纈更昔洛韋預(yù)防肺移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染：附11例臨床觀察

徐磊，胡為才，張文平，張全，李基偉，朱曉明，張寧，陳曉，務(wù)森，魏立（河南省人民醫(yī)院胸外科，河南 鄭州 450003）

肺移植是對(duì)威脅生命的終末期肺疾病的有效治療方式，但長(zhǎng)期生存仍然令人失望，只有50%的患者在移植后5年存活［1-2］。巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus， CMV）是肺同種異體移植受者中最普遍的機(jī)會(huì)性感染，并且其發(fā)生預(yù)示著不良的結(jié)果。CMV可侵犯全身多個(gè)器官，CMV感染的直接表現(xiàn)包括癥狀性病毒血癥和肺炎，不明原因的發(fā)熱等［4-5］。CMV還可能增加其他機(jī)會(huì)性感染，也會(huì)增加移植術(shù)后急慢性排斥和同種異體移植器官失功的風(fēng)險(xiǎn)［6］。目前的策略有時(shí)無法預(yù)防大多數(shù)高?；颊叩腃MV感染。CMV的管理方法在國內(nèi)外移植中心之間的差別很大，現(xiàn)總結(jié)河南省人民醫(yī)院肺移植中心11例肺移植術(shù)前及術(shù)后患者CMV檢測(cè)相關(guān)的臨床資料，探討分析使用纈更昔洛韋預(yù)防肺移植術(shù)后CMV感染的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料（表1）：河南省人民醫(yī)院自2015年9月-2017年4月共行異體肺移植手術(shù)11例，其中雙肺移植1例，單肺移植10例；男性9例，女性2例；年齡為27～65歲，平均年齡為（43.5±13.1）歲，中位年齡45歲。

1.2 方法：肺移植患者根據(jù)術(shù)前CMV血清學(xué)IgG、IgM檢測(cè)，術(shù)前HCMV-DNA檢測(cè)及供體肺血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果可分為高?；颊撸↖gG、IgM檢測(cè)，術(shù)前HCMV-DNA檢測(cè)及供體肺IgG、IgM均為陽性或兩者同時(shí)陽性者）、中?；颊撸↖gG陽性、IgM陰性，術(shù)前HCMV-DNA檢測(cè)陰性或供體肺IgG陽性、IgM陰性者）、低?；颊撸↖gG、IgM檢測(cè)，術(shù)前HCMV-DNA檢測(cè)及供體肺IgG、IgM均為陰性者）；按此設(shè)計(jì)，本中心患者均為CMV感染中?；颊撸ㄗh患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)口服纈更昔洛韋900 mg/d，其余院外霧化藥物及抗感染、抗排異藥物常規(guī)服用，本院定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、他克莫司血藥濃度、感染指標(biāo)、肺功能、胸部CT等檢查，必要時(shí)復(fù)查纖維支氣管鏡活檢。

2 結(jié) 果

其中1例患者術(shù)后37天因肝腎功能衰竭、支氣管吻合口瘺、多重耐藥菌感染休克死亡失防，1例患者2個(gè)月后外院復(fù)查失訪；其余9例隨訪期間，2例患者肺移植術(shù)后2個(gè)月后氣管稍狹窄，經(jīng)氣管鏡下治療痊愈。1例患者因私自調(diào)整伏立康唑用量，導(dǎo)致影響他克莫司血藥濃度不穩(wěn)定出現(xiàn)急性排異反應(yīng)，給予激素沖擊治療、調(diào)整口服藥物后痊愈；9例患者均口服纈更昔洛韋3個(gè)月，通過監(jiān)測(cè)CMV抗體及定量測(cè)定、體溫、白細(xì)胞、血小板等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)后停用；繼續(xù)隨訪定期復(fù)查指標(biāo)，至今仍未發(fā)現(xiàn)CMV感染跡象。

根據(jù)專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防，應(yīng)用纈更昔洛韋3個(gè)月預(yù)防中危組肺移植術(shù)后CMV感染的療效是確切的，有助于降低術(shù)后并發(fā)癥。

3 討 論

由于CMV感染在肺移植受者的嚴(yán)重后果，有效的預(yù)防策略甚至是搶先預(yù)防對(duì)于改善人群的長(zhǎng)期結(jié)果至關(guān)重要［7］。目前的方法包括移植后療程靜脈內(nèi)或口服纈更昔洛韋或CMV超免疫球蛋白。預(yù)防CMV感染可以降低移植后并發(fā)癥，甚至可以對(duì)閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征的預(yù)防也具有有益的作用。查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)在肺移植的CMV預(yù)防中，幾乎完全基于回顧性，而且數(shù)據(jù)較少，還都是非隨機(jī)研究［8］。雖然CMV疾病的發(fā)病率較低，但仍然存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。在研究隨訪期間，一般連續(xù)CMV監(jiān)測(cè)和支氣管鏡作為日常的一部分?？赡芡ㄟ^更嚴(yán)格的取樣，例如活檢及氣管鏡灌洗液，只要在任一組中檢測(cè)到較高的CMV，結(jié)果即為陽性。

表1 11例患者的一般資料

此外，通過對(duì)腎移植CMV研究的深入發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性疾病仍有可能發(fā)生，大多數(shù)腎移植研究發(fā)現(xiàn)，晚期發(fā)病的CMV疾病主要發(fā)生在預(yù)防性停藥后的前3～6個(gè)月。事實(shí)上，一項(xiàng)美國的移植中心研究證實(shí)，在短期治療組中，在預(yù)防性停藥后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生大多數(shù)CMV感染（＞60%）或疾?。ǎ?0%發(fā)病率）［9］。這個(gè)結(jié)果很令人震驚，在2012年10月召開關(guān)于實(shí)體器官移植CMV管理指南更新的第二次專家會(huì)議指出，肺移植CMV標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防仍為3個(gè)月；但對(duì)于一些高危患者，提議將預(yù)防時(shí)間延長(zhǎng)至6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間［10］。因此，我們后續(xù)對(duì)肺移植患者的CMV感染隨訪檢測(cè)數(shù)據(jù)也要隨訪跟上，以此來進(jìn)一步觀察CMV感染規(guī)律；或許單中心研究特殊人群不同人種的數(shù)據(jù)不足以得出結(jié)論，在延遲預(yù)防中斷后發(fā)生的晚期CMV疾病依然沒有明顯的數(shù)據(jù)支持。

通過在供體CMV陽性而受體陰性（D+R-）腎移植受者中分組使用纈更昔洛韋200天和100天，來比較CMV普遍預(yù)防，以此研究纈更昔洛韋延長(zhǎng)療程至200天有效性和安全性［11］。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)200天的CMV預(yù)防的中間持續(xù)時(shí)間（相比于100天）在高風(fēng)險(xiǎn)腎移植患者中更有效，但是這些結(jié)果不能直接推廣給肺移植受者，然而，如果CMV預(yù)防的持續(xù)時(shí)間可基于對(duì)CMV特異性免疫的個(gè)體化評(píng)估，則預(yù)防少于12個(gè)月的時(shí)間可能在肺移植中有效。在最近的研究中［12］，通過使用源自CMV磷蛋白的人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）限制性肽和在纈更昔洛韋預(yù)防5個(gè)月期間和肺移植受者的早期，連續(xù)測(cè)量評(píng)估移植后的CD8+T細(xì)胞CMV特異性免疫，研究表明，CMV特異性免疫的時(shí)間和程度有顯著的變化。重要的是，許多CMV血清陽性患者發(fā)生病毒特異性免疫，而他們?nèi)匀唤邮芾i更昔洛韋預(yù)防，表明擴(kuò)展療法也不阻止自身免疫的發(fā)展。

若進(jìn)行為時(shí)3個(gè)月的CMV標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，專家對(duì)CMV移植后的預(yù)防爭(zhēng)議焦點(diǎn)認(rèn)為通常遲發(fā)性的CMV病會(huì)出現(xiàn)在3～6個(gè)月。因此，為了減少CMV病的發(fā)生率，提議將預(yù)防時(shí)間延長(zhǎng)至6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。延長(zhǎng)的纈更昔洛韋預(yù)防必須平衡其不良后果［13］。隨著療程的延長(zhǎng)，必須評(píng)估不良后果的可能性，包括對(duì)骨髓功能的永久影響。雖然延長(zhǎng)預(yù)防可能證明對(duì)其他CMV高風(fēng)險(xiǎn)的患者群體如骨髓移植受者有益［14］，但我中心肺移植術(shù)后均按CMV標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，9例患者隨訪也均已超過5個(gè)月，仍未見遲發(fā)性的CMV病出現(xiàn)；證明3個(gè)月的CMV標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療仍有它的含金量；但我院肺移植中心開展移植工作較晚，例數(shù)較少，隨訪時(shí)間也較短；需要更久隨訪、更多移植中心、更大樣本量的研究去為肺移植術(shù)后CMV病的預(yù)防提供證據(jù)。