非小細(xì)胞肺癌患者CT灌注成像與血漿色素上皮衍生因子、血管內(nèi)皮生長因子水平的相關(guān)性

劉 露, 劉 念, 吳利玲

(川北醫(yī)學(xué)院, 1. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院; 2. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)院, 四川 南充, 637000;3. 川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院 藥學(xué)部, 四川 南充, 637000)

非小細(xì)胞肺癌患者CT灌注成像與血漿色素上皮衍生因子、血管內(nèi)皮生長因子水平的相關(guān)性

劉 露1, 劉 念2, 吳利玲3

(川北醫(yī)學(xué)院, 1. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院; 2. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)院, 四川 南充, 637000;3. 川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院 藥學(xué)部, 四川 南充, 637000)

目的 觀察和研究非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者CT灌注成像(CTPI)與血漿色素上皮衍生因子(PEDF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的相關(guān)性。方法 選取189例疑有肺部占位病變患者作為研究對象，將其中確診為NSCLC的患者99例作為病例組，確診為肺部良性病變的患者90例作為對照組。對2組患者的CTPI參數(shù)和血漿PEDF、VEGFR水平進(jìn)行檢測和比較。結(jié)果 病例組患者的各項(xiàng)CTPI參數(shù)均顯著高于對照組(P<0.05)。病例組患者的血漿PEDF水平顯著低于對照組，血漿VEGF水平顯著高于對照組(P<0.05)。隨著TNM分期的升高, NSCLC患者的各項(xiàng)CTPI參數(shù)和血漿VEGF水平逐漸升高，血漿PEDF水平逐漸下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。直線相關(guān)分析結(jié)果顯示, NSCLC患者的血漿PEDF、VEGF水平與表面通透性(PS)無相關(guān)性(P>0.05), 血漿PEDF水平與CTPI參數(shù)均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05), 血漿VEGF水平與其他CTPI參數(shù)均呈正相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論 NSCLC患者可表現(xiàn)為CTPI參數(shù)水平的升高，與患者的臨床分期及血漿PEDF、VEGF水平均具有一定的關(guān)聯(lián)性。

非小細(xì)胞肺癌; CT灌注成像; 色素上皮衍生因子; 血管內(nèi)皮生長因子

肺癌是一種嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率居全部惡性腫瘤的第2位，也是死亡率較高的惡性腫瘤。根據(jù)腫瘤的病理分型，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)及小細(xì)胞肺癌(SCLC), 其中NSCLC病例占全部肺癌病例的80%以上[1]。CT是針對肺癌患者的最常用檢查方法，隨著CT成像設(shè)備與技術(shù)的不斷發(fā)展，針對肺癌的CT檢查逐漸從形態(tài)學(xué)評價向反映細(xì)胞、分子水平生理改變的方向發(fā)展。CT灌注成像(CTPI)正是在這種背景下誕生的CT功能成像技術(shù)。近年來，針對NSCLC特定分子生物學(xué)靶點(diǎn)在病情評價和靶向治療方面的研究不斷深入，臨床上也出現(xiàn)了以針對表皮生長因子受體(EGFR)的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)為代表的多種靶向治療藥物，與傳統(tǒng)一、二線化療方案相比，這些藥物具有精準(zhǔn)的殺傷腫瘤細(xì)胞，不良反應(yīng)較少，在延長NSCLC患者生存期、提高患者生活質(zhì)量方面發(fā)揮了積極的作用[2-3]。色素上皮衍生因子(PEDF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)則是近年來發(fā)現(xiàn)的與NSCLC密切相關(guān)的分子生物學(xué)標(biāo)志物[4], 已有研究[5]證實(shí)了治療前的血清VEGF水平能夠作為預(yù)測NSCLC患者治療效果和預(yù)后的參考指標(biāo)。本研究針對NSCLC患者CTPI參數(shù)與血漿PEDF及VEGF水平的相關(guān)性進(jìn)行了研究和分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月—2016年12月在本院因疑有肺部占位病變就診的患者作為研究對象，納入患者均行胸部CT增強(qiáng)掃描檢查和CTPI檢查，其中經(jīng)病理穿刺檢查或術(shù)后病理檢查確診為NSCLC的患者99例，確診為肺部良性病變的患者90例。2組患者均為初診病例，入組前未經(jīng)化療、放療、靶向治療等抗腫瘤治療，均無CT檢查及CTPI檢查禁忌證，排除合并有心肝腎等重復(fù)器官功能不全及病理診斷為SCLC或病理分型不明的患者。病例組男63例，女36例，年齡為41～79歲，平均年齡為(55.4±7.9)歲; 腺癌49例，鱗癌41例，腺鱗癌9例; TNM分期為31例為ⅠA～ⅡA期, 48例為ⅡB～ⅢA期, 20例為ⅢB～Ⅳ期。對照組男56例，女34例，年齡為39～78歲，平均年齡為(54.3±8.8)歲; 43例為肺結(jié)核瘤, 26例為炎性假瘤，12例為矽肺，9例為肺部感染。病例組與對照組患者在年齡、性別構(gòu)成等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有納入患者均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 觀察指標(biāo)

對所有納入患者行CTPI檢查，方法為應(yīng)用CT平掃確定病變部位，掃描參數(shù)設(shè)定在120 kV, 380 mA, 采樣層厚設(shè)定為0.625 mm×64, 重建層厚5 mm, 重建間隔5 mm, 0.5 s/r, 矩陣512×512, 螺距為0.984∶1。而后以腫瘤最大層面為中心行多層連續(xù)灌注掃描，采取連續(xù)容積成像模式，掃描參數(shù)為80 kV, 200 mA, 采樣層厚設(shè)定為0.625 mm×64, 重建間隔0 mm, 1.0 s/r, 矩陣512×512, 螺距為0.984∶1。對血流量(BF)、血容量(BV)、平均通過時間(MTT)、達(dá)峰值時間(TTP)、表面通透性(PS)等參數(shù)進(jìn)行檢測和比較。采集所有納入患者的清晨空腹外周靜脈血樣本，經(jīng)抗凝處理后以3 000 r/min的速度離心10 min后提取血漿，置于-80℃冰箱內(nèi)保存待測，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)對血漿PEDF 和VEGF水平進(jìn)行檢測，試劑盒購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒使用說明進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，兩組之間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，不同TNM分期之間比較應(yīng)用單因素方差分析進(jìn)行處理，兩兩比較應(yīng)用最小顯著差法(LSD法)進(jìn)行處理，血漿PEDF、VEGF 水平與各項(xiàng)CTPI參數(shù)的相關(guān)性應(yīng)用直線相關(guān)分析進(jìn)行處理，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

病例組患者的各項(xiàng)CTPI參數(shù)均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。病例組患者的血漿PEDF水平為(6.72±2.64) μg/mL, 顯著低于對照組(9.16±3.38) μg/mL; 血漿VEGF水平為(159.66±28.13) μg/mL, 顯著高于對照組的(66.09±32.68) μg/mL (P<0.05)。不同TNM分期NSCLC患者的CTPI參數(shù)及血漿PEDF、VEGF水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 隨著TNM分期的升高，患者的各項(xiàng)CTPI參數(shù)和血漿VEGF水平逐漸升高，血漿PEDF水平逐漸下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。直線相關(guān)分析結(jié)果顯示，NSCLC患者的血漿PEDF、VEGF水平與PS無顯著相關(guān)性(P>0.05), 與其他CTPI參數(shù)均有相關(guān)性，其中血漿PEDF水平與CTPI參數(shù)均呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05), 血漿VEGF水平與其他CTPI參數(shù)均呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表1 病例組與對照組患者各項(xiàng)CTPI參數(shù)的比較

與對照組比較, *P<0.05。

表2 不同TNM分期NSCLC患者CTPI參數(shù)及血漿PEDF、VEGF水平的比較

與ⅠA～ⅡA期比較, *P<0.05; 與ⅡB～ⅢA期比較, #P<0.05。

表3 NSCLC患者血漿PEDF、VEGF水平與各項(xiàng)CTPI參數(shù)的相關(guān)性

3 討 論

本研究結(jié)果顯示, NSCLC患者的各項(xiàng)CTPI參數(shù)均顯著高于良性病變患者，而且隨著患者臨床分期的升高，其變化幅度也不斷增加，這說明CTPI檢查顯示的高灌注狀態(tài)能夠作為鑒別診斷肺部占位病變及評價NSCLC進(jìn)展程度的輔助指標(biāo)。研究[6]證實(shí)了NSCLC患者CTPI檢查中的BF、BV、MTT、PS等參數(shù)指標(biāo)與良性疾病患者具有顯著差異，在孤立性肺部占位病變的鑒別診斷中具有重要的作用。王海生等[7]比較了16層螺旋CTPI檢查參數(shù)在肺癌及肺良性腫物鑒別診斷中的價值，結(jié)果顯示，BF、BV、MTT、PS的診斷漏診率分為18.8%、9.9%、10.3%和5.5%, 診斷誤診率分別為18.3%、10.7%、11.3%和9.8%, PS是診斷肺癌敏感度及特異度最高的CTPI指標(biāo)。孫瓊芳等[8]針對孤立性肺結(jié)節(jié)的術(shù)前診斷準(zhǔn)確率方面，傳統(tǒng)CT常規(guī)掃描方法僅為70%, 而CTPI檢查可達(dá)到95%, 二者存在顯著差異。除鑒別診斷外，在NSCLC病情評價和療效預(yù)測方面, CTPI檢查也具有積極的作用。研究[9]結(jié)果顯示, CTPI檢查的肺灌注表現(xiàn)與NSCLC的腫瘤位置、腫瘤大小及肺門淋巴結(jié)均具有相關(guān)性。馬金勇[10]的研究結(jié)果顯示, CT平掃聯(lián)合CTPI檢查可觀察中央型肺癌患者肺部病變形態(tài)、邊緣、密度，提示肺癌細(xì)胞在支氣管、縱隔關(guān)系及縱隔淋巴結(jié)等部位的轉(zhuǎn)移情況，能夠?qū)χ醒胄头伟┑慕M織分型進(jìn)行準(zhǔn)確的評價。閔旭紅等[11]的研究證實(shí)，肺癌患者的放療療效也與放療前的CTPI檢查參數(shù)有關(guān)，特別是BF、BV水平差異明顯，故CTPI檢查可作為預(yù)測肺癌放療后療效的輔助指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示, NSCLC患者的CTPI檢查參數(shù)與血漿PEDF、VEGF水平具有相關(guān)性，這提示了CTPI檢查能夠作為評價NSCLC分子生物學(xué)特征和血管生成能力的重要輔助手段。近年來，一些學(xué)者針對CTPI檢查相關(guān)參數(shù)與肺癌患者的分子標(biāo)志物表達(dá)情況的相關(guān)性進(jìn)行了研究，周滿春[12]和劉琴等[13]顯示, NSCLC患者的CTPI檢查參數(shù)與腫瘤組織中OCT4、CD44v6、PCNA、NapsinA、TTF-1、ALDOA、MMP-9、HIF-1α表達(dá)水平均具有正相關(guān)性，而與E-cad、Beclin1、MAPLC3、DNMT1表達(dá)水平均具有負(fù)相關(guān)性，這體現(xiàn)了CTPI在評價NSCLC惡性分子表達(dá)情況方面具有十分重要的作用，可以作為評價腫瘤分期、治療效果及預(yù)后的有效手段，并為針對肺癌制訂個體化治療策略提供重要的輔助信息。在CTPI的功能性評價方面，針對肺癌的血管、淋巴管生成的研究是一個重要方面，因?yàn)槟[瘤這一生物學(xué)行為與其侵襲性和轉(zhuǎn)移性具有高度的相關(guān)性。近年來的研究[14]證實(shí), NSCLC組織在CTPI檢查下的高灌注狀態(tài)能在一定程度反映患者微循環(huán)管腔的低成熟、高滲透及腫瘤血管生成等生物學(xué)信息，能夠?qū)δ[瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲能力進(jìn)行綜合評價，從而指導(dǎo)治療和評估預(yù)后。宋之光等[15]和樊濤等[16]的研究結(jié)果顯示, CTPI檢查參數(shù)BF、BV與周圍型肺癌的腫瘤微血管密度(MVD)、微淋巴管密度(MLVD)呈正相關(guān)關(guān)系，而MVD與TTP呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，可在一定程度上預(yù)測肺癌的侵襲及轉(zhuǎn)移能力。相對上述病理學(xué)研究，針對CTPI與肺癌血管生成的分子標(biāo)志物研究則相對較少，PEDF和VEGF是較為常用的2個指標(biāo)，周鵬等[17]的研究結(jié)果顯示, CTPI檢查參數(shù)BF、BV等與NSCLC患者腫瘤組織的VEGF水平顯著相關(guān)，兩者均能夠?qū)颊叩姆暖熀蠼诏熜нM(jìn)行評價和預(yù)測，吳巍等[18]的研究結(jié)果顯示, CTPI檢查參數(shù)能夠反映VEGF對腫瘤細(xì)胞的增殖以及新生血管的調(diào)控作用，對肺癌診斷以及惡性程度判斷具有重要的臨床意義。但上述兩個研究均為針對NSCLC組織中VEGF表達(dá)水平的研究，而針對外周血標(biāo)志物的研究則不多見，只有魏英[19]證實(shí)了NSCLC患者CTPI檢查參數(shù)與患者的血漿PEGF、VEGF水平具有相關(guān)性，與本研究結(jié)果基本吻合。

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Correlation between CT perfusion imaging and plasma PEDF and VEGF levels in patients with non small cell lung cancer

LIU Lu1，LIU Nian2，WU Liling3

(1. School of Basic Medicine; 2. School of Medical Imaging, North Sichuan Medical College, Nanchong, Sichuan, 637000; 3. Department of Pharmacy, The Second Clinical College of North Sichuan Medical College, Nanchong, Sichuan, 637000)

Objective To observe and study the correlation between CT perfusion imaging (CTPI) and plasma pigment epitheliumderived factor (PEDF) and vascular endothelial growth factor (VEGFR) levels in patients with non small cell lung cancer (NSCLC). Methods A total of 189 patients with suspected pulmonary lesions were selected, in which 99 patients diagnosed as NSCLC were assigned into the case group, 90 patients diagnosed as benign lung disease were assigned into the control group. The parameters of CTPI and the plasma PEDF, VEGF levels of the patients in the two groups were detected and compared. Results The parameters of CTPI of the patients in the case group were significantly higher than those in the control group (P<0.05). The plasma PEDF level of the patients in the case group was significantly lower than that in the control group, while the plasma VEGF level was significantly higher than that in the control group (P<0.05). With the elevation of TNM staging, the parameters of CTPI and the plasma VEGF level in the patients with NSCLC increased gradually, the plasma PEDF level decreased, and the differences were significant (P<0.05). Linear correlation analysis showed that the there were no correlations between the plasma PEDF, VEGF levels and permeability surface (PS) of the patients withNSCLC (P>0.05). The plasma VEGF level was correlated negatively with other parameters of CTPI (P<0.05), and the plasma PEDF level was positively correlated with the other parameters of CTPI (P<0.05). Conclusion The patients with NSCLC have the elevated levels of parameters of CTPI, which shows a certain relevance with clinical staging and the plasma PEDF and VEGF.

non small cell lung cancer; CT perfusion imaging; pigment epithelium derived factor; vascular endothelial growth factor

2017-01-20

劉念

R 734.2

A

1672-2353(2017)15-081-04

10.7619/jcmp.201715022