、感染重、臟器功能不全者，極易出現(xiàn)血CEA水平升高。MICU患者以老齡為主，因急性重癥感染進(jìn)入ICU，大多合并多系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病及臟器功能不全，需要呼吸機(jī)、床旁血濾等替代治療。當(dāng)這些高齡危重患者出現(xiàn)CEA升高時(shí)，不能完全除外腫瘤的可能，因?yàn)楦啐g狀態(tài)本身就是腫瘤高發(fā)人群。對(duì)這些患者在積極控制感染后復(fù)查和隨訪CEA的動(dòng)態(tài)變化，我們發(fā)現(xiàn)很多無腫瘤病史的患者升高的CEA值可顯著下降，部分可完全恢復(fù)正常。因此我們考慮CEA不僅僅是一項(xiàng)很好的腫瘤標(biāo)記物，還是一種肺部炎癥嚴(yán)重程度的標(biāo)記物，其升高與CEA對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用有關(guān)。

既往研究發(fā)現(xiàn)，CEA家族分子還是細(xì)胞粘附分子家族的成員，又稱為癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子(carcino embryonic antigen—related cell adhesion molecules，CEACAMs)，在正常組織中的分布也相當(dāng)廣泛，這些CEACAMs表達(dá)在上皮細(xì)胞頂端面，直接與細(xì)菌接觸，其表達(dá)對(duì)于機(jī)體防御病原菌具有戰(zhàn)略性意義[5～7]。許多人類的病原菌都可識(shí)別CEACAMs，如腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、淋病奈瑟菌等，CEACAMs介導(dǎo)對(duì)病原菌的吞噬，絕大多數(shù)吞噬的細(xì)菌可被有效地清除，若病原菌與上皮細(xì)胞CEACAMs受體結(jié)合后，沒有被有效清除則會(huì)進(jìn)一步侵襲人體組織[8～10]，這在危重癥感染患者中是常見的，所以也能部分解釋為什么ICU內(nèi)的非腫瘤因素CEA升高更多更嚴(yán)重。

關(guān)于危重癥感染患者的CEA升高的具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究的范圍及研究的深度，我們僅從臨床發(fā)現(xiàn)這部分患者普遍具有較高的CEA水平，可能與感染嚴(yán)重程度合并臟器功能不全有關(guān)。CEA升高與何種病原菌感染有關(guān)，感染的程度有什么影響，感染的部位以及合并血流感染是否有關(guān)，我們將在后續(xù)的研究中進(jìn)一步探討。

[1] 康健，張宏穎.癌胚抗原與先天免疫[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2006， 27(9)：825-827.

[2] 李強(qiáng)， 李江濤， 張杰，等.血清癌胚抗原升高風(fēng)濕性疾病患者36例臨床分析[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2015， 12(5)：206-208.

[3] 董振南， 董靜肖， 田亞平.癌胚抗原升高在良惡性疾病中的輔助診斷價(jià)值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床雜志， 2011， 18(1)：1-4.

[4] 蘇麗芳， 吳芬芝， 孔宏偉.血清癌胚抗原檢測(cè)在風(fēng)濕性疾病中的臨床意義[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2016， 36(6)：135-136.

[5] Virji M.CEA and innate immunity[J].Trends Microbiol， 2001， 9(6)：258-259.

[6] Hammarstrom S， Baranov V.Is there a role for CEA in inate immunity in the colon[J].Trends Microbiol，2001，9(3)：119-125.

[7] Kammerer R， Riesenberg R， Weiler C， et al.The tumour suppressor gene CEACAM1 is completly but reversibly downregulated in renal cell carcinoma[J].J Pathol， 2004，204(3)：258-267.

[8] Klaile E， Klassert TE， Scheffrahn I， et al.Carcinoembryonic antigen (CEA)-related cell adhesion molecules are co-expressed in the human lung and their expression can be modulated in bronchial epithelial cells by non-typable Haemophilus influenzae， Moraxella catarrhalis， TLR3， and type I and II interferons[J].Respir Res，2013， 14(1)：85.

[9] 章建東， 劉鳳奎.對(duì)非腫瘤患者的腫瘤標(biāo)記物升高的診斷[J].中國醫(yī)刊， 2014， 49(2)：17-18.

[10]Noguchi T， Yamamoto K， Moriyama G.Evaluation of serum levels of carcinoembryonic antigen in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Journal of Nippon Medical School， 2013，80(6)：404-409.

Therelationshipbetweentheriseofserumcarcinoembryonicantigenandsevererespiratorysystemdiseases

CHENLin1，RUANJia2，YANGYang1，XIEZheng-liang1

(1.DepartmentofRespiratoryandDepartmentofMedicalIntensiveCareUnit，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610041，China；2.TheFirstDepartmentofInternalMedicine，SichuanFifthPeople’sHospital，Chengdu610031，China)

XIEZheng-liang

ObjectiveTo investigate the causes of high levels of carcinoembryonic antigen (CEA) in critically ill patients.MethodsWe retrospectively analyzed 214 patients with elevated CEA levels in Medical Intensive Care Unit (MICU).These patients were divided into two groups according to whether they had cancer or not.The clinical data were compared between the two groups.ResultsThe CEA levels were increased significantly in the tumor group when compared to non-tumor group (P< 0.05).The median of the CEA levels in males of the tumor group was significantly higher than that in females (P= 0.017).Severe infection and organ failure were the main causes of the increase of CEA in critical ill patients (accounted for 83.18%).ConclusionCEA is not only a good tumor marker， but also a good marker of severity of disease in critically ill patients to a certain extent.

Carcinoembryonic antigen；Serious pulmonary infection；Non-tumor；Organ dysfunction

解鄭良

R56

A

1672-6170(2017)05-0131-03

2017-03-21；

2017-05-23)