單藥地西他濱治療老年急性髓系白血病的療效觀察

任 羽, 賀愛軍

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院, 1. 血液科; 2. 普外科, 陜西 延安, 716000)

單藥地西他濱治療老年急性髓系白血病的療效觀察

任 羽1, 賀愛軍2

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院, 1. 血液科; 2. 普外科, 陜西 延安, 716000)

急性髓系白血病; 地西他濱; 療效; 不良反應(yīng); 生存期

急性髓系白血病(AML)是血液系統(tǒng)中髓系造血干/祖細(xì)胞惡性克隆性疾病，以貧血、發(fā)熱、感染、細(xì)胞髓外浸潤等為臨床表現(xiàn)，病情危重，預(yù)后較差[1-2]。臨床多采用造血干細(xì)胞移植技術(shù)治療AML，此療法雖然能提高生存率，但由于多數(shù)AML患者的年齡已過60歲且合并較多慢性基礎(chǔ)性疾病[3], 造血干細(xì)胞移植可能不被老年患者所耐受。據(jù)文獻(xiàn)[4]報(bào)道, DNA高度甲基化參與了AML發(fā)病過程，地西他濱作為特異性甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑逐漸用于臨床，通過逆轉(zhuǎn)DNA甲基化過程激活沉默失活抑癌基因，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究分析地西他濱單藥或聯(lián)合CAG方案治療AML的近期療效、不良反應(yīng)及生存情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月—2016年12月住院治療的110例AML患者，均符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5], 年齡60～85歲。排除嚴(yán)重感染、發(fā)熱、水電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào)、造血功能低下、肝腎功能不全、全身衰竭或惡病質(zhì)等化療禁忌證者。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)及患者家屬簽訂知情同意書，將研究對象隨機(jī)分成2組。A組55例，男29例，女26例; 年齡60～83歲，中位數(shù)65.2歲; 骨髓原始細(xì)胞(23.5～88.7) %, 中位數(shù)51.6%; 白細(xì)胞(7.6～63.5)×109/L, 中位數(shù)15.7×109/L; 血小板(19.3～74.6)×109/L, 中位數(shù)48.5×109/L; 血紅蛋白(70.6～127.5) g/L, 中位數(shù)98.5 g/L; 形態(tài)學(xué)分型M1型9例, M2型12例, M3型11例, M4型11例, M5型12例; 有MDS病史31例，無MDS病史24例; 體能評分0～1分18例, 2分37例。B組55例，男28例，女27例; 年齡60～85歲，中位數(shù)65.4歲; 骨髓原始細(xì)胞(23.3～90.1) %, 中位數(shù)51.3%; 白細(xì)胞(7.8～63.2)×109/L, 中位數(shù)15.7×109/L; 血小板(19.5～74.2)×109/L, 中位數(shù)48.3×109/L; 血紅蛋白(70.8～127.5) g/L, 中位數(shù)98.7 g/L; 形態(tài)學(xué)分型M1型8例, M2型13例, M3型11例, M4型12例, M5型11例; 有MDS病史30例，無MDS病史25例; 體能評分0～1分21例, 2分34例。2組的基線資料比較無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

A組給予單藥地西他濱治療：地西他濱(廠家：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，規(guī)格: 50 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字H20123294) 20 mg/m2, 靜脈滴注, 1次/d, 連續(xù)5 d, 28 d為1個(gè)化療周期。B組給予地西他濱和CAG方案治療：地西他濱20 mg/m2, 靜脈滴注, 1次/d, 第3～5天; 阿糖胞苷(廠家：哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，規(guī)格: 50 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字H23021806) 10 mg/m2, 皮下注射, 1次/12 h, 第1～14天; 阿柔比星(廠家：揚(yáng)州制藥有限公司，規(guī)格: 20 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字H10920075) 20 mg/d, 靜脈滴注，第1、3、5、7天; 粒細(xì)胞集落刺激因子(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，規(guī)格: 250 μg/瓶，國藥準(zhǔn)字S20063116) 250 μg/m2, 皮下注射，第1～14天, 14 d為1個(gè)療程，連用2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

化療期間應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)、心電圖、肝腎功能及凝血四項(xiàng)等，同時(shí)統(tǒng)計(jì)A組、B組的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肺部感染、嚴(yán)重骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等。經(jīng)過2個(gè)化療周期后, A組、B組患者均行CT復(fù)查，按照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》評估近期療效[6]: ① 完全緩解(CR), 骨髓原粒細(xì)胞<5%, 白細(xì)胞含量<9.8×109/L、血小板<450×107/L, 未見幼稚細(xì)胞，臨床癥狀消失且無陽性體征; ② 部分緩解(PR), 骨髓原粒細(xì)胞5%～20%, 白細(xì)胞含量>9.8×109/L、血小板>450×107/L, 未見幼稚細(xì)胞，臨床癥狀有所減輕; ③ 無效(NR), 未見改善或病情加重。總有效率(ORR)=(CR + PR)/總例數(shù)×100%。化療后持續(xù)定期隨訪，截至2016年12月31日，隨訪率為100%, 記錄A組、B組患者的生存情況，比較2組的1年、2年生存率及中位生存期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

A組的總有效率為58.18%, 略低于B組的69.09%(P>0.05), 見表1。A組治療時(shí)出現(xiàn)肺部感染、骨髓抑制Ⅲ～Ⅳ度和嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率略低于B組(P>0.05), 見表2。A組治療后1年生存率為83.64%(46/55), 2年生存率為49.09%(27/55); B組治療后1年生存率為85.45%(47/55), 2年生存率為54.55%(30/55)。2組1年、2年生存率比較無顯著差異(P>0.05)。A組的中位生存時(shí)間為(15.98±1.36)個(gè)月, B組的中位生存時(shí)間為(16.02±1.38)個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組的近期療效比較

表2 2組的主要不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

AML是臨床常見的髓系惡性血液病，其病因尚不明確，可能與遺傳、地域環(huán)境、電離輻射、長期接觸有害化學(xué)物質(zhì)、病毒感染等因素有關(guān)[7]。由于老年人的血液系統(tǒng)會隨年齡的增長而發(fā)生退行性病變，易引起骨髓造血功能紊亂。髓系造血干/祖細(xì)胞惡性克隆性改變時(shí)，機(jī)體正常造血細(xì)胞被大量增殖蓄積的白血病細(xì)胞所替代，表現(xiàn)為貧血、血小板減少等血象。目前，臨床治療AML尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)療法, Yamada等[8]提出CAG化療方案，其腫瘤緩解率較高、毒副作用較小，預(yù)后改善明顯。CAG化療方案中的阿糖胞苷是細(xì)胞S增殖期特異性嘧啶類抗代謝藥，主要通過激酶磷酸化產(chǎn)生具有抑制DNA聚合酶合成作用的三磷酸阿糖胞苷，干擾AML細(xì)胞增殖。阿柔比星是新蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，親酯性強(qiáng)，可嵌入細(xì)胞DNA鏈中，抑制DNA復(fù)制和RNA合成而發(fā)揮抗癌作用。粒細(xì)胞集落刺激因子屬于糖蛋白，主要作用于髓系造血祖細(xì)胞[9], 促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖和分化，可預(yù)防化療過程中出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥，粒細(xì)胞集落形成單位，使G0期AML細(xì)胞進(jìn)入S期[10], 增強(qiáng)AML細(xì)胞對化療藥物的敏感性，進(jìn)而提高對AML細(xì)胞的殺傷作用[11]。

老年AML患者雖可耐受CAG化療方案，但該化療方案的多藥耐藥性問題仍較為棘手。本院嘗試采用單藥地西他濱治療AML, 化療2個(gè)周期后的腫瘤緩解總有效率58.18%, 與合用CAG化療方案的69.09%比較無顯著差異，提示單藥地西他濱治療AML的近期療效可觀?；熯^程中, AML患者出現(xiàn)感染、出血、重度骨髓抑制等不良事件的發(fā)生率組間比較無顯著差異，提示單藥地西他濱治療AML的安全性尚可。本研究定期隨訪結(jié)果顯示, 2組的1年、2年生存率和中位生存時(shí)間相近，提示合用CAG化療方案的預(yù)后與單藥地西他濱比較并無明顯的臨床優(yōu)勢。地西他濱是一種特異性甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑[12], 可以靶向逆轉(zhuǎn)DNA甲基化所造成的表觀遺傳性基因沉默，重新激活沉默失活的抑癌基因，致使細(xì)胞再次進(jìn)入凋亡途徑而達(dá)到抗癌目的[13]。有研究[14]報(bào)道，AML發(fā)病與DNA甲基化密切相關(guān)。地西他濱正好可通過干預(yù)DNA甲基化過程，糾正遺傳突變和表觀遺傳學(xué)修飾異常[15], 以發(fā)揮緩解急性髓系白血病的作用。CAG化療方案的多藥耐藥性是在治療過程中發(fā)生和累積的，非遺傳學(xué)異常，但是地西他濱可借助表觀遺傳學(xué)修飾，重新回到非耐藥相關(guān)基線狀態(tài)，從而克服化療耐藥問題。

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2017-01-20

陜西省延安巿級科技局項(xiàng)目(2014KW-03)

R 733.71

A

1672-2353(2017)15-190-02

10.7619/jcmp.201715065