二甲雙胍結(jié)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片對多囊卵巢綜合征婦女內(nèi)分泌的影響

王 璐, 許艷茹, 段莉華, 姚麗艷

(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 新疆 烏魯木齊, 830000)

二甲雙胍結(jié)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片對多囊卵巢綜合征婦女內(nèi)分泌的影響

王 璐, 許艷茹, 段莉華, 姚麗艷

(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 新疆 烏魯木齊, 830000)

目的 探討二甲雙胍與炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達(dá)英-35)聯(lián)用對多囊卵巢綜合征(PCSO)婦女內(nèi)分泌的影響。方法 選取PCSO患者136例，平均分為對照組和觀察組。對照組采用達(dá)英-35單獨(dú)治療，觀察組采用二甲雙胍和達(dá)英-35聯(lián)合治療，比較2組治療前后的總體有效率、患者體內(nèi)激素相關(guān)指標(biāo)[促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、睪酮(TEST)、雌激素(E2)、性激素結(jié)合蛋白(SHBG)]、胰島素抵抗情況[穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)]。結(jié)果 觀察組總有效率為97.1%, 顯著高于對照組的75.0% (P<0.01); 觀察組治療后各激素相關(guān)指標(biāo)LH、FSH、TEST、E2、SHBG均顯著改善(P<0.01), 對照組治療后激素相關(guān)指標(biāo)LH、TEST、E2顯著改善(P<0.01), 且觀察組各激素相關(guān)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組(P<0.01); 觀察組治療后HOMA-IR、HOMA-β顯著降低(P<0.01), 且顯著低于對照組(P<0.01)。結(jié)論 二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片可顯著改善患者內(nèi)分泌紊亂和胰島素抵抗，提高整體治療有效率。

二甲雙胍; 炔雌醇環(huán)丙孕酮片; 多囊卵巢綜合征; 促黃體生成素; 胰島素抵抗

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種育齡婦女常見的復(fù)雜內(nèi)分泌疾病，以慢性無排卵、雄性激素水平異常增高、胰島素抵抗為主要特征，臨床上常表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、不孕、多毛、痤瘡、肥胖和黑棘皮征等[1-2]。PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境、慢性炎癥、藥物以及生活方式等多種因素有關(guān)。目前PCOS的治療手段主要包括一般治療、藥物治療、手術(shù)治療、輔助生殖、中西醫(yī)結(jié)合等[3-4]。二甲雙胍作為降糖藥，可以增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，降低高胰島素血癥[5]。炔雌醇環(huán)丙孕酮片是一種口服避孕藥，可以阻斷下丘腦-LH異常調(diào)節(jié)，糾正高雄性激素血癥[6]。本院采用二甲雙胍與達(dá)英-35聯(lián)合治療PCOS, 取得了良好效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月—2016年8月本院婦科收治的PCOS患者共138例，經(jīng)過檢查，所有患者均符合以下癥狀2項(xiàng)或以上: ① 稀發(fā)排卵或無排卵; ② 生化檢查或臨床表現(xiàn)提示高雄性激素血癥; ③ 超聲檢查發(fā)現(xiàn)一側(cè)以上卵巢內(nèi)存在12個以上直徑為2～9 cm的卵泡。納入標(biāo)準(zhǔn): ①患者能積極配合研究并認(rèn)真閱讀簽署了知情同意書; ② 入組前3個月內(nèi)未使用過激素、避孕藥和糖尿病相關(guān)藥物; ③ 近半年未參加過類似治療PCOS的臨床治療研究。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 患有嚴(yán)重的心肺疾病或肝腎功能不全者; ② 患有其他導(dǎo)致激素分泌異常的疾病。通過隨機(jī)數(shù)字表將所有患者平均分為觀察組(n=68)和對照組(n=68), 2組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程、婚姻狀況等一般情況無顯著差異(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法

2組均于月經(jīng)后第5天起口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片，每日睡前1片，連服21 d, 停藥至下個月經(jīng)周期第5天，重復(fù)以上用藥方法，共治療3個周期。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用二甲雙胍, 3次/d, 1片/次，餐后1 h內(nèi)服用，同樣治療3個周期。藥品二甲雙胍片來自成都川力制藥有限公司(國藥準(zhǔn)字H51022589, 0.5 g/片), 炔雌醇環(huán)丙孕酮片來自拜耳醫(yī)藥(H20140241, 每片含炔雌醇0.035 mg和環(huán)丙孕酮2 mg)。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)過3個周期的治療后，通過超聲影像學(xué)檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合判斷治療效果分為治愈、有效、無效。治愈率+有效率=總有效率。

1.4 觀察指標(biāo)

采集2組患者治療前與治療后月經(jīng)周期第5天的靜脈血3～5 mL, 測定促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睪酮(TEST)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)等激素相關(guān)指標(biāo)。另采集靜脈血，檢測空腹胰島素(FINS)和空腹血糖(FPG), 并根據(jù)測得數(shù)據(jù)利用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算HOMA-IR和HOMA-β (HOMA-IR=FINS×FPG/22.5, HOMA-β=20×FINS/FPG-3.5)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用統(tǒng)計(jì)軟件 SPSS 15.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組之間的比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組之間比較采用χ2檢驗(yàn),P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者的治療效果比較，見表2。

表2 2組患者治療效果比較[n(%)]

與對照組比較, **P<0.01。

2.2 2組患者治療前后體內(nèi)相關(guān)激素水平比較

觀察組患者經(jīng)過3個周期的二甲雙胍和達(dá)英-35聯(lián)合治療后，體內(nèi)LH、FSH、TEST水平與治療前相比顯著降低(P<0.01), E2和SHBG水平顯著升高(P<0.01); 對照組患者經(jīng)過3個周期的達(dá)英-35單獨(dú)治療后，體內(nèi)LH、TEST水平與治療前相比顯著降低(P<0.01), E2水平顯著升高(P<0.01); 治療后，觀察組上述指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組(P<0.01), 見表3。

2.3 2組患者治療前后胰島素抵抗情況比較

觀察組經(jīng)過3個周期治療后, HOMA-IR和HOMA-β水平均顯著降低(P<0.01); 而對照組在服用3個周期的達(dá)英-35治療后, HOMA-IR和HOMA-β水平無顯著改善(P>0.05); 觀察組患者HOMA-IR和HOMA-β水平顯著低于對照組(P<0.01), 見表4。

表3 2組患者治療前后相關(guān)激素水平比較

與治療前比較, **P<0.01; 與對照組比較, ##P<0.01。

表4 2組患者治療前后胰島素抵抗情況比較

與治療前比較, **P<0.01; 與對照組比較, ##P<0.01。

3 討 論

PCOS主要發(fā)生在育齡婦女中，是造成無排卵性不孕以及女性體內(nèi)雄性激素偏高的主要原因，世界各國普遍報道的發(fā)病率在5%～10%, 中國PCOS的患病率約為5.6%[7]。全身性神經(jīng)-內(nèi)分泌-代謝網(wǎng)絡(luò)異常引起患者出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕、肥胖、痤瘡等一系列臨床表現(xiàn)，并且呈現(xiàn)不可治愈、進(jìn)行性發(fā)展的特點(diǎn)[8]。

改善胰島素抵抗和降低雄性激素水平已成為PCOS治療的主要目標(biāo)，目前臨床上常用藥物包括炔雌醇環(huán)丙孕酮、二甲雙胍、吡格列酮、來曲唑、去氧孕烯炔雌醇等。炔雌醇環(huán)丙孕酮片是雌激素乙炔雌二醇和孕激素醋酸環(huán)丙孕酮的復(fù)方制劑，其中乙炔雌二醇可以促進(jìn)SHGB的合成，降低游離TEST, 從而降低血中雄激素的水平，醋酸環(huán)丙孕酮通過競爭結(jié)合雙氫睪酮受體，反饋抑制促性腺激素的分泌，從而減少卵巢雄性激素產(chǎn)生。乙炔雌二醇和醋酸環(huán)丙孕酮復(fù)方治療可以改善內(nèi)分泌紊亂、抑制子宮內(nèi)膜增生，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，增加受孕機(jī)會。值得注意的是，炔雌醇環(huán)丙孕酮片具有加重PCOS的高胰島素血癥的風(fēng)險[9]。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，不僅可以抑制胃腸葡萄糖吸收、促進(jìn)外周葡萄糖利用，調(diào)節(jié)血糖、血脂，降低體質(zhì)量，還可以增加胰島素的敏感性，減少胰島素的分泌。PCOS患者往往存在胰島素抵抗的情況，血中過高的胰島素可能通過直接作用于卵巢上受體或促進(jìn)LH生成、抑制SHBG合成等多種途徑導(dǎo)致雄性激素異常分泌[10-11]。因此，二甲雙胍在改善IR狀態(tài)的同時，還有利于降低血中雄性激素水平，促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)，但是單獨(dú)使用二甲雙胍難以使患者重新恢復(fù)規(guī)律的月經(jīng)周期。

本研究對照組經(jīng)過治療以后, LH, TEST, E2等主要激素指標(biāo)均得到明顯改善，總體治療有效率為75.0%, HOMA-IR和HOMA-β指標(biāo)無明顯變化，說明炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療PCOS效果明確，但對于胰島素抵抗無明顯改善作用，這使得該藥單獨(dú)使用具有局限性。而觀察組組使用的二甲雙胍，可明顯降低體內(nèi)胰島素水平，改善IR狀態(tài)，打破高胰島素血癥導(dǎo)致的雄性激素過度分泌的惡性循環(huán)。二甲雙胍和炔雌醇環(huán)丙孕酮具有協(xié)同作用，二者聯(lián)用之后，胰島素抵抗得到明顯改善，各激素指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組，總有效率達(dá)到97.1%。

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Effect of metformin combined with Diane-35 on endocrineof patients with polycystic ovarian syndrome

WANG Lu, XU Yanru, DUAN Lihua, YAO Liyan

(Department of Obstetrics and Gynecology, The Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi, Xinjiang, 830000)

Objective To observe effect of effect of metformin combined with Diane-35 on endocrine of patients with polycystic ovarian syndrome (PCOS). Methods A total of 136 cases with PCOS in our hospital were randomly divided into observation group and control group, 68 cases in each group. The control group was treated with Diane-35 only, while the observation group was treated with Diane-35 and metformin. The overall effective rate, hormone indicators [luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), testosterone (TEST), estrogen (E2), sex hormone binding globulin (SHBG)], and insulin resistance condition [homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), homeostasis model assessment-β (HOMA-β)] were compared before and after treatment. Results The effective rate in the observation was obviously higher than that of the control group(97.1% vs. 75.0%,P<0.01). The hormone related indicators (LH, FSH, TEST, E2, SHBG) of the observation group significantly improved after treatment (P<0.01). The hormone related indexes (LH, TEST, E2) of the control group significantly improved after treatment (P<0.01), and the observation group was significantly better than the control group (P<0.01). The HOMA-IR and HOMA-β in the observation group were obviously lower than treatment before (P<0.01), and were significantly lower than those of the control group (P<0.01). Conclusion Metformin combined with Diane-35 can significantly improve the endocrine disorder and insulin resistance, and improve overall effective rate.

metformin; Diane-35; polycystic ovary syndrome; luteinizing hormone; insulin resistance

2017-02-14

姚麗艷

R 737.31

A

1672-2353(2017)15-095-03

10.7619/jcmp.201715026