阿托伐他汀治療急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化和短期轉(zhuǎn)歸的最佳劑量研究

徐慶兵, 房曉莉, 童海濤

(安徽省第二人民醫(yī)院 全科醫(yī)療科, 安徽 合肥, 230000)

阿托伐他汀治療急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化和短期轉(zhuǎn)歸的最佳劑量研究

徐慶兵, 房曉莉, 童海濤

(安徽省第二人民醫(yī)院 全科醫(yī)療科, 安徽 合肥, 230000)

目的 探討阿托伐他汀治療急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化(END)和短期轉(zhuǎn)歸的最佳劑量。方法 將128例急性缺血性卒中患者隨機(jī)分為正常組(阿托伐他汀20 mg/d)與增高組(阿托伐他汀40 mg/d)。主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為治療1周內(nèi)早期神經(jīng)功能惡化和治療1個(gè)月時(shí)評(píng)價(jià)的轉(zhuǎn)歸良好(改良Rankio量表評(píng)分0～2分)，次要指標(biāo)為治療1個(gè)月時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分和不良事件。結(jié)果 治療1周時(shí)，正常組和增高組分別發(fā)生12例(18.75%)和4例(6.25%)END, 正常組發(fā)生率顯著高于增高組(P=0.033)。治療1個(gè)月時(shí)，正常組的轉(zhuǎn)歸良好比例為59.38%, 顯著低于增高組的79.69%(P=0.013)。2組患者在治療期間均未發(fā)生導(dǎo)致阿托伐他汀減量或停藥的明顯肝臟損害、肌肉毒性等不良事件。結(jié)論 應(yīng)用大劑量阿托伐他汀(40 mg/d)較應(yīng)用常規(guī)阿托伐他汀(20 mg/d)治療急性缺血性腦卒中效果更確切，可顯著改善患者神經(jīng)功能水平，調(diào)節(jié)血脂水平，且安全性好。

急性缺血性腦卒中; 劑量研究; 阿托伐他汀; 神經(jīng)功能

急性缺血性卒中為全球高發(fā)疾病，表現(xiàn)為突發(fā)性動(dòng)脈阻塞及繼發(fā)局部腦血流量減少，造成紅細(xì)胞壓積升高與再灌注減少、梗死面積擴(kuò)大[1]。急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化(END)是指急性缺血性腦卒中發(fā)病后72 h內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)功能惡化。目前普遍使用靜脈用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)進(jìn)行治療，但治療時(shí)間窗窄、出血風(fēng)險(xiǎn)大。有臨床研究[2]表明，改用他汀類(lèi)藥物治療可改善預(yù)后和降低病死率。本研究觀察不同劑量的阿托伐他汀與END患者短期轉(zhuǎn)歸情況的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究期間共收治患者489例，排除發(fā)病前1周使用他汀類(lèi)藥物患者47例，妊娠、哺乳或未采取任何避孕措施的女性患者11例，嚴(yán)重臟器功能衰竭者(呼吸衰竭、肝功能、腎功能不全)22例，使用rt-PA治療患者191例，惡性腫瘤患者9例，嚴(yán)重心功能不全患者9例，神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重患者7例，住院期間合并嚴(yán)重感染患者51例，重度卒中患者11例，最終納入128例患者。其中男84例，女44例，隨機(jī)分為正常組(阿托伐他汀20 mg/d)64例，增高組(阿托伐他汀40 mg/d)64例, 2組患者基本資料無(wú)顯著差異(P=0.531), 具有可比性。見(jiàn)表1。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)標(biāo)準(zhǔn)。以發(fā)病72 h內(nèi)NIHSS評(píng)分增加≥4分為END判定標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 診斷符合1995年全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)[4]; ② 起病時(shí)間<72 h; ③ 既往未使用過(guò)他汀類(lèi)藥物或在發(fā)病前停用時(shí)間已超過(guò)1周。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 對(duì)他汀類(lèi)藥物過(guò)敏或曾經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng); ② 妊娠、哺乳或未采用任何避孕措施的育齡期婦女; ③ 嚴(yán)重臟器功能衰竭者(呼吸衰竭、肝、腎功能不全等); ④ 接受rt-PA靜脈溶栓治療; ⑤ 患有任何類(lèi)型惡性腫瘤者; ⑥ 伴有嚴(yán)重心功能不全(紐約心臟協(xié)會(huì)Ⅲ～Ⅳ級(jí))或心源性休克; ⑦ 住院期間合并嚴(yán)重感染者。本研究已獲得患者知情同意。

1.2 研究方法

對(duì)所有病例進(jìn)行統(tǒng)一的基線(xiàn)資料收集，包括年齡、性別、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓等[5]。由于起病后48 h內(nèi)普遍采用口服抗血小板藥阿司匹林治療(起始劑量為325 mg)[6], 因此決定2組患者均給予阿司匹林(拜阿司匹林100～300 mg/d)和低脂飲食。根據(jù)病情控制患者的血壓、血糖。增高組和正常組分別給予阿托伐他汀40 mg/d和20 mg/d, 每晚1次，連續(xù)服用至少1個(gè)月。為研究阿托伐他汀治療1周、1個(gè)月后轉(zhuǎn)歸效果，患者入院后次日清晨及治療1周、1個(gè)月后分別采集空腹靜脈血血樣進(jìn)行總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和心肌酶水平測(cè)定[7]。采用散射比濁法[8]檢測(cè)血漿超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)濃度，參考值為<3 μg/mL。

表1 2組患者基本資料比較[n(%)]

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo): 改良Rankin量表評(píng)分: 0～2分為轉(zhuǎn)歸良好[9], >2分為轉(zhuǎn)歸不良。次要轉(zhuǎn)歸指標(biāo): NIHSS評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)改變(hs-CRP、血脂水平)、不良反應(yīng)(肝功能損傷、肌酶升高)以及隨訪(fǎng)期間的惡化與死亡事件。由同一名不參與本研究的神經(jīng)科醫(yī)生在患者入院1周和1個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪(fǎng)(面對(duì)面隨訪(fǎng)、門(mén)診隨訪(fǎng)或電話(huà)隨訪(fǎng))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 血脂水平變化

治療1周、1個(gè)月時(shí), 2組患者均未發(fā)生導(dǎo)致阿托伐他汀減量或停藥的明顯肝臟損害、肌肉毒性，未發(fā)生有癥狀腦出血和其他出血并發(fā)癥，無(wú)死亡病例。在治療1周時(shí)，正常組和增高組分別發(fā)生11例(17.19%)和4例(6.25%) END, 正常組顯著多于增高組(P=0.054)。在15例發(fā)生END的患者中, 4例考慮為卒中復(fù)發(fā), 5例考慮為栓子再脫落，加用直接凝血酶抑制劑或直接X(jué)a因子抑制劑加強(qiáng)抗凝血藥物治療[10]; 4例考慮腦水腫，加用脫水劑治療; 2例考慮低灌注，調(diào)整降壓方案，補(bǔ)充血容量。2組患者治療后血脂水平比較, TC和LDL-C水平均較治療前下降，但增高組下降更顯著(P=0.001); 2組TG水平無(wú)顯著下降, HDL-C治療前后變化也不顯著, 2組患者治療后血脂幅度較治療前均有所改善，但增高組改善水平顯著優(yōu)于正常組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前及治療1周后血脂水平比較 mmol/L

與增高組比較, *P<0.05。

在治療1個(gè)月時(shí)，正常組和增高組NIHSS評(píng)分分別為(5.97±4.13)分和(5.64±4.22)分，均較治療前顯著降低(P<0.01)。正常組和增高組分別有38例(59.38%)和51例(79.69%)轉(zhuǎn)歸良好，正常組顯著低于增高組(P=0.013)。2組患者治療后血脂水平比較, TC、TG和LDL-C水平均較治療前下降，但增高組下降更顯著(P=0.002); 2組HDL-C治療前后變化不顯著, 2組患者治療后血脂幅度較治療1周時(shí)均有所改善，且增高組改善水平顯著優(yōu)于正常組，但2組較治療1周時(shí)改善幅度不顯著(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前及治療1個(gè)月后血脂水平比較 mmol/L

與增高組比較, *P<0.05。

2.2 炎性因子hs-CRP水平變化

治療前，正常組和增高組hs-CRP水平分別為(2.49±0.51)、(2.52±0.64) mg/L, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.494); 治療1個(gè)月后，正常組和增高組hs-CRP水平分別為(2.32±0.28)、(2.35±0.21) mg/L。2組治療前后的組內(nèi)、組間hs-CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

腦卒中在全球范圍內(nèi)屬于高發(fā)疾病，患者多數(shù)為50歲以上老年人，且男性居多[11]。目前缺血性腦卒中約占腦卒中患者總數(shù)的70%, 且仍呈逐年上升趨勢(shì)。1996年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)靜脈使用rt-PA治療急性缺血性腦卒中。靜脈注射rt-PA治療即靜脈溶栓治療[12], 但rt-PA治療存在癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，研究[13]證明阿托伐他汀具有明確的降脂作用、神經(jīng)保護(hù)作用，抗血小板血凝、調(diào)血脂等作用，并可改善卒中面積與神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸，且作用強(qiáng)度與劑量相關(guān)，是常用于急性缺血性腦卒中的藥物。

本研究隨訪(fǎng)時(shí)間為治療1周、1個(gè)月時(shí)。治療1周時(shí)，正常組出現(xiàn)12例END, 增高組出現(xiàn)4例END, 正常組END比例為18.75%, 顯著高于增高組的6.25%(P=0.033)。治療1個(gè)月時(shí)，正常組轉(zhuǎn)歸良好例數(shù)為38例(59.38%), 顯著低于增高組的51例(79.69%)(P=0.013)。本研究顯示在治療1周、1個(gè)月時(shí)，正常組與增高組TC、TG、LDL-C均下降，且增高組降低水平更為顯著，表明阿托伐他汀對(duì)END患者具有降血脂作用; NIHSS評(píng)分顯著降低，表明阿托伐他汀對(duì)END患者日常生活能力及神經(jīng)功能缺損情況的改善較為顯著; 炎性因子hs-CRP治療前后無(wú)明顯差異，表明阿托伐他汀治療END患者時(shí)具有抗炎作用。

本研究設(shè)置正常組為20 mg/d的阿托伐他汀，增高組為40 mg/d 阿托伐他汀，分別對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行強(qiáng)化治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增高組的NIHSS評(píng)分和改良Rankio量表評(píng)分均表明改善情況顯著優(yōu)于正常組(P=0.023), 表明阿托伐他汀40 mg/d在降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分的程度上要明顯優(yōu)于阿托伐他汀20 mg/d, 且治療期間2組均未出現(xiàn)導(dǎo)致阿托伐他汀減量或停藥的明顯肝臟損害、肌肉毒性等不良事件。Hart RG[14]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀除調(diào)血脂作用外，還具有擴(kuò)張血管作用。寧世金等[15]研究表明, 20 mg/d以及40 mg/d的阿托伐他汀與10 mg/d相比，其降低血脂的作用更為明顯，且沒(méi)有出現(xiàn)需要干預(yù)的肝功能損害。本研究中，治療1周、1個(gè)月時(shí)TG均較治療前有所下降、HDL-C均較治療前有所上升，表明阿托伐他汀在治療急性缺血性腦卒中患者時(shí)有調(diào)節(jié)血脂、擴(kuò)張血管的作用。賀大權(quán)等[16]研究表明，阿托伐他汀可減小梗死面積，降低死亡率。另外，本研究中TC和LDL-C水平均較治療前顯著下降，而且強(qiáng)化治療組LDL-C水平下降更顯著，且TC、LDL-C治療前后水平較TG、HDL-C的水平變化更為顯著，提示急性缺血性卒中早期阿托伐他汀治療的作用可能更多源于其神經(jīng)保護(hù)功能，而非其降脂作用。

綜上所述，應(yīng)用大劑量阿托伐他汀(40 mg/d)較應(yīng)用常規(guī)阿托伐他汀(20 mg/d)治療急性缺血性腦卒中效果更確切，可顯著改善患者神經(jīng)功能水平，調(diào)節(jié)血脂水平，安全性好。

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Optimum dose of atorvastatin for early neurologic deterioration and short-term outcomes in patients with acute ischemic stroke

XU Qingbing, FANG Xiaoli, TONG Haitao

(Department of General Medicine, Second People′s Hospital of Anhui Province, Hefei, Anhui, 230000)

Objective To study the optimum dose of atorvastatin for early neurologic deterioration and short-term outcomes in patients with acute ischemic stroke. Methods A total of 128 patients with acute ischemic stroke were randomly divided into normal group (atorvastatin for 20 mg/d) and increased group (atorvastatin for 40/d). The primary indicator of outcomes were early neurologic deterioration within 1 week of treatment and favorable outcome at 1 month of treatment(the modified Rankin scale score ranging from 0～2), the secondary outcomes indicators were the National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) score and adverse events within l month. Results There were 12 cases(18.75%) and 4 cases (6.25%) with END in the normal group and the increased group, and the incidence rate of the increased group was higher than the normal group(P=0.033). At 1 week of treatment, the proportion of favorable outcomes in normal group was significantly lower than that in the increased group (59.38% vs. 79.69%,P=0.013). During the treatment, there was no adverse events such as liver damage and muscle toxicity occurred in both groups after atorvastatin reduction or withdrawal. Conclusion High dose of atorvastatin(40 mg/d) has better efficacy than the normal dose(20 mg/d) in acute ischemic stroke, and it is safer and can significantly improve neurological function, and regulate blood lipid level.

acute ischemic stroke; dose study; atorvastatin; neurological function

2017-02-18

安徽省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究項(xiàng)目(WX11C10)

R 743.3

A

1672-2353(2017)15-010-04

10.7619/jcmp.201715003