孤獨癥譜系障礙兒童的局部腦血流灌注特點研究

陳凱云 鄧紅珠 岑超群 鄒小兵 許杰華 汪瑜

·臨床研究論著·

孤獨癥譜系障礙兒童的局部腦血流灌注特點研究

陳凱云 鄧紅珠 岑超群 鄒小兵 許杰華 汪瑜

目的 探討孤獨癥譜系障礙(ASD)兒童局部腦血流灌注(rCBF)的特點。方法 采用單光子發(fā)射型計算機斷層顯像儀(SPECT)對66例ASD患兒(男56例、女10例)的rCBF進行顯像，觀察rCBF的變化。結果 66例中65例(98.5%)出現(xiàn)rCBF異常，60例(92.3%)有rCBF降低，5例(7.69%)除了有某個區(qū)域rCBF降低，也有其他區(qū)域rCBF增高的情況。rCBF降低的發(fā)生部位集中于顳葉(41.2%)和海馬回(42.9%)。個體rCBF異常部位數(shù)量以2個或2個以上多見。結論 ASD患兒大多數(shù)存在rCBF異常，以rCBF降低為主，發(fā)生部位以顳葉及海馬回為主，且單發(fā)少見。

兒童；孤獨癥譜系障礙；局部腦血流灌注； 單光子發(fā)射型電子計算機斷層顯像

孤獨癥譜系障礙(ASD)是一種神經精神發(fā)育障礙性疾病，于兒童早期出現(xiàn)，男性發(fā)病率高于女性。在美國，有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示每55～68個兒童中就有1個患有ASD[1-2]。2012年，英國劍橋大學公共衛(wèi)生及初級保健中心對中國大陸、香港及臺灣地區(qū)1987年至2011年的18個孤獨癥患病率調查的 Meta 分析顯示，該病總患病率為26.6/10 000，其中中國大陸為11.8/10 000，與發(fā)達國家相比，我國 ASD 患病率較低，這可能與調查的兒童群體年齡組不同相關，且我國目前缺乏大樣本的流行病學調查數(shù)據(jù)[3]。但分析近 10 余年國內孤獨癥患病率數(shù)據(jù)，ASD的發(fā)病率確實在不斷升高。ASD越來越受到人們重視，其診治技術水平也在不斷提高，ASD兒童能得到的幫助和支持力度也在不斷增加。

ASD發(fā)病機制多樣且復雜，目前其病因尚未明確，已有研究顯示ASD患者腦功能解剖結構及大腦功能活動存在異常[4-5]。腦影像學技術可為此提供重要依據(jù)，其中單光子發(fā)射型電子計算機斷層顯像 (SPECT) 是測量局部腦血流灌注(rCBF)的常用影像學手段。腦血流在腦組織的營養(yǎng)、能量供給和代謝上均有重要作用，靜脈注射小分子、脂溶性的顯像劑后，示蹤劑可通過血腦屏障在腦內隨血流灌注固定分布，顯像劑在腦組織內的聚集量跟局部血流灌注量呈正比，通過SPECT進行采集和圖像處理，則可了解該區(qū)域腦功能的活躍程度。本研究正是通過SPECT的這種功能性腦顯像技術研究ASD兒童的rCBF特點。

對象與方法

一、研究對象

2012年至2013年在我院兒童發(fā)育行為中心就診的ASD患兒，均符合 《美國精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)中兒童ASD的診斷標準，均排除患精神分裂癥、結節(jié)性硬化、中樞神經系統(tǒng)損傷、癲癇、代謝性疾病等。按上述標準共收集了ASD 66例，其中男56例、女10例，年齡(41±13)個月。

二、研究方法

使用SPECT對研究對象的rCBF進行顯像和分析。

1.顯 像

顯像前30 min囑患兒口服高氯酸鉀50～100 mg，封閉腦脈絡叢及甲狀腺，塞耳閉眼休息15 min后按體質量計算對其注射放射性顯像劑99mTc-半胱乙酯二聚體(ECD)，30 min后進行局部腦血流顯像。對不合作患兒，檢查前給予水合氯醛口服鎮(zhèn)靜。

2.數(shù)據(jù)采集

按顯像條件為探頭配帶低能通用準直器(LEGP)，放大倍數(shù)2.0，矩陣64×64，以最小旋轉半徑，用連續(xù)旋轉斷層采集模式(Continue Mode)，每旋轉1周時間為2 rain，采集8周完畢，數(shù)據(jù)自動存盤。

3.圖像處理

調用原始數(shù)據(jù)，然后疊加圖像，選腦斷層顯像重建程序，進行常規(guī)斷層圖像重建處理，顯示橫斷面、矢狀面、冠狀面及三維腦斷層圖像．應用各斷層同步顯示軟件及最大投影三維立體圖像進行定性分析，由固定的2名核醫(yī)學專業(yè)醫(yī)師分別閱片，與正常圖像或左右對照比較，以2名醫(yī)師一致判斷陽性為陽性結果。

三、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 22.0中文版軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析,分類資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、ASD患兒rCBF的異常情況

66例ASD患兒中,65例(98.5%)出現(xiàn)rCBF異常，1例(1.5%)無異常。有rCBF異常的患兒中，60例(92.3%)有局部區(qū)域rCBF降低(圖1)，5例(7.7%)除了有某個區(qū)域rCBF降低，也有其他區(qū)域rCBF增高的情況，見表1。

表1 66例ASD患兒rCBF異常情況 例(%)

二、ASD患兒rCBF的異常部位

66例中男女均以雙側出現(xiàn)rCBF異常的比例高，男女比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.702，P=0.192)。另外，不同性別左側和右側大腦rCBF異常的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.049，P=0.824)，見表2。在ASD患兒rCBF異常發(fā)生的部位數(shù)量方面看，單個部位異常的較少，以2個部位以上(包括2個)的異常多見，見表3。在ASD患兒rCBF降低發(fā)生部位分布來看，集中于顳葉和海馬回，見表4。而在rCBF升高的部位分布來看，集中于基底節(jié)，見表5。

討 論

1943年，美國醫(yī)師Kanner首次提出“孤獨癥”，認為該疾病是兒童精神分裂癥的一個亞型。隨著孤獨癥研究的增多以及各類研究技術的不斷發(fā)展，我們不斷修正了對于“孤獨癥”的認識，目前對孤獨癥行為定義已取得了共識，將孤獨癥統(tǒng)稱為ASD，但該疾病病因仍不明確。

先進的神經影像學技術已成為我們了解ASD的潛在神經生物學機制的有力手段。SPECT主要通過同位素標記的低分子量腦顯影劑經血腦屏障后從上到下依次為大腦的橫斷面、矢狀面和冠狀面；冠狀面左側海馬回可見明顯放射性稀疏灶，矢狀面及橫斷面在相應部位亦可見放射性稀疏灶(暖色表示放射性濃集灶，冷色表示放射性稀疏灶)

圖1 ASD患兒SPECT顯像

表2 ASD患兒rCBF異常左右側的比較 例(%)

表3 ASD患兒rCBF異常部位數(shù)量的比較 例(%)

表4 ASD患兒rCBF降低部位分布的比較 例次(%)

表5 ASD患兒rCBF增高部位分布的比較 例次

隨血流灌注及腦神經細胞功能的分布情況，來判斷rCBF情況及相應的神經系統(tǒng)功能。2009年，Gupta等[6]選取10例ASD合并智力障礙的患兒，通過SPECT技術評估其rCBF情況，結果顯示10例多存在低灌注，并以額葉、前額葉最為明顯，大腦皮層下、丘腦及基底節(jié)部分亦有明顯rCBF降低。國內方面，黨桂娟等[7]的有關23 例ASD患兒SPECT檢查的研究顯示, 83%ASD患兒存在rCBF降低, 其中78%的病灶位于海馬回、顳葉、頂枕葉、扣帶回等邊緣系統(tǒng), 顯著高于非邊緣系統(tǒng)。蘇梅蕾等[8]的相關研究結果顯示ASD患兒rCBF異常主要涉及額葉、顳葉、小腦和邊緣系統(tǒng)，以左側為主，且rCBF發(fā)生異常的部位越多，孤獨癥評定量表的總分越高。由此可見，國內外研究結果均提示ASD患兒rCBF異常，但異常部位各有不同，可能與各檢查樣本量小，選取標準(年齡、性別、智力受損程度等)不同有關。在本研究中,樣本量較以往報道有所增加, 66例ASD患兒以rCBF降低為主,與以往國內外研究的結果是一致的。另外本研究顯示rCBF降低的部位主要位于顳葉、海馬回，從兩者的功能來分析,顳葉顳上回的41區(qū)和42區(qū)及顳橫回為聽覺皮質區(qū)，顳上回的后部在優(yōu)勢半球為聽覺言語中樞,海馬回主要負責記憶和學習,而ASD患兒的臨床癥狀中有不聽、不理、不說的表現(xiàn),并且這些癥狀常作為患兒來醫(yī)院就診的主訴癥狀，因此是否可以考慮ASD患兒的rCBF降低影響了該部位的功能，而引發(fā)ASD的主要臨床癥狀，值得商榷。

ASD的男女患病率差異較大，男性明顯高于女性，約為4∶1～5∶1[2]?；疾÷实牟町愂沟醚芯空邆円苍噲D找出ASD患兒在臨床表現(xiàn)、影像學檢查等有無性別差異。在本研究中,男女病例均以雙側出現(xiàn)rCBF異常的比例高，雖然比較差異無統(tǒng)計學意義，但因為樣本數(shù)量少，尤其女性病例只有10例，經計算功效很低，假陰性率很高，因此不能說明是否存在性別差異。

另外本研究顯示ASD患兒的rCBF異常不僅局限于單個部位，更多的是發(fā)生于2個或2個以上部位，所以ASD患兒腦功能異常也可以考慮為神經系統(tǒng)多個部位功能異常的綜合結果，這一特點與ASD的臨床表現(xiàn)多樣性相符，被稱為ASD正是因為其臨床特征如光譜似的存在多樣性。

社會交往障礙是ASD最核心的癥狀，主要表現(xiàn)為缺乏自發(fā)性社會或情感交流動機和行為，即使是隨著年齡增長及接受治療干預，其人際溝通障礙仍可能伴隨終生。自1990年，Brothers提出了涉及人類社會認知功能的 “社會腦” (Social brain) 區(qū)域以來，研究者們認為，“社會腦”包括杏仁核、顳葉皮質及眶前額葉皮層區(qū)域，其基本功能是承擔社會交往過程中了解和觀察他人的目的、意圖、信念、推測等信息的處理，從而與他人進行有效的交流溝通[9-10]。而本研究結果及其他國內外相關研究結果提示的常見低血流灌注腦區(qū)與“社會腦”區(qū)域基本吻合，可進一步解釋ASD患兒社會交往能力障礙的發(fā)生機制。

綜上所述，ASD患兒顳葉、海馬回等多部位的rCBF減少，而這些區(qū)域與兒童社會認知、語言發(fā)育、情感反應及學習記憶等方面密切相關。雖然ASD的SPECT檢查結果尚不具有診斷價值，也不能作為與其他兒童發(fā)育障礙性疾病的鑒別依據(jù)，但SPECT可為了解ASD的神經生物學機制提供幫助，且有望結合其他解剖及功能性影像學檢查手段進一步探尋ASD患兒的神經影像學內表型，為了解其病因、制定針對性干預方案帶來希望[11]。

[1]Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network Surveillance Year 2008 Principal Investigators; Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence of autism spectrum disorders-autism and developmental disabilities monitoring network, 14 sites, United States, 2008. MMWR Surveill Summ, 2012, 61(3): 1-19.

[2]Blumberg SJ, Bramlett MD, Kogan MD, Schieve LA, Jones JR, Lu MC. Changes in prevalence of parent-reported autism spectrum disorder in school-aged U.S. children: 2007 to 2011-2012. Natl Health Stat Report, 2013(65): 1-11.

[3]Sun X, Allison C, Matthews FE, Sharp SJ, Auyeung B, Baron-Cohen S, Brayne C. Prevalence of autism in mainland China, Hong Kong and Taiwan: a systematic review and meta-analysis. Molecular Autism, 2012, 4(1):1-13.

[4]邱小英, 程木華. 兒童孤獨癥的腦影像學研究現(xiàn)狀. 新醫(yī)學，2008, 39(7): 477-478.

[5]李詠梅, 梁亞勇, 鄒小兵. 兒童孤獨癥368例臨床腦影像學資料分析. 中國兒童保健雜志,2014, 22(9): 929-932.

[6]Gupta SK, Ratnam BV. Cerebral perfusion abnormalities in children with autism and mental retardation: a segmental quantitative SPECT study. Indian Pediatrics, 2009, 46(2): 161-164.

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[8]蘇梅蕾, 洪軍, 池曉華, 趙勇智. 孤獨癥患兒SPECT腦血流灌注顯像的研究. 新醫(yī)學, 2012, 43(12): 850-854.

[9]陳巍，丁峻，陳箐靈. 社會腦研究二十年：回顧與展望. 西北師大學報(社會科學版) ,2008，45(6)：84-89.

[10]Adolphs R. The social brain: neural basis of social knowledge. Annu Rev Psychol, 2009, 60: 693-716.

[11]Mahajan R, Mostofsky SH. Neuroimaging endophenotypes in autism spectrum disorder. Cns Spectrums, 2015, 20(4) : 412-426.

(本文編輯：洪悅民)

Characteristics of regional cerebral blood flow in children with autism spectrum disorder

ChenKaiyun,DengHongzhu,CenChaoqun,ZouXiaobing,XuJiehua,WangYu.

ChildDevelopmental-BehavioralCenter,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China

,ZouXiaobing,E-mail:zouxb@vip.tom.com

Objective To evaluate the characteristics of regional cerebral blood flow (rCBF) in children diagnosed with autism spectrum disorder (ASD). Methods The changes of rCBF in 66 ASD affected children, 56 male and 10 female, were observed by using single photon emission computed tomography (SPECT). Results Among 66 cases, 65 (98.5%) presented with abnormal rCBF including 60 (92.3%) with rCBF decline and 5 cases (7.69%) with rCBF elevation in certain regions and rCBF reduction in other regions. The rCBF decline mainly occurred at the temporal lobe (41.2%) and hippocampal gyrus (42.9%). For each individual, rCBF abnormality was primarily observed at 2 sites or above. Conclusions A majority of ASD affected children present with rCBF abnormality, primarily rCBF decline at the temporal lobe and hippocampal gyrus. rCBF abnormality occurring at a single site is rarely seen.

Child; Autism spectrum disorder; Regional cerebral blood flow; Single photon emission computed tomography

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.12.005

廣東省醫(yī)學科研基金指令性課題項目(C2013017); 廣東省科技計劃項目(2012B031800354)

510630 廣州，中山大學附屬第三醫(yī)院兒童發(fā)育行為中心(陳凱云，鄧紅珠，岑超群，鄒小兵，汪瑜)，核醫(yī)學科(許杰華)

，鄒小兵，E-mail:zouxb@vip.tom.com

2016-08-30)