試管“造娃”有多難？

宋炳晨

隨著三孩政策落地、人口與計(jì)劃生育法修訂，全國二十多個(gè)省份延長產(chǎn)假、增設(shè)育兒假，甚至發(fā)放生育補(bǔ)貼，要小孩成了頭等大事。

不過，有個(gè)群體不容忽視，那就是不孕不育患者。對不孕不育患者而言，輔助生殖成了最大的希望——采用醫(yī)療輔助手段使不育夫婦妊娠，包括人工授精和試管嬰兒。公開報(bào)道顯示，2020年以來，至少有15家輔助生殖公司先后獲得融資或被收購，涵蓋輔助生殖上下游產(chǎn)業(yè)，最大一筆融資超億元。

全國多地2021年發(fā)布的《人類輔助生殖技術(shù)應(yīng)用規(guī)劃（2021-2025年）》也印證了這點(diǎn)：目前輔助生殖服務(wù)無法充分滿足群眾的生殖健康需求。截至2020年12月31日，我國經(jīng)批準(zhǔn)開展人類生殖輔助技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)共有536家。

輔助生殖這一鮮少被提及的細(xì)分賽道正悄悄爆發(fā)。

毛利率高，市場規(guī)模千億級

“我們?nèi)谫Y非?？?，從接洽到資金到賬就用了一兩個(gè)月?！睆V州女媧CEO吳絲告訴記者。

廣州女媧的兩輪投資由覺資資本和金晟資本領(lǐng)投。連續(xù)獲得3350萬元融資后，廣州女媧估值已達(dá)3.1億元，融資主要用于知識產(chǎn)權(quán)專利轉(zhuǎn)讓和實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所的建設(shè)。

融資背后是我國輔助生殖市場的巨大缺口。根據(jù)美國咨詢公司弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2020年中國輔助生殖滲透率僅7.9%，遠(yuǎn)低于美國的31.2%。預(yù)計(jì)2023年，我國輔助生殖市場規(guī)模達(dá)504億元，2021-2023年復(fù)合增速約16%。

目前，公立醫(yī)院試管嬰兒一個(gè)周期的價(jià)格為3～4萬元，私立醫(yī)院根據(jù)服務(wù)差異在4～9萬元不等。國內(nèi)市場，試管嬰兒的平均周期為2.5次每人才能成功，總體花費(fèi)超過20萬元，對于一般家庭而言，還是很難負(fù)擔(dān)的。

周期是試管嬰兒的計(jì)算單位，取一次卵稱為一個(gè)周期。試管嬰兒包含四個(gè)階段：前期檢查階段，促排卵階段，取卵、取精階段，以及體外受精與培養(yǎng)、胚胎移植和移植后處理。

2021年4月獲得超5000萬人民幣A輪融資的DHC醫(yī)療回復(fù)記者稱，非疫情期間，一年可完成800個(gè)周期。其官網(wǎng)顯示，單周期醫(yī)療套餐價(jià)格為49萬泰銖（約9.3萬人民幣）。價(jià)格98萬泰銖（約18.7萬人民幣）的三次周期醫(yī)療套餐疫情前月訂單量3-5單，以大齡群體居多。

輔助生殖上市公司錦欣生殖2021年中期報(bào)告顯示，毛利率由2020年同期35.5%增加至2021年上半年42.3%，另一家上市公司貝康醫(yī)療的毛利率則為44.2%。

醫(yī)藥戰(zhàn)略營銷專家史立臣告訴記者，如果將輔助生殖相關(guān)的醫(yī)療器械、試劑等的生產(chǎn)納入，市場規(guī)模會是千億級的。

值得注意的是，針對人大代表建議輔助生殖費(fèi)用納入醫(yī)保的建議，2021年8月23日，國家醫(yī)保局回復(fù)中表示：在科學(xué)測算、充分論證的基礎(chǔ)上，逐步把醫(yī)保能承擔(dān)的技術(shù)成熟、安全可靠、費(fèi)用可控的治療性輔助生殖技術(shù)按程序納入醫(yī)保支付范圍。

成功率低，保險(xiǎn)公司嗅商機(jī)

不過，試管嬰兒并非“萬能的退路”。試管嬰兒的成功率與年齡成反比，年齡越大，成功率越低。

南開大學(xué)附屬天津第一中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心主治醫(yī)師方祺曾遇到一對就診夫妻，結(jié)婚時(shí)說好要丁克，后來男方又想要生育小孩，但女方早已錯(cuò)過合適的生育年齡。方祺所在醫(yī)院的試管嬰兒周期女性患者平均年齡已達(dá)到33歲左右，生育二胎人數(shù)的占比也在增多。

《柳葉刀報(bào)告》顯示，自1990年至2017年，我國孕齡婦女平均初孕年齡從23.4歲延長到26.8歲，推遲3歲多，而女性的最佳生育年齡為23～30歲。

方祺建議，做試管嬰兒女方年齡最好不超過38歲?；谂R床大數(shù)據(jù)的結(jié)果，相當(dāng)一部分女性的卵巢功能在35歲以后會有較明顯的下降，40歲以后下降幅度更為陡峭。

試管嬰兒技術(shù)已有三代。第一代是體外受精-胚胎移植（IVF-ET），相當(dāng)于“自由戀愛”，讓精子和卵子自由結(jié)合，在體外形成胚胎以后，再植入子宮。第二代為卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射（ICSI），是“父母之命媒妁之言”，使用顯微操作技術(shù)將單個(gè)精子人為地注射到卵子內(nèi)，使卵子被動受精。第三代胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（PGT）則更多基于基因芯片等技術(shù)，針對染色體數(shù)量結(jié)構(gòu)異常、單基因遺傳病等。

“患者通常會陷入誤區(qū)，認(rèn)為第三代最先進(jìn)，要求做第三代，但事實(shí)并非這樣。”廣東省生殖醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心譚穎博士告訴記者，“代數(shù)的不同只是為了區(qū)分不同的技術(shù)，不同技術(shù)對應(yīng)不同的適應(yīng)癥，不存在三代優(yōu)于一、二代的問題?！?/p>

譚穎指出，國內(nèi)試管嬰兒單個(gè)周期成功率50%～60%，3個(gè)周期累積成功率大于80%。另據(jù)澳大利亞新南威爾士大學(xué)的統(tǒng)計(jì)顯示，綜合而言，在第一個(gè)周期生育的女性約為33%，第八個(gè)周期時(shí)上升到54%～ 77%。但對于40～44歲的高齡女性，第一個(gè)周期成功概率僅有11%。

許多患者還希望生育多胞胎，但臨床中為了患者的安全，需極力降低多胎率。譚穎解釋，多胎妊娠的母嬰風(fēng)險(xiǎn)相比單胎妊娠高，懷孕過程中流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、糖尿病、心肺功能異常、產(chǎn)后出血等并發(fā)癥均明顯升高，最終多胎存活率比單胎低很多。

技術(shù)仍是“護(hù)城河”

“從技術(shù)角度而言，常規(guī)試管嬰兒技術(shù)目前的進(jìn)展有限?！北本﹨f(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心主任郁琦告訴記者。

試管嬰兒是輔助生殖技術(shù)的最后一步。郁琦介紹，患者就醫(yī)先篩查精液、卵母細(xì)胞、盆腔環(huán)境特別是輸卵管這三個(gè)大的方面，如發(fā)現(xiàn)異常，可采取藥物或人工授精等手段，最后才會需要進(jìn)行試管嬰兒。

郁琦經(jīng)常見到幾個(gè)月沒有懷孕便四處求醫(yī)的夫妻，其實(shí)根據(jù)定義，“不孕癥”指的是一年以上未采取任何避孕措施，性生活正常而沒有成功妊娠的情況。“許多患者其實(shí)仍有機(jī)會自然受孕?！?b254000636254>

成熟的技術(shù)包括人員和設(shè)備需要大額投資。

在促排卵階段，醫(yī)生需要根據(jù)患者的不同情況選擇個(gè)性化方案，國內(nèi)不同生殖中心的方案都會存在一些差別。在二代試管嬰兒技術(shù)中需要運(yùn)用到的卵胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)，胚胎實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)生在顯微操作下挑選精子后注射到卵子中去，對操作醫(yī)生的手法、經(jīng)驗(yàn)及胚胎實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求極高。

一位醫(yī)療領(lǐng)域投資人告訴記者，他們選擇被投企業(yè)最看重的便是“技術(shù)護(hù)城河”。廣州女媧投資方覺資投資也表示，看重公司的技術(shù)創(chuàng)新與優(yōu)秀的創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)。

廣州女媧雖然于2021年6月成立，但其核心技術(shù)——胚胎植入前甲基化篩查技術(shù)（PIMS）研發(fā)已長達(dá)七年。北大喬杰院士和于洋教授、廣醫(yī)三院副院長范勇及劉江研究員共同研發(fā)了PIMS。

“劉江教授希望將這項(xiàng)全球領(lǐng)先的技術(shù)商業(yè)化，廣州女媧按照知識產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)讓的合規(guī)流程買斷了PIMS的知識產(chǎn)權(quán)?！眳墙z透露，這項(xiàng)技術(shù)已獲得中國、歐盟、日本等國專利，美國專利尚在申請中。

“不是建醫(yī)院就可做，需要持牌上崗”

試管嬰兒是一個(gè)受到管控的技術(shù)，郁琦指出：“不是隨便一個(gè)人投資建醫(yī)院就可以做的，需要持牌上崗。”

根據(jù)原衛(wèi)生部2001年發(fā)布的《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》，成立一家生殖中心需要相應(yīng)的人員、技術(shù)、設(shè)備、倫理委員會，并符合《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》制定的要求。對申請開展試管嬰兒技術(shù)及其衍生技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，需由省一級衛(wèi)生行政部門提出初審意見，再由國家衛(wèi)健委審批后才可發(fā)給批準(zhǔn)證書，并且該證書還需每兩年校驗(yàn)一次。

牌照的發(fā)放數(shù)量嚴(yán)格受到管控。各省衛(wèi)生行政部門在每個(gè)五年規(guī)劃期間制定《人類輔助生殖技術(shù)應(yīng)用規(guī)劃》，確定新增輔助生殖機(jī)構(gòu)數(shù)量，并對各省輔助生殖機(jī)構(gòu)總量進(jìn)行控制。

國內(nèi)排名前十的輔助生殖醫(yī)院中僅有兩家是民營醫(yī)院，在持牌的536家從事輔助生殖技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，絕大多數(shù)為公立醫(yī)院，民營醫(yī)院想獲得牌照并不容易。2019年錦欣生殖招股書顯示，其在2017年1月收購深圳中山醫(yī)院而取得醫(yī)療執(zhí)業(yè)許可證，以牌照使用年限32.4年計(jì)算，2018年價(jià)值為4億元。

為突破牌照限制，不乏有公司另辟蹊徑。包括DHC醫(yī)療在內(nèi)的一些公司開展國內(nèi)外一體化的診療服務(wù)，將生殖醫(yī)院建設(shè)在國外，在國內(nèi)設(shè)立備孕診所、城市代表處，從而避開牌照制約。一些公司則聚焦于輔助生殖產(chǎn)業(yè)鏈的其他環(huán)節(jié)，例如廣州女媧通過設(shè)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所、開發(fā)檢驗(yàn)試劑盒的方式為開展輔助生殖的機(jī)構(gòu)提供服務(wù)。廣州女媧COO瞿奔亦表示，暫時(shí)沒有自行開設(shè)輔助生殖機(jī)構(gòu)的計(jì)劃。

不同于中國的牌照管理制度，在美國提供輔助生殖服務(wù)需在門診手術(shù)、胚胎處理、實(shí)驗(yàn)室操作等各個(gè)環(huán)節(jié)，由不同機(jī)構(gòu)發(fā)放許可證并進(jìn)行監(jiān)管。

正因技術(shù)的高要求以及牌照的嚴(yán)格管理，帶來較高行業(yè)壁壘，“即使市場規(guī)模不具有爆發(fā)式增長機(jī)會，但仍具有較為穩(wěn)定的長期成長空間。”華創(chuàng)證券分析師高岳在研報(bào)中表示。

患者并未井噴，輔助生殖要“慎之又慎”

與資本趨之若鶩相矛盾的是，據(jù)開源證券測算，國內(nèi)80%輔助生殖中心業(yè)務(wù)不飽和。特別是一些公立醫(yī)院的就診患者并未出現(xiàn)井噴式增長。

方祺從業(yè)8年，他印象中科室就診患者一直在逐年攀升，但這兩年做試管嬰兒的患者沒有明顯增長。廣東省生殖醫(yī)院也是同樣情況。譚穎回憶，2016年二孩政策之后出現(xiàn)了一波小高潮，但在2021年三孩政策后，目前“感覺不出太大變化”。

郁琦則認(rèn)為，多數(shù)不孕癥患者在采取藥物治療、人工授精等手段后便可受孕，“最終需要做試管嬰兒的也只有20%左右”。

此外，輔助生殖機(jī)構(gòu)設(shè)置的錯(cuò)位也導(dǎo)致就診患者數(shù)量不均。據(jù)國家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)，2018年，中國體外受精治療周期數(shù)達(dá)108.2萬。但分布呈現(xiàn)明顯不均衡，上海、北京、廣東等地的百萬人口體外受精治療周期數(shù)是全國均值的2～5倍，而一些欠發(fā)達(dá)地區(qū)的治療數(shù)量較低。

根據(jù)國家衛(wèi)健委2021年1月發(fā)布的《人類輔助生殖技術(shù)配置規(guī)劃指導(dǎo)原則（2021版）》，每230～300萬人規(guī)劃設(shè)立一家輔助生殖中心，其中，15個(gè)省份存在配置缺口。四川缺口最多，達(dá)到15家。一線城市則存在超配情況，廣東超配達(dá)到18家，北京、上海皆超配11家。

超配區(qū)域同樣存在分配不均情況。廣東省生殖醫(yī)院患者主要來自粵東西北地區(qū)，廣州、深圳的患者相對較少。廣東省56家輔助生殖機(jī)構(gòu)中廣州、深圳分別為18家和8家，而陽江、云浮、河源、汕尾四地?zé)o一家輔助生殖機(jī)構(gòu)。

社會資本高度介入之下，行業(yè)也出現(xiàn)了一些值得警惕的問題。比如，不少患者因?yàn)橛行詣e選擇的需求，選擇去泰國、美國等地進(jìn)行試管嬰兒，還有一部分患者在國內(nèi)多次試管嬰兒失敗而病急亂投醫(yī)。

未來，輔助生殖是否會成為下一個(gè)社會資本深度滲透的行業(yè)？多位采訪對象向記者表示，有這個(gè)趨勢。不過，輔助生殖面對的是活生生的人，需要“慎之又慎”。

“和其他臨床專業(yè)治療過程中遵循的降級原則一樣，我們的原則是能自然生育就不做輔助生殖，能做簡單的人工授精就不會讓患者去做試管嬰兒，患者能做一代試管就不會給他們做二代試管，盡量減少非必要的人工干預(yù)。”方祺有些擔(dān)憂，在資本深度介入后，會不會出現(xiàn)濫用輔助生殖技術(shù)，甚至通過基因編輯篩選去滿足父母對孩子長相、身高等一系列“美好的愿望”。