惡性腹膜間皮瘤研究進展

王楨李，邵 雪，張 倩，金珍婧

(吉林大學第二醫(yī)院 消化內科，吉林 長春 130041)

·綜述·

惡性腹膜間皮瘤研究進展

王楨李，邵 雪，張 倩，金珍婧

(吉林大學第二醫(yī)院 消化內科，吉林 長春 130041)

惡性腹膜間皮瘤臨床罕見，特點為發(fā)病隱匿，預后差。該病確診主要依靠活檢。綜合治療對腹膜間皮瘤患者提高生存率具有重要意義，近年來開展的免疫定位點靶向療法對此病的治療具有積極的臨床前景。由于該病臨床罕見，因此對該病的臨床診治經驗不足。本文依據(jù)近年來相關文獻，就其病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療進展等方面進行闡述，以提高臨床醫(yī)師對此病的認識。

間皮瘤；診斷；治療

惡性腹膜間皮瘤(malignant peritoneal mesothelima，MPM)是一種起源于腹腔漿膜間皮和間皮下層細胞的惡性腫瘤，該腫瘤細胞呈嗜酸性、多形性，雙向分化、胞質豐富，管狀乳頭狀結構最常見。首先由Miller和Wynn于1908報導。占所有間皮瘤的12.5%～25%[1]，另外，起源于胸膜的間皮瘤約占80%[2]。根據(jù)間皮瘤的起源部位可分為胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包間皮瘤、被膜間皮瘤等幾種類型，實際上，凡是有間皮細胞覆蓋的體腔都有可能發(fā)生間皮瘤。間皮瘤發(fā)展較迅速，約50%的腹膜間皮瘤會侵犯到胸膜，有約20%的胸膜間皮瘤會轉移到腹膜[3]。腹膜間皮瘤起病隱匿，缺乏特異性，因此該病誤診率較高?，F(xiàn)本文就其病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療進展等方面進行闡述。

1 病因

該病病因未明，國外大多數(shù)學者認為石棉接觸是引起腹膜間皮瘤的主要原因，Haber曾做過較大范圍統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)約有80%的患者有石棉接觸史[4]，尤以青石棉致病性最強，但國內少有報導。曾有研究證實石棉能誘導表皮生長因子受體的自身磷酸化反應，增強原癌基因c-iun(proto-oncogene c-iun)和c-fos(proto-oncogene c-fos)這兩類原癌基因的表達，因上述原癌基因能夠編碼多種轉錄因子，而這些轉錄因子的活化可能是脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)合成啟動的關鍵基因[5]?，F(xiàn)認為是源自石棉本身的自由基，誘發(fā)了多種能夠引起癌癥起始與增殖的基因編碼，引起DNA損傷;石棉介導的局部慢性炎癥釋放的自由基，通過效應細胞的生長因子引起細胞因子和細胞的超分泌;石棉纖維可作為化學來源的致癌物質的載體[6]，但尚未有直接證據(jù)證實石棉是直接作用于間皮細胞還是通過自由基與生長因子間接發(fā)揮作用，有待進一步考究。對于石棉暴露的潛伏期平均時間20～30年[7]，因此隨著世界工業(yè)化發(fā)展，該疾病的發(fā)病率會逐漸上升。無石棉接觸史的病例也時常報導，國外學者研究認為猿病毒40( simian virus 40，SV40)、遺傳傾向、毛沸石、腫瘤抑制基因P53(tumor suppressor gene P53)、放射因素、復發(fā)性腹膜炎等因素也可能與間皮瘤的發(fā)展有關[8]，其中SV40已在動物模型中得到證實能作為石棉纖維的協(xié)同因子或獨立誘發(fā)因素[9]。此外，有外國學者統(tǒng)計近30年病例發(fā)現(xiàn)，間皮瘤發(fā)生率會隨著年齡的增長而增加[10]。

2 臨床表現(xiàn)

本病臨床少見，且多數(shù)發(fā)病隱匿，幾乎無特異的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)臨床癥狀時多為晚期，國內彭德銀曾研究統(tǒng)計大量病例后，總結臨床癥狀依次有腹塊(74%)、腹痛(51%)、體重減輕(42%)、腹脹(35%)，體征主要有腹塊(84%)、消瘦(47%)及腹水(29%)[11]。最近也有國內學者研究國外相關病例，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀有腹痛(40%)、腹脹(40%)、發(fā)熱(20%)、體重減輕(20%)、夜間盜汗(10%)、高凝狀態(tài)(10%)，偶有腸梗阻、外科急癥的報道，常見體征有腹水、腹塊等不典型體征[12]，兩者基本一致且均為臨床常見表現(xiàn)，因此很容易誤診、漏診。此外認為腹膜間皮瘤能沿腹膜表面擴散，形成板狀物或相互融合形成灰白色或暗紅色的瘤塊覆蓋在壁層腹膜及腹腔器官表面。腹膜間皮瘤不僅能全身轉移，還可以種植轉移、局部浸潤、淋巴及血行轉移，偶發(fā)生骨、腦轉移，腹腔外轉移率50%[11]。依據(jù)臨床表現(xiàn)將MPM按臨床表現(xiàn)分為3種類型[13]：經典型(有腹水、腹塊，能引起腹脹、腹痛)；外科型(有腸梗阻、絞窄疝等外科急癥)；內科型(類似炎癥性腸病，伴有發(fā)熱、腹瀉、體重減輕)。目前臨床按TNM分為4期：Ⅰ期，腫瘤僅局限于腹膜；Ⅱ期，腫瘤侵犯腹腔內淋巴結(包括臟器腹膜面、腹腔膈肌面等淋巴結)；Ⅲ期，腫瘤向腹腔以外淋巴結轉移；Ⅳ期，遠處血行轉移。分型和分期的明確有助于治療方案的選擇?，F(xiàn)有學者提出使用腹膜癌指數(shù)(peritoneal carcinomatosis index，PCI)、淋巴結受累和腹外轉移作為腹膜癌新的分期系統(tǒng)(圖1)[14]，腹膜癌指數(shù)即根據(jù)病灶大小(0～3分)和腫瘤分布(0～12分)組合成數(shù)值分數(shù)進行評估(0～39分)，按13個腹部區(qū)域以每個病灶尺寸(LS-0無可見腫瘤，LS-1腫瘤結節(jié)<0.5 cm，LS-2腫瘤結節(jié)在0.5～5 cm，LS-3腫瘤結節(jié)>5 cm)進行數(shù)值評估。己有多家機構依據(jù)這種新的分期系統(tǒng)評估出每個分期的存活率，其中I期、Ⅱ期和Ⅲ期的5年存活率分別為87%、53%和29%[14]。

表1 彌漫性惡性腹膜間皮瘤腫瘤淋巴結轉移(TNM)分期系統(tǒng)

注：T1：PCI 1～10；T2：PCI 11～20；T3：PCI 21～30；T4：PCI 31～39； N0：無淋巴結轉移；N1：有淋巴結轉移； M0：無腹腔外轉移病灶；M1腹腔外轉移病灶

3 診斷

目前對腹膜間皮瘤的診斷仍是一個復雜的過程，確診主要依靠病理活檢，方式包括：腹水細胞學檢查、腹腔鏡及開腹手術活檢。腹水細胞學檢查簡單易行，是理論確診的方式之一，但其實際臨床意義不大，除有大量腫瘤細胞脫落，否則一般都呈陰性。所以腹水細胞學檢查一般作為腹膜間皮瘤初步診斷手段。

3.1 生化指標 化驗結果一般呈陰性，除部分病例腫瘤標志物CA125會升高，其余均正常[15-16]，此外因惡性間皮瘤細胞能分泌透明質酸的特點，腹水中透明質酸升高對腹膜間皮瘤的診斷具有特征意義，尤以透明質酸大于0.8 g/L者具有診斷意義。因此，透明質酸和CA125有助于本病的診斷，其中CA125與腫瘤的危害程度呈正相關，可以作為診斷、評價療效、預后的指標[17]?，F(xiàn)有外國學者提出新的生物標志物：主要是REN和MM98細胞系的分泌蛋白質組，它們在間皮瘤早期診斷、預后、治療的預測、疾病監(jiān)測等方面具有潛在的可能。其僅通過血液或胸(腹)膜積液檢查獲得，因此具有廣闊的臨床前景[18]。其余的標志物如間皮素、間皮素相關蛋白、骨橋素等對MPM的診斷、判斷預后和治療效果具有積極意義，但尚未有大樣本的深入研究。

3.2 影像學 超聲、電子計算機X射線斷層掃描技術(computed tomography，CT)等影像學檢查對腹膜間皮瘤的診斷具有重要價值，因超聲簡便、經濟和可重復的特點，在臨床上廣泛使用，尤其適用于反復檢查才能確診的病例。超聲不僅能發(fā)現(xiàn)腹水、腹塊，有時甚至能提示腫瘤的組織來源。Ros等[19]提出：超聲提示腹水同時伴有腹膜壁層、臟層和腸管壁廣泛性增厚是本病的特征性表現(xiàn)，可提示本病。由于結核性腹膜炎、腹膜原發(fā)性腫瘤和腹膜轉移性腫瘤等疾病的超聲表現(xiàn)與本病類似，因此很容易混淆，需多次反復檢查，必要時可在超聲引導下行腹腔穿刺活檢。此方式是確診本病的重要手段之一，不僅有簡單易行、安全、可重復等優(yōu)點，還是不能耐受手術、腹腔鏡檢查患者的首選方式。

CT不僅能提供是否有腹水，腫瘤的位置、大小、分布及與周圍組織的關系，腹膜及腸系膜是否增厚，結節(jié)的形狀和大小，腸系膜或大網膜浸潤及淋巴結是否腫大等信息，還能了解病情的進展和治療的療效[20]。腹膜間皮瘤典型CT表現(xiàn)為：邊界模糊不清及彌漫性增厚的腹膜和多發(fā)結節(jié)，伴腹水，有時還能發(fā)現(xiàn)增厚的腸系膜及廣泛粘連形成類似餅狀的大網膜。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)表現(xiàn)類似，然而此類表現(xiàn)多為腫瘤中晚期表現(xiàn)，對本病的早期診斷意義不大。雖然核素18氟標記的2-(氟-18)-2-脫氧葡萄糖(FDG)的正電子發(fā)射體層成像(18F-FDG-PET-CT)不是常規(guī)檢查手段，但它是對良、惡性病變的分化、分期、監(jiān)測和治療預測的重要手段。高脫氧葡萄糖(FDG)攝取通常提示預后較差[21]，因此對本病的早期發(fā)現(xiàn)具有重要價值。作為一種微創(chuàng)手段，腹腔鏡取活檢是目前確診本病的方式之一，此方式不僅可以直接了解病變情況及取活檢，還能行粘連松解及腫塊切除等治療，除此之外，還具有簡便、創(chuàng)傷性小、安全、準確率高等特點，在臨床實踐中得到大力推廣。

3.3 其他 開腹手術作為創(chuàng)傷性最大的方式，適用于高度懷疑本病且病變范圍較大者，且無手術禁忌時，可行此方式。在取活檢的同時還能盡早切除腫瘤。此外，胃腸鏡檢查對本病診斷價值較低。由于腹膜間皮瘤的瘤細胞具有多向分化的特性，病理形態(tài)呈多種形式，增加了病理診斷的難度，結合免疫組織化學能提高病理診斷的準確性。常見的免疫組織化學標記物有：血栓調節(jié)蛋白、鈣網膜蛋白、波形蛋白、角蛋白5/6、上皮細胞膜抗原、癌胚抗原、上皮細胞表面糖蛋白31(MOC-31)、上皮特異性抗原(BER-EP4)、抗腫瘤相關糖蛋白72(TAG-72)、神經細胞黏附因子15(CD15)、胎盤堿性磷酸酶、CA19-9、CA125、人骨髓內皮細胞標志物1(HBME-1)、44-3A6和S-100蛋白，其中角蛋白5/6，鈣網膜蛋白和血栓調節(jié)蛋白是間皮瘤最常用的陽性標志，通常2個以上免疫組織化學標記物才能建立MPM的診斷[22]。

4 治療

由于該病罕見且對本病缺乏有效的治療手段，至今尚未形成最佳和有效的治療共識，現(xiàn)在臨床一般根據(jù)TNM分期選擇個體化治療方法。一般有手術、放療、化療及幾種治療手段聯(lián)合等方式，現(xiàn)多采用綜合治療。

4.1 手術 常用手術治療方式包括腹腔減瘤術和腹膜剝脫術，腹腔減瘤術按照腫瘤分布的位置，盡可能去除可見的腫瘤，最多需要多達六種腹膜剝離手術，包括：右上腹部象限腹膜剝離術、巨大子宮切除術、左上腹部腹膜剝離術、小網膜切除術-膽囊切除術與剝離網膜囊腫、盆腔腹膜切除術與袖狀切除乙狀結腸切除術，以達到所有腹內表面腫瘤得到切除或剝離。Ⅰ期和Ⅱ期的患者應優(yōu)先考慮此手術。但因病變可累及整個腹腔，手術常難以達到根治，還容易導致嚴重并發(fā)癥和病死率，且腹腔減瘤術的徹底性是影響治療后生存率的唯一最主要的因素，可以通過腹腔鏡檢查來選擇合適的手術患者[23]。腹膜剝脫術適用于緩解病變范圍廣，無法行手術患者的臨床癥狀，然而單純手術對于本病的治愈率偏低，且易產生嚴重并發(fā)癥和病死率。

4.2 化療 MPM對化療具有中度敏感性，按照目前的新觀點，化療藥物的組合、給藥途徑、是否達到腹膜表面以及適宜的溫度均可影響化療療效。許多化療的熱增強試劑在溫度40.5～43 ℃之間能實現(xiàn)最大化。此外術前誘導化療、術中及術后輔助化療均可明顯減少腫瘤復發(fā)，從而提高生存率?；煼绞娇煞譃槿砘熀途植炕焹煞N。常用化療藥物有培美曲塞、順鉑、氟尿嘧啶、絲裂霉素等。目前國際公認療效較好的方式是培美曲塞聯(lián)合鉑類(順鉑或卡鉑)的化療方案[24]。因培美曲塞能通過多個作用靶點破壞細胞正常的代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤，因此即使腫瘤復發(fā)再使用此方案仍然有效。單獨靜脈化療不僅完全緩解率低、并發(fā)癥多，且很容易復發(fā)，故目前多主張聯(lián)合用藥，尤其是手術與化療的聯(lián)合。因腹膜間皮瘤易腹腔內廣泛轉移的特點，原則上在無手術禁忌證的情況下應盡早行腹腔減瘤術治療，并在術中行腹腔內溫熱灌注化療，依化療藥物的不同，持續(xù)時間為30、60或90分鐘。常用化療藥物為順鉑，腹腔內溫熱灌注化療不僅提高局部藥物濃度，還可減少腹水產生、腫瘤負荷及較全身化療不良反應少等優(yōu)點，還對于復發(fā)者再次治療仍然有效[25]。腹腔內溫熱灌注化療目前認為通過以下幾方面發(fā)揮作用：①局部高溫能使供應腫瘤的微血管阻塞從而導致腫瘤組織缺血壞死，②腹腔內溫熱灌注化療會直接干擾腫瘤細胞能量代謝及胞內平衡，并激活溶酶體破壞細胞質和細胞核，從而直接殺死腫瘤細胞，③腹腔內溫熱灌注化療干擾腫瘤細胞DNA、RNA及蛋白質的合成[26]，因此應用減瘤術聯(lián)合腹腔內溫熱灌注是目前主流治療方式，此法應得到重視。除此之外，使用此法還能改善生存率。有國外學者曾統(tǒng)計使用該療法的患者1、3、5 年的總生存率分別為43%～88%、43%～70%、33%～68%。而未行治療的患者中位數(shù)生存期不足6個月[27]。最近曾艷等[28]統(tǒng)計少數(shù)病例發(fā)現(xiàn)，應用該療法的患者中位生存期(27個月)明顯長于手術加化療組(20個月)及單純手術組(14個月)。然而對于身體狀況較差不能耐受手術和腹腔外轉移的患者不適用此法，一般采用全身化療，主要是以順鉑聯(lián)合其它細胞毒藥物的化療方案，如長春瑞濱和健擇等細胞毒藥物。

4.3 放療 放療方式含腹腔內注射放射性同位素P進行內照射和外照射，由于MPM對放療欠敏感且并發(fā)癥多等原因，臨床上已少應用，主要用于手術切除不徹底或不能耐受手術者。此外，反軸旋轉技術、光子和電子束的聯(lián)合照射在提高療效并減少并發(fā)癥有一定益處。

4.4 免疫療法 免疫系統(tǒng)與MPM的發(fā)生、發(fā)展有關，為免疫治療提供了可能。最近有國外學者提出免疫定位點靶向療法對治療間皮瘤的可能，尤其是對程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)和細胞毒性T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associate dantigen-4，CTLA-4)靶點治療已在其他腫瘤被證實具有積極的臨床效果[29]。另外，白細胞介素2(interleukin-2，IL-2)和干擾素(interfer-on，IFN)具有增強免疫細胞的功能，在不損傷正常細胞下能抑制腫瘤細胞，可成為MPM新的治療選擇。此外，使用間皮素重組抗體治療MPM，也顯示了部分良好效果，但未有大樣本研究數(shù)據(jù)的支持，有待進一步研究證實。最近Cesare通過動物試驗發(fā)現(xiàn)含未甲基化CpG基序的寡脫氧核苷酸(CpG Oligodeoxynucleotides，CpG ODN)具有顯著的抗腫瘤活性。CpG寡脫氧核苷酸能通過激活免疫系統(tǒng)激活劑TLR配體進而促進自然殺傷細胞(NK細胞)、巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等釋放，這類細胞因子具有殺傷腫瘤細胞的功能，提示了基于CpG寡脫氧核苷酸的新型免疫治療方法[30]。

4.5 分子靶向療法 分子靶向治療藥物如Tremelimumab(一款CTLA4抑制劑)已展示對治療晚期惡性間皮瘤良好的臨床前景，Tremelimumab作為CTLA4的單克隆靶向抗體，具有強大的抑制T細胞活性的功能，能通過活化CTLA4從而消滅腫瘤細胞[31]；最近有多項研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌相關蛋白1(breast cancer-associated protein-1，BAP1)基因在惡性腹膜間皮瘤患者體內容易突變，并研究證實BAP1在腹膜間皮瘤遺傳易感性及發(fā)生發(fā)展有重要作用，展現(xiàn)了通過BAP1對本病治療和預防的前景[32-35]； Sean通過少量數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)細胞因子白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)、人巨噬細胞炎癥蛋白β(MIP-β)在MPM患者高表達，也提示了潛在治療的可能[36]。Morgan等[37]通過動物試驗也表明了利用同源異型盒基因(homeobox genes，HOX基因)作為靶向治療的可能，微小核糖核酸(micro ribonucleic acid，miRNA)被視為具有治療MPM的新靶點治療價值，其中作為miRNA最容易突變的基因片段miRNA-34a的脂質配制的模擬物已在臨床得到證實[38]。此外，其他分子靶向治療藥物如貝伐單抗、沙利度胺、索拉非尼、伏立諾他和血管內皮生長因子等的實驗方法已有報道，但對間皮瘤治療的效果未知[39]，且現(xiàn)在新的研究領域是分子靶向治療藥物與化學療法的聯(lián)合，如培美曲塞和分子靶向治療藥物的聯(lián)合，該類聯(lián)合方案的臨床研究已經進行，且部分研究已經顯示出初步預期療效。如貝伐單抗與培美曲塞及順鉑的聯(lián)合治療胸膜間皮瘤患者可顯著延長生存期，生存期可達到18.8個月，而僅用培美曲塞及順鉑的聯(lián)合治療生存期為16.1個月，盡管此種方式聯(lián)合會導致心血管疾病發(fā)生率升高[40]，另槲皮素作為能抑制細胞增殖生長的植物源性黃酮類化合物，與順鉑聯(lián)合可以通過抑制細胞增殖生長及調節(jié)C-Jun基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)，絲裂原活化蛋白激酶p38(p38 mitogen activated protein kinases，p38MAPK)/細胞外信號調節(jié)蛋白激酶(extra cellular signal-regulated protein kinase，ERK)通路來治療MPM的潛在可能[41]；還有國外學者根據(jù)新的信號通路如磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K 激酶) 理論正在進一步研究[42]。

4.6 基因治療 基因治療也在努力研究探索中，如以疫苗病毒為媒介的疫苗以及單純皰疹病毒補體等。另有報道指出Bak基因(一種凋亡相關基因，Bcl-1基因家族中的一種)的過表達能促進間皮瘤細胞的凋亡從而降低其生存力，從而認為B細胞淋巴瘤/白血病2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)基因家族轉移可以成為一種新的基因治療方式，但未有進一步報導，還有報道指出SV40 作為可能是MPM 的病因之一，是否可以使用SV40作為疫苗來治療MPM，有待進一步考證。

5 預后因素

MPM總體預后極差，確診后平均中位存活期為1年，對于本病的預后影響因素，目前比較認可的有女性優(yōu)于男性、年齡<60歲、病理類型和減瘤手術的徹底性及腹腔內溫熱灌注等[43]，最近發(fā)現(xiàn)血小板數(shù)量增多提示本病預后較差[44]。

總之，因腹膜間皮瘤臨床罕見、發(fā)病隱匿，且臨床表現(xiàn)多無特異性，使得該病早期診斷困難。確診主要依靠病理診斷，PET-CT對早期發(fā)病具有重要意義，因此對于不明原因的腹塊、腹痛及腹水等常見臨床表現(xiàn)的患者，在排除相關常見病后，可考慮腹膜間皮瘤的可能。目前雖缺乏有效的治療藥物及治療共識，預后總體較差。但隨著大家對本病的研究、認識不斷加深，尤其是現(xiàn)可通過積極的綜合治療(減瘤術聯(lián)和腹腔內溫熱灌注治療方法)使其的生存期得到延長，且隨著免疫定位點靶向療法的研究不斷深入，相信本病的生存期會更長。

[1] 李想，王東浩.惡性腹膜間皮瘤25例[J].中國中西醫(yī)結合外科雜志，2016，22(4):324-327.

[2] Remon J， Reguart N， Corral J， et al. Malignant pleural mesothelioma: new hope in the horizon with novel therapeutic strategies[J]. Cancer Treat Rev， 2015， 41(1): 27-34.

[3] Gupta A， Rao HK， Pande R， et al. A rare case of benign multicystic peritoneal mesothelioma: a clinical dilemma[J]. Indian J Surgl， 2013， 75(Suppl 1): 27-29.

[4] Haber SE， Haber JM. Malignant mesothelioma: a clinical study of 238 cases[J]. Ind Health， 2011， 49(2): 166-172.

[5] Hodgson JT， Darnton A. The quantitative risks of mesothelioma and lung cancer in relation to asbestos exposure[J]. Ann Occup Hyg， 2000， 44(8): 565-601.

[6] 匡黎，謝正強.腹膜問皮瘤研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2008，16(2):314-318.

[7] Komaki T， Urata H， Mori K， et al. A rare case of biphasic malignant peritoneal mesothelioma with refractory ascites[J]. Intern Med， 2017， 56(7): 861-864.

[8] Yang H， Testa JR， Carbone M. Mesothelioma epidemiology， carcinogenesis， and pathogenesis[J]. Curr Treat Options Oncol， 2008， 9(2-3): 147-157.

[9] Kane AB. Animal models of malignant mesothelioma[J]. Inhal Toxicol， 2006， 18(12): 1001-1004.

[10] Vazquez MV， Selvendran S， Cheluvappa R， et al. Peritoneal mesothelioma metastasis to the tongue-comparison with 8 pleural mesothelioma reports with tongue metastases[J]. Ann Med Surg (Lond)， 2015， 29(5): 101-105.

[11] 彭德銀.國內腹膜間皮瘤236例診斷分析[J].中國腫瘤臨床與康復，1996，3(2):73-75.

[12] Chen LY， Huang LX， Wang J， et al. Malignant peritoneal mesothelioma presenting with persistent high fever[J]. J Zhejiang Univ Sci B， 2011， 12(5): 381-384.

[13] 魏思忱，鄭國啟，白文元.惡性腹膜間皮瘤的研究進展[J].中華消化病雜志，2014，34(3):212-214.

[14] 徐龍文，吳晉，張瓊，等.細胞減滅術聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療惡性腹膜間皮瘤[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2017，25(3):402-408.

[15] 郭曉霞，李延.誤診為卵巢癌的腹膜惡性間皮瘤16例臨床分析[J].實用婦產科雜志，2010，26(6):451-454.

[16] 童瑞，曾艷，閆玉坤，等.21例腹膜惡性間皮瘤的臨床分析[J].解放軍醫(yī)學院學報，2016，37(1)：16-19.

[17] Baratti D， Kusamura S， Martinetti A， et al. Circulating CA125 in patients with peritoneal mesothelioma treated with cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic perfusion[J]. Ann Surg Oncol， 2007， 14(2): 500-508.

[18] Manfredi M， Martinotti S， Gosetti F， et al. The secretome signature of malignant mesothelioma cell lines[J]. J Proteomics， 2016， 11(145): 3-10.

[19] Ros PR， Yuschok TJ， Buck JL， et al. Peritoneal mesothelioma. Radiologic appearances correlated with histology[J]. Acta Radiol， 1991， 32(5): 355-358.

[21] Fuccio C， Spinapolice EG， Ferretti A， et al.1F-FDG-PET/CT in malignant mesothelioma[J]. Biomed Pharmacother， 2013， 67(6): 539-542.

[22] Alexander HR Jr， Burke AP. Diagnosis and management of patients with malignant peritoneal mesothelioma[J]. J Gastrointest Oncol， 2016， 7(1): 79-86.

[23] Laterza B， Kusamura S， Baratti D， et al. Role of explorative laparoscopy to evaluate optimal candidates for cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in patients with peritoneal mesothelioma[J]. In Vivo， 2009， 23(1): 187-190.

[24] National Comprehensive Cancer Network. NCCN guidelines for treatment of cancer by site: malignant pleural mesothelioma[EB/OL]. 2015. Available from:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed June 16， 2016.

[25] Chase LG， Yang S， Zachar V， et al. Development and characterization of a clinically compliant xeno-free culture medium in good manufacturing practice for human multipotent mesenchymal stem cells[J]. Stem Cells Transl Med， 2012， 1(10): 750-758.

[26] Li Y， Zhou YF， Liang H， et al. Chinese expert consensus on cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal malignancies[J]. World J Gastroenterol， 2016， 22(30): 6906-6916.

[27] Baratti D， Kusamura S， Deraco M. Diffuse malignant peritoneal mesothelioma: systematic review of clinical management and biological research[J]. J Surg Oncol， 2011， 103(8): 822-831.

[28] 曾艷，童瑞，王翔耀，等.惡性腹膜間皮瘤26例臨床特點及預后影響因素分析[J].解放軍醫(yī)學院學報，2015，36(6):559-562.

[29] Marcq E， Pauwels P， van Meerbeeck JP， et al. Targeting immune checkpoints: New opportunity for mesothelioma treatment? [J]. Cancer Treat Rev， 2015， 41(10): 914-924.

[30] De Cesare M， Sfondrini L， Pennati M， et al. CpG-oligodeoxynucleotides exert remarkable antitumor activity against diffuse malignant peritoneal mesothelioma orthotopic xenografts[J]. J Transl Med， 2016， 14(25): 1-8.

[31] Calabrò L， Morra A， Fonsatti E， et al. Tremelimumab for patients with chemotherapy-resistant advanced malignant mesothelioma: an open-label， single-arm， phase 2 trial[J]. Lancet Oncol， 2013， 14(11): 1104-1111.

[32] Alakus H， Yost SE， Woo B， et al. BAP1 mutation is a frequent somatic event in peritoneal malignant mesothelioma[J]. J Transl Med， 2015， 13(1): 1-7.

[33] Napolitano A， Pellegrini L， Dey A， et al. Minimal asbestos exposure in germline BAP1 heterozygous mice is associated with deregulated inflammatory response and increased risk of mesothelioma[J]. Oncogene， 2016， 35(15): 1996-2002.

[34] Lai J， Zhou Z， Tang XJ， et al. A tumor-specific neo-antigen caused by a frameshift mutation in bap1 is a potential personalized biomarker in malignant peritoneal mesothelioma[J]. Int J Mol Sci， 2016， 17(5): 738-751.

[35] Singhi AD， Krasinskas AM， Choudry HA， et al. The prognostic significance of BAP1， NF2， and CDKN2A in malignant peritoneal mesothelioma[J]. Mod Pathol， 2016， 29(1): 14-24.

[36] Judge S， Thomas P， Govindarajan V， et al. Malignant peritoneal mesothelioma: characterization of the inflammatory response in the tumor microenvironment[J]. Ann Surg Oncol， 2016， 223(5): 1496-1500.

[37] Morgan R， Simpson G， Gray S， et al. HOX transcription factors are potential targets and markers in malignant mesothelioma[J]. BMC Cancer， 2016， 16: 85.

[38] El Bezawy R， De Cesare M， Pennati M， et al. Antitumor activity of miR-34a in peritoneal mesothelioma relies on c-MET and AXL inhibition: persistent activation of ERK and AKT signaling as a possible cytoprotective mechanism[J]. J Hematol Oncol， 2017， 10(1): 19.

[39] 林仲一，朱正心，王鴻源，等.腹膜惡性間皮細胞瘤[J].臺灣癌癥醫(yī)志，2015，2(1):83-92.

[40] Zalcman G， Mazieres J， Margery J， et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised， controlled， open-label， phase 3 trial[J]. Lancet， 2016， 387(10026): 1405-1414.

[41] Demiroglu-Zergeroglu A， Ergene E， Ayvali N， et al. Quercetin and Cisplatin combined treatment altered cell cycle and mitogen activated protein kinase expressions in malignant mesotelioma cells[J]. BMC Complement Altern Med， 2016， 16(1): 281.

[42] Opitz I. Management of malignant pleural mesothelioma-the European experience[J]. J Thorac Dis， 2014， 6(Suppl 2):S238-252.

[43] Alexander HR Jr， Bartlett DL， Pingpank JF， et al. Treatment factors associated with long-term survival after cytoreductive surgery and regional chemotherapy for patients with malignant peritoneal mesothelioma[J]. Surgery， 2013， 153(6): 779-786.

[44] Li YC， Khashab T， Terhune J， et al. Preoperative thrombocytosis predicts shortened survival in patients with malignant peritoneal mesothelioma undergoing operative cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy[J]. Ann Surg Oncol， 2017， 24(8): 2259-2265.

金珍婧，Email:jinyu0429@sina.com

R730.262

A

1004-583X(2017)09-0819-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.022

2017-04-20 編輯:王秋紅