易瑞沙與放療同期治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床效果分析

滕 菲, 劉妙玲, 崔桂敏, 李延紅

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院 放療科, 河北 保定, 071000)

易瑞沙與放療同期治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床效果分析

滕 菲, 劉妙玲, 崔桂敏, 李延紅

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院 放療科, 河北 保定, 071000)

目的 探討易瑞沙與放療同期治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床效果。方法 選取非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者78例，將患者隨機(jī)分為聯(lián)合組及常規(guī)組。所有患者均接受全腦放療及局部轉(zhuǎn)移灶放療。聯(lián)合組在放療基礎(chǔ)上服用易瑞沙250 mg, 1 次/d, 持續(xù)8周以上。比較2組的治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果 聯(lián)合組患者的PR、RR及DCR均顯著高于常規(guī)組，而PD顯著低于常規(guī)組(P<0.05); 聯(lián)合組中，EGFR突變陽(yáng)性患者有效率為91.30%, 顯著高于EGFR 突變陰性的62.50%(P<0.05)。聯(lián)合組治療后KPS評(píng)分、中位生存時(shí)間及生存率均顯著優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05); 聯(lián)合組痤瘡樣皮疹的發(fā)生率顯著高于常規(guī)組(P<0.05)。結(jié)論 易瑞沙聯(lián)合放療能夠提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效、生活質(zhì)量及生存期。

易瑞沙; 非小細(xì)胞肺癌; 腦轉(zhuǎn)移; 放療; 吉非替尼

在中國(guó)癌癥患者群體中, 70%以上肺癌是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。NSCLC中早期患者在臨床上多采用手術(shù)或放射療法，但能夠根治的比例較低，大部分患者在早期進(jìn)行手術(shù)病灶切除后，仍存在較高的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1]。原發(fā)性肺癌患者最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是腦轉(zhuǎn)移, NSCLC中腦轉(zhuǎn)移率約30%，預(yù)后較差，生存時(shí)間短[2]。由于血腦屏障限制了多數(shù)化療藥物的應(yīng)用效果，因此臨床上多采用全腦放射療法、定向放療治療NSCLC患者，使得患者的中位生存時(shí)間(MST)提高到3～6個(gè)月[3-4]。分子靶向藥物是近幾年癌癥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，其中較多研究[5]顯示，吉非替尼用于治療NSCLC患者的臨床療效確切，副反應(yīng)輕，對(duì) NSCLC 腦轉(zhuǎn)移有一定治療作用。有研究[6]認(rèn)為吉非替尼可能對(duì)增強(qiáng)腦腫瘤放療反應(yīng)的敏感性也有一定作用。本研究選取2014年1月—2015年12月本院診治的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者78例，探討Iressa聯(lián)合放療治療NSCLC的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2015年12月本院診治的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者78例。將患者隨機(jī)分為聯(lián)合組及常規(guī)組。聯(lián)合組39例，男25例，年齡38～65歲，平均(57.2±3.1)歲; 吸煙21例; 轉(zhuǎn)移部位: 僅腦部9例，其他部位30例, EGFR 突變陽(yáng)性23例。常規(guī)組39例，男23例，年齡36～65歲，平均(57.1±3.3)歲; 吸煙19例(48.72%); 轉(zhuǎn)移部位: 僅腦部8例，其他部位31例, EGFR 突變陽(yáng)性21例。2組年齡、性別構(gòu)成、EGFR 突變陽(yáng)性等無(wú)顯著差異(P>0.05), 具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡≤65歲; ② 均經(jīng)病理及影像學(xué)檢查確診; ③ 預(yù)計(jì)生存時(shí)間>1個(gè)月; ④ 病理確診為腺癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 藥物過(guò)敏或不能耐受治療者; ② 有手術(shù)治療史; ③年齡>65歲; ④ 存在其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變或有精神病史; ⑤ 非腺癌患者。

1.2 方法

所有患者均接受全腦放療及局部轉(zhuǎn)移灶放療，放射治療設(shè)備采用醫(yī)科達(dá)高能直線(xiàn)加速器，給予6 MV-X射線(xiàn)外照射，兩側(cè)野對(duì)穿照射, 1.5～2.0 Gy/次，每周5次，共3～4周，總劑量30～40 Gy。局部病灶縮野加量1.5～2.0 Gy/次，每周5次, 1.5～2周，總劑量15～20 Gy。聯(lián)合組在放療基礎(chǔ)上服用Iressa(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字JX20030224), 250 mg/d, 口服，1次服用，持續(xù)8周以上。

1.3 療效評(píng)價(jià)

治療前后血清學(xué)檢查項(xiàng)目包括癌胚抗原(CEA)等指標(biāo)。臨床療效分為疾病進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR), 參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[7]。評(píng)估2組患者12周后顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的近期療效。將CR及PR患者統(tǒng)計(jì)入客觀有效率(RR), 而CR、PR及SD患者統(tǒng)計(jì)入疾病控制率(DCR)。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)參照KPS評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究中涉及的數(shù)據(jù)以SPSS 19.0進(jìn)行處理，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，以Kaplan -Meier法進(jìn)行平均生存時(shí)間分析，組間比較行Log-Rank時(shí)序檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療12周后療效評(píng)價(jià)

治療過(guò)程中未見(jiàn)死亡病例，生存時(shí)間均超過(guò)12周。聯(lián)合組患者的PR(66.67%∶35.90%)、RR(79.49%∶51.28%)及DCR(94.87%∶74.36%)均高于常規(guī)組，而PD(5.13%∶25.64%)較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表1。聯(lián)合組中, EGFR 突變陽(yáng)性患者有效率為91.30%(21/23), 而EGFR 突變陰性有效率為62.50%(10/16), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。常規(guī)組中EGFR 突變陽(yáng)性及陰性患者有效率分別為52.38%(11/21)、50.00%(9/18), 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 治療前后血清 LTA、CEA變化

聯(lián)合組的CEA較治療前顯著下降，且顯著低于常規(guī)組(P<0.05), 見(jiàn)表2。

2.3 2組KPS評(píng)分及生存分析

本次隨訪時(shí)間3～15個(gè)月。聯(lián)合組的治療后KPS 評(píng)分、中位生存時(shí)間及生存率均顯著高于常規(guī)組(P<0.05), 見(jiàn)表3。

表1 聯(lián)合組與常規(guī)組患者治療12周后療效評(píng)價(jià)[n(%)]

與常規(guī)組比較, *P<0.05。

表2 患者治療前后血清 LTA、CEA變化[n(%)]

與治療前比較, *P<0.05; 與常規(guī)組比較, #P<0.05。

表3 聯(lián)合組與常規(guī)組患者KPS評(píng)分及生存分析

與常規(guī)組比較, *P<0.05。

2.4 治療后不良反應(yīng)比較

聯(lián)合組的痤瘡樣皮疹的發(fā)生率顯著高于常規(guī)組(P<0.05), 見(jiàn)表4。

表4 聯(lián)合組及常規(guī)組治療后不良反應(yīng)比較[n(%)]

與常規(guī)組比較, *P<0.05。

3 討 論

NSCLC在肺癌中比例較高，可達(dá)肺癌群體的70%～80%[8-9]。腦轉(zhuǎn)移是NSCLC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位，相關(guān)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)[10]顯示，由于癥狀出現(xiàn)較為緩慢，有19.9%的 NSCLC 患者在初診時(shí)已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。該類(lèi)患者病變多處于中晚期，預(yù)后差，生存時(shí)間短。全腦放療則是目前用于治療顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的標(biāo)準(zhǔn)方案，能在一定程度上提高患者的生存時(shí)間，但顱外其他病灶若不同時(shí)治療，則可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展。而少數(shù)肺癌腦轉(zhuǎn)移部位較為局限者，行手術(shù)、立體定向放射也可以達(dá)到良好的治療效果。

血腦屏障具有保護(hù)大腦免受外來(lái)有害物質(zhì)經(jīng)血液損傷腦組織的作用，但同時(shí)也限制了絕大多數(shù)放療藥物進(jìn)入腦組織內(nèi)發(fā)揮作用。臨床早期多采用鉑類(lèi)藥物聯(lián)合放療為治療方式，但毒副作用強(qiáng)烈，多數(shù)患者難以耐受，生活質(zhì)量低。吉非替尼能抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的激活，從而抑制血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。 目前被列為晚期NSCLC治療的二、三線(xiàn)方案[12]。Liang等[13]研究顯示, NSCLC 患者行吉非替尼治療可有效提高生存期，其中位生存時(shí)間為9.5個(gè)月。多項(xiàng)研究[6, 14]顯示，吉非替尼能夠增強(qiáng)患者對(duì)放療的敏感性，從而提高療效。

吉非替尼應(yīng)用于NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的治療已有10多年，自Villano 等報(bào)道有效治療1例患者以來(lái)，大量相關(guān)研究[15-16]在臨床展開(kāi)。本研究中，聯(lián)合組患者的PR、RR及DCR均顯著高于常規(guī)組，而PD顯著較低(P<0.05), 提示對(duì)NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者采取吉非替尼聯(lián)合放療方案能有效提高其臨床療效。聯(lián)合組治療后KPS 評(píng)分、中位生存時(shí)間及1年生存率均顯著優(yōu)于常規(guī)組，表明吉非替尼聯(lián)合放療能提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，較放療有明顯的優(yōu)勢(shì)。此外，痤瘡樣皮疹在聯(lián)合組發(fā)生率較高，為12.50%, 但患者耐受性較好，其他如骨髓抑制等毒副反應(yīng)無(wú)明顯差異。而吉非替尼聯(lián)合放療的優(yōu)點(diǎn)在于: ① 吉非替尼能少量透過(guò)血腦屏障，從而進(jìn)入腦組織氣道治療作用; ② 吉非替尼可同時(shí)作用于顱內(nèi)、外病灶，控制病情進(jìn)展; ③ 放療對(duì)血腦屏障有一定破壞作用，增加了藥物透過(guò)率; ④ 吉非替尼的不良反應(yīng)輕微，不增加患者負(fù)擔(dān)。

相關(guān)研究[17]顯示，血清 CEA在NSCLC 晚期患者中的表達(dá)水平較高，其陽(yáng)性率可達(dá) 90%, 而有效治療后的 CEA 水平有所降低，因此認(rèn)為CEA 水平可作為判斷晚期NSCLC 患者預(yù)后的有效指標(biāo)。本研究中，聯(lián)合組治療后CEA陽(yáng)性率降低，且低于常規(guī)組，反映出吉非替尼聯(lián)合放療可有效提高臨床療效。研究顯示，吉非替尼在不同人種中的敏感性存在較大差異，亞裔人群的敏感性較高，其中日本、中國(guó)等文獻(xiàn)[18-19]顯示EGFR 基因突變率在NSCLC患者中為20%～61%, 且與吉非替尼的療效存在相關(guān)性。因此可作為國(guó)內(nèi)EGFR 敏感性突變患者的一線(xiàn)治療方案[20]。本次研究患者均經(jīng)過(guò) EGFR 基因檢測(cè), EGFR 突變陽(yáng)性率為55.70%(44/78), 其中聯(lián)合組EGFR突變陽(yáng)性患者有效率顯著高于陰性患者(P<0.05), 提示EGFR 突變陽(yáng)性的患者對(duì)吉非替尼治療敏感。

綜上所言，吉非替尼聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移能夠提高患者的臨床療效，并能夠提高其生活質(zhì)量及生存期，同時(shí)吉非替尼對(duì)EGFR突變陽(yáng)性患者療效較好。

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Clinical efficacy of iressa combined with radiotherapy in treatment of patients with non-small cell lung cancer and brain metastasis

TENG Fei, LIU Miaoling, CUI Guimin, LI Yanhong

(Department of Radiotherapy, The Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding, Hebei, 071000)

Objective To explore the clinical efficacy of iressa combined with radiotherapy in treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and brain metastasis. Methods Totally 78 NSCLC patients with brain metastasis were selected and divided into combined group and conventional group. All the patients

whole brain radiotherapy and radiotherapy for local metastasis. The combined group was additionally treated with iressa 250 mg/d, one time per day, and this treatment lasted for more than 8 weeks. Effect and complications were compared between two groups. Results The PR rate, effective rate and disease control rate in the combined group were significantly higher than those in the conventional group, while the disease progression rate was significantly lower than the conventional group (P<0.05). In the combined group, the positive rate of EGFR mutation was 91.30%, which was significantly higher than 62.50% of the negative rate of EGFR mutation (P<0.05). The KPS score, mean survival time and survival rate after treatment in the combined group were significantly better than those in the conventional group (P<0.05). Conclusion Iressa combined with radiotherapy can effectively improve the clinical effect, the survival time and the quality of life in NSCLC patients with brain metastasis.

iressa; non-small cell lung cancer; brain metastasis; radiotherapy; gefitinib

2017-01-18

河北省石家莊市衛(wèi)計(jì)委科技計(jì)劃項(xiàng)目(161460613)

劉妙玲

R 734.2

A

1672-2353(2017)15-088-04

10.7619/jcmp.201715024