前列腺癌適配體的研究進(jìn)展

楊婷 曹素娥 焦舉 鄒瓊 朱姝 張勇

·述評(píng)·

前列腺癌適配體的研究進(jìn)展

楊婷 曹素娥 焦舉 鄒瓊 朱姝 張勇

適配體是一類短的單鏈寡核苷酸，其獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)可以作用于多種靶分子，具有高親和力、高特異性、無(wú)免疫原性和易體外合成等優(yōu)點(diǎn)，在藥物傳遞及腫瘤診療方面已經(jīng)取得較大的研究進(jìn)展。目前已有一定數(shù)量的前列腺癌適配體被篩選合成，并有一部分用于商品化。該文就前列腺癌適配體相關(guān)的研究進(jìn)展作一介紹，以期為將來(lái)更加深入的研究及臨床應(yīng)用提供參考。

前列腺癌；適配體；分子影像學(xué)

前列腺癌是一種在西方男性中擁有較高發(fā)病率和病死率的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，病死率僅次于肺癌[1]。在中國(guó)，雖然前列腺癌的發(fā)生率相對(duì)較低，但在多方面因素的影響下也在逐年上升[2]。早期前列腺癌的診斷和治療可以明顯提高患者5年的生存率。因此，尋找高靈敏度、高特異性的方法早期診斷和治療前列腺癌顯得非常重要。早在上世紀(jì)90年代，Ellington等和Tuerk等[3-4]建立指數(shù)富集配基的系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)，并將由此篩選出的寡核苷酸命名為適配體(Aptamer)，與其他一些靶向配體，如抗體及其片段、多肽、蛋白質(zhì)、小分子化合物等比較，適配體具有分子量小、靶向特異性高、無(wú)免疫原性，易體外合成和修飾等優(yōu)勢(shì)[5-6]。因此，適配體得到了研究者們的廣泛關(guān)注，其研究也取得了較大的進(jìn)展。本文對(duì)靶向前列腺癌的適配體在前列腺癌的相關(guān)研究中所取得的進(jìn)展作一綜述。

一、 前列腺癌適配體

1. 經(jīng)典的前列腺癌適配體

第一代經(jīng)典的前列腺癌適配體分別為A9、A10和A10-3系列，見表1。A9、A10系列適配體均以前列腺特異性膜抗原(PSMA)為靶蛋白，可特異性結(jié)合PSMA陽(yáng)性的前列腺癌細(xì)胞，并被內(nèi)吞入細(xì)胞內(nèi)，其結(jié)合率和內(nèi)吞率由大到小為A9g、A9L、A9、A10。由于PSMA具有谷氨酸羧肽酶水解酶Ⅱ(NAALADⅡ)的活性，而這種酶與前列腺癌的形成和轉(zhuǎn)移相關(guān)[12]。因此，抑制NAALADⅡ的活性可以抑制前列腺癌的形成及轉(zhuǎn)移。經(jīng)典型適配體中，具有抑制NAALADⅡ活性的是A9、A9g、A9L、A10、A10-3，且A9系列的抑制力要大于A10系列，其中A10-3.2無(wú)此抑制能力[8-9]。另外，由于A9g、A9L和A10-3、A10-3.2分別是A9和A10的截短版，擁有更短的核苷酸長(zhǎng)度，所以更容易在體外合成，生產(chǎn)成本更低[9]。

2. 非經(jīng)典的適配體

非經(jīng)典的適配體大部分屬于DNA，因而較經(jīng)典系列的RNA適配體具有更好的抗核酶降解能力和體內(nèi)外穩(wěn)定性，且其作用的靶蛋白除了PSMA外，還包括前列腺特異性抗原(PSA)、雄激素受體(AR)等，具有較高的靶向特異性，見表2。但到目前為止，部分適配體的靶蛋白尚未完全明確，其作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的探索研究。

表1 經(jīng)典的A9、A10適配體系列

表2 非經(jīng)典的適配體

二、前列腺癌適配體靶向運(yùn)送抗癌藥物的相關(guān)研究

利用適配體靶向運(yùn)送抗癌藥物，可提高藥物的靶向性，降低其對(duì)非靶細(xì)胞的損害，提高生物利用率。運(yùn)送的其中一個(gè)方式是利用抗癌藥物與適配體之間可非特異性結(jié)合的特性，將適配體同時(shí)作為靶向配體和藥物的運(yùn)載體，這雖然提高了藥物的靶向性，但存在藥物被提前釋放、半衰期短、不利于藥效發(fā)揮的缺點(diǎn)。另一種方式是將適配體與藥物載體偶聯(lián)后用于藥物的運(yùn)輸，其中常用的藥物載體有以下幾種。

1. 高分子聚合物

Farokhzad等[19]和Gu等[20]分別構(gòu)建了不同的抗癌藥物、適配體A10與多聚物形成的納米粒結(jié)構(gòu)(如圖1)，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明這種結(jié)構(gòu)具有較好的靶向性，不同的是，兩者在納米粒形成和適配體修飾之間的順序上存在差異，后者是將多聚物二聚體及其與適配體形成的三聚體和藥物一起通過(guò)自組裝的方式形成納米粒，通過(guò)控制二聚體和三聚體的比值，可以在一定程度上減少前者的批間差異[21]。

Lee等[22]構(gòu)建了聚乙二胺樹枝狀高分子聚合物-適配體A9復(fù)合體(如圖2)，并研究了其載藥能力、靶細(xì)胞攝取能力、抗核酶能力及抗前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的能力等，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合物能明顯上調(diào)多種細(xì)胞因子(如IL-1、IL-12、IL-6和TNF-α)的表達(dá)水平，同時(shí)具有靶向性、化學(xué)治療和免疫治療的功能，可以作為免疫劑補(bǔ)償由前列腺癌導(dǎo)致的局部或全身免疫系統(tǒng)缺陷。

圖1 抗癌藥物、適配體與多聚物形成的納米粒

圖2 聚乙二胺樹枝狀高分子聚合物-適配體A9復(fù)合體

2. 無(wú)機(jī)納米粒

2.1 量子點(diǎn)

Zhang[23]和Bagalkot等[24]構(gòu)建了量子點(diǎn)(QD)-適配體A10-抗癌藥物復(fù)合體(如圖3)，利用量子點(diǎn)和抗癌藥物多柔比星的光學(xué)特性，通過(guò)監(jiān)測(cè)熒光強(qiáng)度的變化，證明該體系在體外作為前列腺癌病灶顯像劑、治療劑和靶向藥物運(yùn)輸載體具備高特異度和靈敏度，使從單細(xì)胞水平檢測(cè)前列腺癌細(xì)胞變?yōu)榭赡堋?/p>

圖3 QD-適配體A10-抗癌藥物復(fù)合體

2.2 順磁性氧化鐵納米粒

Leach[11]和Yu等[25]分別構(gòu)建了載藥適配體A10-3-J1、A10修飾的熱交聯(lián)超順磁性氧化鐵納米粒(如圖4)，通過(guò)一系列體外研究證明這種納米粒具有良好的靶向性、靶細(xì)胞攝取能力和靶細(xì)胞毒性，后者還將該納米粒經(jīng)尾靜脈注入前列腺癌移植瘤模型，在MRI 顯像下觀察腫瘤病灶的信號(hào)強(qiáng)度及大小的變化，發(fā)現(xiàn)該納米粒具有較好的靶向腫瘤聚集性和腫瘤生長(zhǎng)抑制率，可以同時(shí)對(duì)前列腺癌病灶進(jìn)行顯像、治療、治療效果檢測(cè)和藥物靶向傳遞。

Min等[26]構(gòu)建了一種雙相適配體復(fù)合物，可以同時(shí)靶向結(jié)合前列腺癌細(xì)胞株LNCaP和PC-3。通過(guò)對(duì)LNCaP和PC-3及非腫瘤細(xì)胞PNT2與3種非前列腺組織來(lái)源的腫瘤細(xì)胞(HeLa、SW620、MCF-7)的比較，該研究發(fā)現(xiàn)上述雙相適配體具有較高的靶向特異性，能在其他幾種細(xì)胞中檢測(cè)出極少量的LNCaP和PC-3細(xì)胞，因此可以降低穿刺活檢時(shí)由于需要大量取樣而對(duì)患者造成的痛苦。其后該課題組改用表面羧基化的熱交聯(lián)超順磁氧化鐵納米粒(TCL-SPION)取代抗生蛋白鏈菌素構(gòu)建了該雙相適配體探針，并將多柔比星嵌入A10中，依據(jù)特定的電生物學(xué)改變(多柔比星誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡引起電位減少)、臺(tái)盼藍(lán)染色試驗(yàn)和細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變證明此載藥復(fù)合體能特異性地結(jié)合并殺死LNCaP和PC-3細(xì)胞，并指出這種探針具有作為MRI對(duì)比劑顯示前列腺癌病灶及其大小變化的潛力[27]。

圖4 適配體修飾的熱交聯(lián)超順磁性氧化鐵納米粒

2.3 金納米粒

Kim等[28]將載藥適配體A9修飾到金納米粒表面(如圖5)應(yīng)用于CT，其成像強(qiáng)度提高了4倍，具有改善傳統(tǒng)的CT碘化增強(qiáng)劑某些缺陷(如缺少靶向性、顯像時(shí)間短和腎毒性等)的作用，并同時(shí)實(shí)現(xiàn)了藥物的靶向運(yùn)輸、腫瘤的顯像與治療。

Wang等[29]篩選出適配體探針CSC1 和CSC13，與金納米棒偶聯(lián)，利用適配體的靶向特異性和金納米棒在近紅外激光的照射下將光能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮艿奶攸c(diǎn)，選擇性使前列腺癌細(xì)胞系DU145及其亞群腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)高熱，以對(duì)其進(jìn)行光熱治療，這是基于前列腺癌適配體的腫瘤干細(xì)胞治療理念，可為腫瘤的早期診斷和靶向治療提供有效、安全的應(yīng)用基礎(chǔ)。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，DU145細(xì)胞亞群腫瘤干細(xì)胞中鈣黏素E及CD44分子的表達(dá)水平增高，可能有助于進(jìn)一步探尋新的前列腺癌干細(xì)胞表面標(biāo)記物。

3. 脂質(zhì)體

Baek等[30]構(gòu)建了一種載藥/適配體-脂質(zhì)體膠束(如圖6)，并首次證明了包裹多柔比星的適配體A9-脂質(zhì)體微膠粒在體內(nèi)具有抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。實(shí)驗(yàn)顯示，適配體與脂質(zhì)體膠束偶聯(lián)后降低了脂質(zhì)體膠束的直徑，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的滲透滯留效應(yīng)(EPR)，可以大量地聚集在靶細(xì)胞內(nèi)，最大程度地發(fā)揮藥物的療效，抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

圖5 適配體修飾的金納米粒

圖6 適配體-脂質(zhì)體膠束

以上幾種藥物載體各有特點(diǎn)：傳統(tǒng)的多聚物納米粒，因其獨(dú)特的親水外殼和疏水內(nèi)核構(gòu)造，成為疏水性藥物的良好載體，但它在體內(nèi)的穩(wěn)定性較差，藥物很快被分解、釋放[31]。無(wú)機(jī)納米粒和脂質(zhì)體均可實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放，且前者具有構(gòu)建雙模態(tài)及多模態(tài)成像的潛質(zhì)，后者具有類似生物細(xì)胞膜的特點(diǎn)，在體內(nèi)可降解，是目前最成功的藥物運(yùn)輸載體，可以將親水性的治療劑包裹在內(nèi)部或者將疏水性藥物裝在脂質(zhì)雙層膜上[32]。然而，PEG 化脂質(zhì)體在重復(fù)給藥過(guò)程中存在加速血液清除的現(xiàn)象，在體內(nèi)由于發(fā)生異常的藥代動(dòng)力學(xué)行為改變，可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[33]。

三、前列腺癌適配體靶向運(yùn)送siRNA/miRNA/shRNA等的相關(guān)研究

1. 運(yùn)送小干擾RNA(siRNA)

siRNA是一類可介導(dǎo)RNA干擾效應(yīng)的短雙鏈RNA，能特異性識(shí)別靶基因mRNA，抑制基因表達(dá)[34]。但是，siRNA在血液中穩(wěn)定性較差，容易被清除，導(dǎo)致其血循環(huán)中半衰期較短，不易進(jìn)入細(xì)胞，且體外合成的siRNA 存在一定的免疫原性。因此，可利用適配體作載體，將siRNA 靶向運(yùn)送至目的腫瘤細(xì)胞，改善上述問題[35]。

2006年Chu等[36]構(gòu)建了生物素化的適配體A9-siRNA四聚體復(fù)合體，并顯示此復(fù)合體具有好的靶向性，能特異性地抑制靶細(xì)胞的相關(guān)基因表達(dá)，在體外實(shí)驗(yàn)中展示出對(duì)前列腺癌的良好治療效果，可實(shí)現(xiàn)同時(shí)抑制多種靶基因表達(dá)的目的，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作步驟，但這種方式由于還需要對(duì)適配體或siRNA進(jìn)行修飾，可能存在對(duì)適配體靶向性和siRNA治療效果的不利影響，且隨著抗生蛋白鏈菌素在體內(nèi)使用所產(chǎn)生的弊端的不斷報(bào)道，尋找一種更好的靶向傳遞siRNA方法對(duì)提高siRNA的治療效果和安全性十分必要[37]。

于是，McNamara等[38]在不對(duì)適配體或siRNA進(jìn)行任何化學(xué)修飾的情況下，合成了第一代適配體與siRNA嵌合體——A10-抗polo樣激酶1(Plk1)/siRNA和A10-抗B細(xì)胞淋巴瘤2(Bcl-2)/siRNA。實(shí)驗(yàn)顯示，該嵌合體具有好的靶向性，并能特異性地減少LNCaP細(xì)胞中Plk1和Bcl-2的表達(dá)，抑制LNCaP細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)其凋亡，有效地抑制前列腺癌動(dòng)物模型中局部腫瘤組織的生長(zhǎng)。

盡管第一代Apt-siRNA嵌合體對(duì)局部腫瘤組織的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用，但是對(duì)于伴有轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期前列腺癌，要想取得同樣的抑瘤效果，必須由局部瘤組織內(nèi)注射給藥變?yōu)槿硇?、系統(tǒng)性地給藥，這樣就加大了藥物的使用劑量，提高了治療成本和非特異性損害的風(fēng)險(xiǎn)。于是，在2009年該課題組使用他們篩選出的適配體A10-3.2構(gòu)建了第二代適配體A10-3.2-siRNA嵌合體[8]。第二代嵌合體較第一代具備更高的靶細(xì)胞基因沉默率和腫瘤抑制率，可能在需要全身給藥的進(jìn)展期前列腺癌治療中具有更大優(yōu)勢(shì)，但由于該嵌合體轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的三維空間結(jié)構(gòu)較難控制，無(wú)法得到普遍應(yīng)用。

之后，Wullner等[39]構(gòu)建了二價(jià)適配體A10-siRNA嵌合體，并發(fā)現(xiàn)二價(jià)形式的嵌合體較單價(jià)形式具有更高的靶向性、更有效的靶細(xì)胞攝取率，更低的非靶細(xì)胞毒性，且不會(huì)產(chǎn)生非特異性的炎癥反應(yīng)。

2. 運(yùn)送微小RNA(miRNA)

miRNA是內(nèi)源的具有沉默效應(yīng)的單鏈RNA，可以特異性識(shí)別靶mRNA并抑制其翻譯，也可導(dǎo)致其降解。有報(bào)道顯示，miRNA-15a和miRNA-16-1是前列腺癌的腫瘤抑制基因，能抑制抗調(diào)亡基因Bcl-2、細(xì)胞周期蛋白CCND1及腫瘤相關(guān)基因WNT3A的表達(dá)，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、侵犯，阻滯細(xì)胞周期并促進(jìn)凋亡。因此，運(yùn)輸miRNA-15a和miRNA-16-1至前列腺癌細(xì)胞將對(duì)治療前列腺癌可能有效[40]。

Wu等[41]合成聚乙二胺-聚乙二醇-適配體復(fù)合物，運(yùn)送miRNA-15a和miRNA-16-1靶向至前列腺癌細(xì)胞，結(jié)果顯示該復(fù)合物具有很高的靶向特異性性和殺傷力，可對(duì)前列腺癌進(jìn)行多基因治療。Hao等[42]則構(gòu)建了miRNA-15a和miRNA-16-1、適配體A10-3.2復(fù)合物納米粒，通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)證明該納米粒具有良好的靶向性、抗核酶分解能力、抑制靶細(xì)胞多種基因表達(dá)及前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的能力等，可在靶向骨組織的同時(shí)選擇性地殺死前列腺癌細(xì)胞，減少對(duì)正常骨組織的損害，提高了前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療效果。由于目前對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移尚無(wú)較好的治療方法，這將為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療研究提供新的思路。

3. 其 他

2010年Kim等[43]構(gòu)建了一種適配體A10、抗凋亡抑制基因Bcl-xL的shRNA和多柔比星的多聚物復(fù)合體，并證明該復(fù)合體具有高的靶向性和靶細(xì)胞毒性，為前列腺癌的治療提供了又一個(gè)選擇。Li等[44]篩選出增強(qiáng)DPYSL3v2基因(DPYSL3亞型)，可表達(dá)腦衰蛋白反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白4(CRMP4)抗體，該抗體為前列腺癌的抑制劑，其中表達(dá)效果最好的為小的活化RNA(saRNA)，其可與靶基因啟動(dòng)子互補(bǔ)，激活靶基因saV2-9的表達(dá)，并將它與適配體A10-3.2偶聯(lián)，實(shí)驗(yàn)顯示該偶聯(lián)物具有明顯的抑制前列腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。

四、前列腺癌適配體靶向運(yùn)送放射性同位素的相關(guān)研究

利用配體與腫瘤細(xì)胞表面特異性靶物質(zhì)結(jié)合的特點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行核素標(biāo)記后可以實(shí)現(xiàn)射線的精準(zhǔn)照射，減少射線對(duì)正常細(xì)胞的損傷。

Rockey等[45]將放射性核素64Cu標(biāo)記的螯合劑NOTA和PCTA分別與適配體A10-3.2偶聯(lián)，發(fā)現(xiàn)該偶聯(lián)物在體外具有較高的靶向結(jié)合前列腺癌細(xì)胞22Rv1(1.7)的特異性，且偶聯(lián)物64Cu-NOTA-RNA較64Cu-PCTA-RNA的結(jié)合親和力更強(qiáng)，推測(cè)這2種偶聯(lián)物在前列腺癌小動(dòng)物模型研究方面具有較大潛力，但相關(guān)的體內(nèi)研究數(shù)據(jù)還需進(jìn)一步地完善。

2013年Bandekar等[46]用脂質(zhì)體包裹可發(fā)射α射線、具有高能量、短射程、較高細(xì)胞毒性和潛在抗血管效應(yīng)的放射性核素225Ac，減少了核素在血循環(huán)中的停留時(shí)間，亦減少了其3種子核在放射敏感器官中累積產(chǎn)生的損害，并將該核素標(biāo)記的脂質(zhì)體分別結(jié)合單抗J591和適配體A10，實(shí)驗(yàn)顯示這種模式對(duì)前列腺癌細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞具有靶向殺傷力，可以對(duì)前列腺癌進(jìn)行靶向抗血管放射治療。

雖然適配體較抗體具有更多的優(yōu)勢(shì)，但在核素標(biāo)記方面的報(bào)道卻遠(yuǎn)少于抗體，目前常用于標(biāo)記抗體的核素有213Bi、90Y、111In、177Lu、131I、99mTc等，且一部分已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，但是，由于抗體自身存在的一些劣勢(shì)(血液中存留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等)，在與核素連接后會(huì)導(dǎo)致較高的血液毒性[47]。因此，對(duì)適配體相關(guān)的核素標(biāo)記進(jìn)行研究具有重要意義。

五、展 望

適配體具有多種優(yōu)點(diǎn)，其在靶向藥物傳遞和腫瘤診療的研究和臨床應(yīng)用方面都取得了較大的進(jìn)展。其中，靶向前列腺癌的適配體也在前列腺癌的相關(guān)研究中表現(xiàn)出高靶向性、高特異度等優(yōu)勢(shì)，但是由于適配體在體外大批量合成時(shí)需要高昂的生產(chǎn)成本，以及運(yùn)用到人體內(nèi)所具有的不確定性作用，致使相關(guān)的研究尚局限于體外研究階段，缺乏詳細(xì)的體內(nèi)研究數(shù)據(jù)。盡管一些截短版本適配體的出現(xiàn)相對(duì)地降低了生產(chǎn)成本，優(yōu)化了適配體的性能，但是與這些適配體相關(guān)的研究數(shù)據(jù)，如與適配體A10-3-J1、SZTI01等新出現(xiàn)的適配體相關(guān)的研究，前列腺癌適配體運(yùn)送放射性同位素的研究，各種前列腺癌適配體之間縱向比較的研究等還比較缺乏，相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，對(duì)現(xiàn)有前列腺癌適配體的研究將會(huì)更加深入和完善，日后還會(huì)有越來(lái)越多性能更加優(yōu)良的適配體被篩選合成，為前列腺癌適配體在前列腺癌的臨床治療應(yīng)用做鋪墊。

[1]Siegel RL, Miller KD, Jemal A.Cancer statistics, 2016.CA Cancer J Clin,2016,66(1):7-30.

[2]Chen W, Zheng R, Zeng H, Zhang S, He J.Annual report on status of cancer in China, 2011.Chin J Cancer Res,2015,27(1):2-12.

[3]Ellington AD, Szostak JW.In vitro selection of RNA molecules that bind specific ligands.Nature,1990,346(6287):818-822.

[4]Tuerk C, Gold L.Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: RNA ligands to bacteriophage T4 DNA polymerase. Science, 1990,249(4968):505-510.

[5]de Franciscis V.A theranostic “SMART” aptamer for targeted therapy of prostate cancer.Mol Ther,2014,22(11):1886-1888.

[6]王周平, 張維瀟.適配體及其研究進(jìn)展.食品與生物技術(shù)學(xué)報(bào), 2013,32(9): 897-906.

[7]Lupold SE, Hicke BJ, Lin Y, Coffey DS.Identification and characterization of nuclease-stabilized RNA molecules that bind human prostate cancer cells via the prostate-specific membrane antigen.Cancer Res,2002,62(14):4029-4033.

[8]Dassie JP, Liu XY, Thomas GS, Whitaker RM, Thiel KW, Stockdale KR, Meyerholz DK, McCaffrey AP, McNamara JO 2nd, Giangrande PH.Systemic administration of optimized aptamer-siRNA chimeras promotes regression of PSMA-expressing tumors.Nat Biotechnol,2009,27(9):839-849.

[9]Rockey WM, Hernandez FJ, Huang SY, Cao S, Howell CA, Thomas GS, Liu XY, Lapteva N, Spencer DM, McNamara JO, Zou X, Chen SJ, Giangrande PH.Rational truncation of an RNA aptamer to prostate-specific membrane antigen using computational structural modeling.Nucleic Acid Ther,2011,21(5):299-314.

[10]Xu X, Dickey DD, Chen SJ, Giangrande PH.Structural computational modeling of RNA aptamers.Methods,2016,103:175-179.

[11]Leach JC, Wang A, Ye K, Jin S.A RNA-DNA hybrid aptamer for nanoparticle-based prostate tumor targeted drug delivery. Int J Mol Sci,2016,17(3):380.

[12]Yao V, Berkman CE, Choi JK, O’Keefe DS, Bacich DJ. Expression of prostate-specific membrane antigen (PSMA), increases cell folate uptake and proliferation and suggests a novel role for PSMA in the uptake of the non-polyglutamated folate, folic acid.Prostate,2010,70(3):305-316.

[13]Boyacioglu O, Stuart CH, Kulik G, Gmeiner WH.Dimeric DNA aptamer complexes for high-capacity-targeted drug delivery using pH-sensitive covalent linkages. Mol Ther Nucleic Acids,2013,2:e107.

[14]Wang Y, Luo Y, Bing T, Chen Z, Lu M, Zhang N, Shangguan D, Gao X.DNA aptamer evolved by cell-SELEX for recognition of prostate cancer.PLoS One,2014,9(6):e100243.

[15]Duan M, Long Y, Yang C, Wu X, Sun Y, Li J, Hu X, Lin W, Han D, Zhao Y, Liu J, Ye M, Tan W.Selection and characterization of DNA aptamer for metastatic prostate cancer recognition and tissue imaging.Oncotarget,2016,(24):36436-36446.

[16]Sefah K, Bae KM, Phillips JA, Siemann DW, Su Z, McClellan S, Vieweg J, Tan W.Cell-based selection provides novel molecular probes for cancer stem cells.Int J Cancer,2013,132(11):2578-2588.

[17]Jeong S, Han SR, Lee YJ, Lee SW.Selection of RNA aptamers specific to active prostate-specific antigen.Biotechnol Lett,2010,32(3):379-385.

[18]Savory N, Abe K, Sode K, Ikebukuro K.Selection of DNA aptamer against prostate specific antigen using a genetic algorithm and application to sensing.Biosens Bioelectron,2010,26(4):1386-1391.

[19]Farokhzad OC, Jon S, Khademhosseini A, Tran TN, Lavan DA, Langer R.Nanoparticle-aptamer bioconjugates: a new approach for targeting prostate cancer cells.Cancer Res,2004,64(21):7668-7672.

[20]Gu F, Zhang L, Teply BA, Mann N, Wang A, Radovic-Moreno AF, Langer R, Farokhzad OC.Precise engineering of targeted nanoparticles by using self-assembled biointegrated block copolymers.Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(7):2586-2591.

[21]Cheng J, Teply BA, Sherifi I, Sung J, Luther G, Gu FX, Levy-Nissenbaum E, Radovic-Moreno AF, Langer R, Farokhzad OC.Formulation of functionalized PLGA-PEG nanoparticles for in vivo targeted drug delivery.Biomaterials,2007,28(5):869-876.

[22]Lee IH, An S, Yu MK, Kwon HK, Im SH, Jon S.Targeted chemoimmunotherapy using drug-loaded aptamer-dendrimer bioconjugates.J Control Release,2011,155(3):435-441.

[23]Zhang H. Quantum dot-A10 RNA aptamer-doxorubicin conjugate. Bethesda: National Center for Biotechnology Information,2008:2004-2013.

[24]Bagalkot V, Zhang L, Levy-Nissenbaum E, Jon S, Kantoff PW, Langer R, Farokhzad OC.Quantum dot-aptamer conjugates for synchronous cancer imaging, therapy, and sensing of drug delivery based on bi-fluorescence resonance energy transfer.Nano Lett,2007,7(10):3065-3070.

[25]Yu MK, Kim D, Lee IH, So JS, Jeong YY, Jon S.Image-guided prostate cancer therapy using aptamer-functionalized thermally cross-linked superparamagnetic iron oxide nanoparticles.Small,2011,7(15):2241-2249.

[26]Min K, Song KM, Cho M, Chun YS, Shim YB, Ku JK, Ban C.Simultaneous electrochemical detection of both PSMA(+)and PSMA(-)prostate cancer cells using an RNA/peptide dual-aptamer probe.Chem Commun (Camb),2010,6(30):5566-5568.

[27]Min K, Jo H, Song K, Cho M, Chun YS, Jon S, Kim WJ, Ban C.Dual-aptamer-based delivery vehicle of doxorubicin to both PSMA(+)and PSMA(-)prostate cancers. Biomaterials, 2011, 32(8):2124-2132.

[28]Kim D, Jeong YY, Jon S.A drug-loaded aptamer-gold nanoparticle bioconjugate for combined CT imaging and therapy of prostate cancer.ACS Nano,2010,4(7):3689-3696.

[29]Wang J, Sefah K, Altman MB, Chen T, You M, Zhao Z, Huang CZ, Tan W.Aptamer-conjugated nanorods for targeted photothermal therapy of prostate cancer stem cells.Chem Asian J,2013,8(10):2417-2422.

[30]Baek SE, Lee KH, Park YS, Oh DK, Oh S, Kim KS, Kim DE.RNA aptamer-conjugated liposome as an efficient anticancer drug delivery vehicle targeting cancer cells in vivo.J Control Release,2014,196:234-242.

[31]Gong C, Deng S, Wu Q, Xiang M, Wei X, Li L, Gao X, Wang B, Sun L, Chen Y, Li Y, Liu L, Qian Z, Wei Y.Improving antiangiogenesis and anti-tumor activity of curcumin by biodegradable polymeric micelles.Biomaterials,2013,34(4):1413-1432.

[32]何敏瑜, 冉海濤.核酸適配體結(jié)合納米材料用于腫瘤靶向治療.中國(guó)生物工程雜志, 2015,35(4): 86-91.

[33]焦姣, 蔣宮平, 鄧意輝.脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)的50年發(fā)展歷程概述.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2014,31(9): 738-754.

[34]王嘯林, 王清清, 宋海峰.適配子介導(dǎo)siRNA靶向遞送系統(tǒng)的研究進(jìn)展.藥學(xué)學(xué)報(bào), 2012,47(7): 850-855.

[35]Guo P, Coban O, Snead NM, Trebley J, Hoeprich S, Guo S, Shu Y.Engineering RNA for targeted siRNA delivery and medical application.Adv Drug Deliv Rev,2010,62(6):650-666.

[36]Chu TC, Twu KY, Ellington AD, Levy M.Aptamer mediated siRNA delivery.Nucleic Acids Res,2006,34(10):e73.

[37]Forero A, Weiden PL, Vose JM, Knox SJ, LoBuglio AF, Hankins J, Goris ML, Picozzi VJ, Axworthy DB, Breitz HB, Sims RB, Ghalie RG, Shen S, Meredith RF.Phase 1 trial of a novel anti-CD20 fusion protein in pretargeted radioimmunotherapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma.Blood,2004,104(1):227-236.

[38]McNamara JO, Andrechek ER, Wang Y, Viles KD, Rempel RE, Gilboa E, Sullenger BA, Giangrande PH.Cell type-specific delivery of siRNAs with aptamer-siRNA chimeras.Nat Biotechnol,2006,24(8):1005-1015.

[39]Wullner U, Neef I, Eller A, Kleines M, Tur MK, Barth S.Cell-specific induction of apoptosis by rationally designed bivalent aptamer-siRNA transcripts silencing eukaryotic elongation factor 2.Curr Cancer Drug Targets,2008,8(7):554-565.

[40]Bonci D, Coppola V, Musumeci M, Addario A, Giuffrida R, Memeo L, D'Urso L, Pagliuca A, Biffoni M, Labbaye C, Bartucci M, Muto G, Peschle C, De Maria R.The miR-15a-miR-16-1 cluster controls prostate cancer by targeting multiple oncogenic activities.Nat Med,2008,14(11):1271-1277.

[41]Wu X, Ding B, Gao J, Wang H, Fan W, Wang X, Zhang W, Wang X, Ye L, Zhang M, Ding X, Liu J, Zhu Q, Gao S.Second-generation aptamer-conjugated PSMA-targeted delivery system for prostate cancer therapy.Int J Nanomedicine,2011,6:1747-1756.

[42]Hao Z, Fan W, Hao J, Wu X, Zeng GQ, Zhang LJ, Nie SF, Wang XD.Efficient delivery of micro RNA to bone-metastatic prostate tumors by using aptamer-conjugated atelocollagen in vitro and in vivo.Drug Deliv,2016,23(3):874-881.

[43]Kim E, Jung Y, Choi H, Yang J, Suh JS, Huh YM, Kim K, Haam S.Prostate cancer cell death produced by the co-delivery of Bcl-xL shRNA and doxorubicin using an aptamer-conjugated polyplex.Biomaterials,2010,31(16):4592-4599.

[44]Li C, Jiang W, Hu Q, Li LC, Dong L, Chen R, Zhang Y, Tang Y, Thrasher JB, Liu CB, Li B.Enhancing DPYSL3 gene expression via a promoter-targeted small activating RNA approach suppresses cancer cell motility and metastasis.Oncotarget,2016,7(16):22893-22910.

[45]Rockey WM, Huang L, Kloepping KC, Baumhover NJ, Giangrande PH, Schultz MK.Synthesis and radiolabeling of chelator-RNA aptamer bioconjugates with copper-64 for targeted molecular imaging.Bioorg Med Chem,2011,19(13):4080-4090.

[46]Bandekar A, Zhu C, Jindal R, Bruchertseifer F, Morgenstern A, Sofou S.Anti-prostate-specific membrane antigen liposomes loaded with 225Ac for potential targeted antivascular α-particle therapy of cancer.J Nucl Med,2014,55(1):107-114.

[47]姜航, 程木華, 腫瘤放射免疫治療的應(yīng)用進(jìn)展. 新醫(yī)學(xué),2013,44(5): 294-297.

(本文編輯：林燕薇)

Research of aptamer in prostate cancer

YangTing,CaoSue,JiaoJu,ZouQiong,ZhuShu,ZhangYong.

DepartmentofNuclearMedicine,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China

,ZhangYong

Aptamer is a category of short single-stranded oligonucleotide, which can act upon multiple target molecules due to unique spatial structure. It possesses high affinity, high specificity, no immunogenicity and convenient in vitro synthesis, etc. Significant research progress has been accomplished in terms of drug delivery and diagnosis and treatment of malignant tumors. At present, a certain quantity of aptamers against prostate cancer has been screened and synthesized, and partial products are even commercially available. This article briefly reviews the research progress of aptamers for prostate cancer, aiming to provide reference for subsequent research and clinical application of aptamer.

Prostate cancer; Aptamer; Molecular imaging

簡(jiǎn)介：張勇，中山大學(xué)醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)放射防護(hù)學(xué)分會(huì)副主任委員、核醫(yī)學(xué)分會(huì)委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)常務(wù)委員。長(zhǎng)期從事有關(guān)前列腺癌分子靶向治療方面的研究。

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.12.001

510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

，張勇

2016-08-25)