原發(fā)性醛固酮增多癥的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

吳飛燕，孫 敏

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029)

·綜述·

原發(fā)性醛固酮增多癥的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

吳飛燕，孫 敏

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029)

原發(fā)性醛固酮增多癥(原醛癥)是繼發(fā)性高血壓的常見原因之一。隨著診療技術(shù)的提升，發(fā)現(xiàn)原醛癥的患病率遠(yuǎn)比既往認(rèn)識的高。繼發(fā)于高醛固酮血癥之后的水鈉潴留及血管內(nèi)皮功能的改變導(dǎo)致血壓升高，動脈硬化及心臟、腦、腎臟靶器官損害，心腦血管疾病顯著增加，其中包括心律失常、心肌梗死、心力衰竭、腦卒中等。原醛癥患者相較原發(fā)性高血壓患者更易出現(xiàn)心腦血管疾病，其預(yù)后也不容樂觀，故早期診斷并評估原醛癥患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。對于原醛癥患者，降低血清醛固酮水平，糾正低血鉀及醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用都是有效的方法，有助于減少患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及病死率。

醛固酮增多癥；心血管疾?。晃ｋU(xiǎn)性評估

原發(fā)性醛固酮增多癥簡稱原醛癥，是1954年由Conn首次發(fā)現(xiàn)并命名的，故又稱Conn綜合征。它是一種以高血壓、伴或不伴低血鉀、血漿醛固酮濃度增高和腎素水平分離為主要特征的臨床綜合征，是繼發(fā)性高血壓的常見病因之一。原醛癥是由于腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌過量的醛固酮而導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)受抑制但不受鈉負(fù)荷調(diào)節(jié)的疾病。原醛癥的常見病因是腎上腺醛固酮瘤和特發(fā)性醛固酮增多癥，少見病因包括家族性醛固酮增多癥等。

隨著對原醛癥認(rèn)識的深入和近年來其篩查和診斷方法的優(yōu)化，新近的流行病學(xué)的調(diào)查資料顯示原醛癥的實(shí)際患病率比既往所認(rèn)為的僅占高血壓人群的0.5%～2%要高得多[1]，有的調(diào)查甚至顯示原醛癥患者占高血壓患者的比例可高達(dá)14.3%[2]。鑒于世界衛(wèi)生組織報(bào)道的全球高血壓患病率高達(dá)22%[3]，占高血壓人群約14%的原醛癥患病率自然也不容忽視。在中國，難治性高血壓患者中原醛癥的患病率為7.11%[4]，此結(jié)果與國外部分地區(qū)相比較低，可能與研究人群、種族、篩查方法不同有關(guān)。2005年Milliez等[1]的研究表明原醛癥患者發(fā)生中風(fēng)、非致命性心肌梗死及心房顫動的可能性分別為12.9%、4.0%、7.3%，明顯高于原發(fā)性高血壓患者的3.4%、0.6%、0.6%，而實(shí)際上原醛癥患者發(fā)生此類心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的概率可能要更高。本文主要就原醛癥和心腦血管疾病的關(guān)系作一綜述。

1 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

原醛癥心血管事件的發(fā)生率較高，包括心房顫動、心肌梗死、心力衰竭等一系列風(fēng)險(xiǎn)。高醛固酮血癥可導(dǎo)致左心室肥大的發(fā)生及發(fā)展，從而增加了各類心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。相同血壓控制水平時(shí)，原醛癥患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著高于原發(fā)性高血壓患者[1，6]。德國Conn's Registry發(fā)現(xiàn)原醛癥患者的主要死亡原因是心血管疾病(占各種死亡原因的50%)，而原發(fā)性高血壓患者的死亡病例中34%因心血管疾病而死亡，血壓正常人群的死亡病例中38%因心血管疾病而死亡[6]。斷層超聲心動圖研究提示原醛癥患者的左心室增大及室壁厚度增加，因而其左心室質(zhì)量明顯高于其他的高血壓疾病患者[5]。原醛癥患者體內(nèi)過量分泌的醛固酮會引起水鈉潴留，長期的水鈉潴留升高收縮壓和舒張壓，顯著增加心臟負(fù)荷。此外，目前大量試驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，原醛癥患者心肌組織損傷明顯，一方面持續(xù)性高血壓促進(jìn)心肌肥大及心肌纖維化，另一方面較高的醛固酮水平增加了活性氧濃度，這對心血管的損害起了很大的作用。同時(shí)，高醛固酮水平引起的毒性作用可能與其他激素如血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、緩激肽協(xié)同激活炎癥細(xì)胞，刺激纖維母細(xì)胞的增殖及膠原的合成等[7]。持續(xù)的醛固酮水平升高引起的心血管損害獨(dú)立于其對腎鈉及血壓的調(diào)控之外，分泌增多的醛固酮可額外增加心血管損害。伴有心力衰竭的原醛癥患者體內(nèi)升高的醛固酮和皮質(zhì)醇水平即可單獨(dú)預(yù)測其病死率[5]。因此，對原醛癥患者的治療不應(yīng)該只關(guān)注降壓及糾正低血鉀，更應(yīng)側(cè)重于降低血清醛固酮水平從而減少心血管風(fēng)險(xiǎn)，降低病死率[8]。

1.1 原醛癥與心律失常 原醛癥相關(guān)的心律失常主要有心房撲動、心房顫動，嚴(yán)重者可有扭轉(zhuǎn)性心律失常甚至心室顫動等[9]。原醛癥患者心房撲動、心房顫動的患病率要明顯高于一般的高血壓患者[10]。原醛癥患者的心律失常除了與高醛固酮血癥引發(fā)的電解質(zhì)紊亂，特別是低鉀血癥密切相關(guān)外，還與醛固酮及甲狀旁腺素PTH水平異常升高有關(guān)[11]。

首先，低鉀血癥可導(dǎo)致心電圖QT間期延長，而QT間期延長極易導(dǎo)致室性心律失常甚至猝死。其次，高鈣血癥可降低心室傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期[11]，從而引起心動過緩、傳導(dǎo)阻滯等。再者，醛固酮與PTH分泌相互影響[12]，PTH可直接作用于腎上腺球狀帶或在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)介導(dǎo)下間接促進(jìn)醛固酮分泌，而原醛癥患者則因鈣丟失增多引起PTH分泌，在一定程度上加劇了醛固酮分泌及對心血管系統(tǒng)損害[13]。醛固酮刺激引起PTH升高的準(zhǔn)確機(jī)制尚未知，主要還僅限于一些現(xiàn)有的觀察性研究結(jié)果。醛固酮引起水鈉潴留，血管外液容量增加，鈉和鈣中央重吸收減少，鈉可通過遠(yuǎn)端重吸收，但鈣沒有相應(yīng)的重吸收機(jī)制，產(chǎn)生低鈣血癥，從而引起繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，分泌過多的PTH，PTH又可通過促進(jìn)破骨細(xì)胞溶解、增加近端腎小管對鈣的回吸收等機(jī)制形成高鈣血癥，從而引起心律失常[12]。原醛癥患者心律失常發(fā)生率升高最重要的機(jī)制仍是醛固酮對心律失常的直接影響，心血管疾病相關(guān)的鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor， MR)的激動通常由醛固酮實(shí)現(xiàn)，這已在大量由心臟收縮功能低下的個(gè)體參與的隨機(jī)試驗(yàn)中得到證實(shí)；而醛固酮引起的永久性心房顫動的特點(diǎn)為傳導(dǎo)障礙、間質(zhì)性心房纖維化、細(xì)胞肥大，而心房壓力、心房不應(yīng)性并未出現(xiàn)變化；因此，即使在正常的血流動力學(xué)下，醛固酮仍是心房顫動發(fā)病機(jī)制的重要因素[14]。鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑(螺內(nèi)酯或依普利酮)的應(yīng)用不僅使總病死率顯著下降(分別為30%和15%)，而且可顯著減少心臟性猝死(分別為29%和21%)[9]。這些均提示了鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑通過阻斷醛固酮作用在治療心房顫動中的重要地位。經(jīng)治療后患者心室重建可增加，但QT間期延長的患者預(yù)后不佳[15]。

以上的研究充分提示了早期診斷原醛癥進(jìn)而選擇合適的治療以盡快降低血醛固酮水平或拮抗醛固酮作用對延緩高血壓患者心律失常發(fā)生發(fā)展，改善其預(yù)后的重要性。

1.2 原醛癥與動脈粥樣硬化 大量研究證據(jù)表明原醛癥與亞臨床動脈粥樣硬化及動脈僵硬度存在密切關(guān)系[16]。與原發(fā)性高血壓和正常人群分別對比，原醛癥患者的頸總動脈內(nèi)中膜厚度、大動脈脈搏傳導(dǎo)速度均明顯增加。此外，與正常人群相比，原醛癥患者內(nèi)皮功能更易受損，血管舒張功能減弱。原醛癥患者長期的高醛固酮水平給心血管系統(tǒng)帶來不利影響的機(jī)制不僅僅是水鈉潴留及高血壓，升高的醛固酮還可導(dǎo)致動脈血管壁的纖維化和增厚，并通過氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)增加對內(nèi)皮功能的損傷。因此，原醛患者需預(yù)防動脈粥樣硬化、血管僵硬、內(nèi)皮損傷等潛在損傷及威脅，降低血清醛固酮水平至關(guān)重要；同時(shí)患者可通過對心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志的階段性評估，建立更多心血管方面的預(yù)防措施[16]。

1.3 原醛癥與心力衰竭 原醛癥可引起收縮性及舒張性心力衰竭。Guder等[17]研究表明高水平醛固酮是預(yù)測慢性心力衰竭患者病死率的獨(dú)立因子，對評估心力衰竭患者預(yù)后具有重要價(jià)值。醛固酮可引起水鈉潴留，從而增加了心臟前負(fù)荷(又稱容量負(fù)荷)；其次原醛癥本身引起的高血壓增加了心臟后負(fù)荷(又稱壓力負(fù)荷)；此外，增多的醛固酮通過降低血管抗氧化能力引起血管內(nèi)皮功能障礙和損害血管反應(yīng)性，增加氧化應(yīng)激，限制一氧化氮的生物活性[18]，醛固酮增多也激活炎癥反應(yīng)；通過增加纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達(dá)和促進(jìn)組織纖維化。這些都增加了原醛癥患者的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)了醛固酮受體拮抗劑在治療心力衰竭中具有重要地位，證明其可改善心力衰竭患者癥狀和預(yù)后，并降低全因病死率[19]。盡管藥物介入在舒張性心力衰竭中可獲得一些滿意的效果，但臨床試驗(yàn)仍未找到其延緩心力衰竭的自然進(jìn)程的有力證據(jù)[20]，因此及時(shí)明確原醛癥的診斷并治療，糾正高醛固酮血癥狀態(tài)是從根源上預(yù)防心力衰竭更重要的措施。

2 腦血管風(fēng)險(xiǎn)

原醛癥患者易發(fā)生腦血管意外包括出血性腦卒中、缺血性腦卒中、動脈瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血等，其發(fā)病機(jī)制主要與過度的血清醛固酮水平導(dǎo)致的繼發(fā)性高血壓密切相關(guān)[19]。原醛癥患者如伴有蛋白尿、冠狀動脈疾病史、左心室肥厚病史，出現(xiàn)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更大，因此，對原醛癥患者加強(qiáng)蛋白尿的隨訪及隨后的腦卒中的管理和預(yù)測十分重要[21]。日本東北大學(xué)的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)大約20%的原醛癥患者曾經(jīng)罹患無癥狀性腦梗死，盡管目前無癥狀性腦梗死的早期診斷仍比較困難，但因無癥狀性腦梗死將患者置于短暫腦缺血發(fā)作及卒中的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)之中，故對它的評估對于預(yù)防進(jìn)一步的大腦損害非常重要。一些早期研究也指出視網(wǎng)膜微血管畸形與腦血管疾病之間的相關(guān)性，因此一些評估視網(wǎng)膜脈管狀況的檢測手段如視網(wǎng)膜成像技術(shù)等可以考慮用來評估腦血管事件的可行性[22]。但值得注意的是，在腦出血急性期，由于交感神經(jīng)興奮及藥物作用，患者的血漿醛固酮/腎素比值(aldosterone-renin ratio， ARR)通常會立即不適當(dāng)?shù)叵陆?，此時(shí)ARR不能較好地診斷原醛癥[23]。綜上所述，原醛患者罹患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)可觀，需引起早期臨床關(guān)注，采取必要的健康管理，包括原醛癥本身的診治，早期心血管并發(fā)癥的隨訪、評估及預(yù)防治療，早期腦血管疾病征象的監(jiān)測、追蹤及預(yù)防，需醫(yī)患雙方共同給予重視。

3 結(jié)論

原醛癥是繼發(fā)性高血壓的重要原因，其實(shí)際患病率遠(yuǎn)比既往所認(rèn)識的水平高。而原醛癥患者相較原發(fā)性高血壓患者更易出現(xiàn)心腦血管疾病，因此在高血壓人群中合理篩查原醛癥患者，提高其早期診斷率對于積極預(yù)防心腦血管疾病具有重要意義和價(jià)值。這需要受到多個(gè)學(xué)科如心血管、內(nèi)分泌和泌尿外科等專業(yè)的醫(yī)生的密切關(guān)注。建議有以下情況的高血壓人群接受原醛癥篩查：①持續(xù)性血壓>160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、難治性高血壓；②高血壓合并自發(fā)性或利尿劑所致的低鉀血癥；③高血壓合并腎上腺意外瘤；④早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)(<40歲)腦血管意外家族史的高血壓患者；⑤原醛癥患者中存在高血壓的一級親屬；⑥高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停[24]。原醛癥患者的心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)評估也需盡早實(shí)施，從而盡可能地降低其所導(dǎo)致的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)；并早期予以個(gè)體化治療(手術(shù)治療或藥物治療)，以期降低原醛癥的心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率，改善原醛癥患者的預(yù)后。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81400813)

孫敏，Email：drsunm@163.com

R586.24

A

1004-583X(2017)09-0813-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.020

2017-06-01 編輯:張衛(wèi)國