西格列汀對(duì)早期2型糖尿病腎病的影響研究

張濱+連續(xù)+鄭淑紅+趙欣+孫小力+張珍

[摘要] 目的 研究西格列汀對(duì)早期2型糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）的影響。 方法 選取2型糖尿病并發(fā)早期糖尿病腎病的患者60例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組30例和對(duì)照組30例。兩組均采用糖尿病飲食管理和運(yùn)動(dòng)治療。對(duì)照組給予二甲雙胍治療，實(shí)驗(yàn)組給予西格列汀治療，持續(xù)服藥12周。觀察治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPFG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、尿酸（UA）、腎損傷因子-1（KIM-1）、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、尿白蛋白與肌酐比值（ACR）等的水平變化。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組治療后FBG、2hPFG、HbA1c、血脂、UA、Hs-CRP、KIM-1、NAG、NLR、ACR較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組治療后FBG、2hPFG、HbA1c、TG、TC、ACR較治療前下降（P<0.05）；兩組治療后FBG、2hPFG、HbA1c、TC、UA、KIM-1、NAG、NLR、ACR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 西格列汀可以有效控制早期DKD患者的血糖水平，減少UA、KIM-1、NAG、NLR、ACR的水平，可減輕腎小管的損傷，有利于延緩DKD的病程進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病；西格列??；腎損傷因子-1；尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶

[中圖分類號(hào)] R58；R45 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）22-0043-03

[Abstract] Objective To study the effect of sitagliptin on early type 2 diabetic kidney disease （DKD）. Methods A total of 60 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with early diabetic kidney disease were selected and randomly divided into experimental group （n=30） and control group （n=30）. Both groups were given diabetic diet management and exercise therapy. The control group was given metformin， and the experimental group was given sitagliptin. The medication lasted for 12 weeks. Changes of fasting blood glucose （FBG）， 2-hour postprandial blood glucose （2hPFG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， blood lipids， uric acid （UA）， kidney injury factor-1 （KIM-1）， urinary N-acetyl-β-aminoglucosidase（NAG）， neutrophils and lymphocyte ratio （NLR）， urinary albumin and creatinine ratio（ACR） before and after the treatment were observed. Results After the treatment， FBG， 2hPFG， HbA1c， blood lipid， UA， hs-CRP， KIM-1， NAG， NLR， ACR were significantly decreased compared with those before treatment in the experimental group（P<0.05）. The levels of FBG， 2hPFG， HbA1c， TG， TC and ACR in the control group after the treatment were lower than those before treatment（P<0.05）. There were significant differences in FBG， 2hPFG， HbA1c， TC， UA， KIM-1， NAG， NLR and ACR between the two groups after treatment（P<0.05）. Conclusion Sitagliptin can effectively control the blood glucose level of early DKD patients， reduce the levels of UA， KIM-1， NAG， NLR and ACR， and can reduce the damage of renal tubules， which is helpful to delay the progression of DKD.

[Key words] Diabetic kidney disease； Sitagliptin； Kidney injury factor-1； Urinary N-acetyl-β-aminoglucosidase

糖尿病是世界上最常見的代謝疾病之一。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)報(bào)告，全球有4.15億人受此疾病的影響。到2040年，患者人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到6.42億，達(dá)到10%的全球患病率[1]。糖尿病導(dǎo)致各種大血管和微血管性慢性并發(fā)癥。糖尿病腎病（DKD）是主要的微血管并發(fā)癥之一，與終末期腎衰竭（end tage renal disease，ESRD）的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[2]。近年來(lái)，眾多證據(jù)證明慢性低度炎癥對(duì)DKD的進(jìn)展起到顯著的促進(jìn)作用[3-5]。最近研究發(fā)現(xiàn)西格列汀還具有降糖以外的保護(hù)腎臟的作用[6]。本研究旨在探討西格列汀對(duì)早期DKD患者腎臟的保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月～2017年1月牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院收治的早期DKD患者60例為研究對(duì)象，其中男33例，女27例，年齡32～86歲，平均（57.7±11.3）歲，病程2～18年，平均（5.2±2.3）年。入選患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為實(shí)驗(yàn)組30例和對(duì)照組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：采用中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）標(biāo)準(zhǔn)。DKD分期參考2012年KDIGO發(fā)布的CKD評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南中提出的病因-腎小球率過(guò)濾-白蛋白尿（CGA）分期的早期患者，尿白蛋白/肌酐（ACR）30～300 mg/g。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、妊娠期糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、既往有明確的高血壓病史、心衰、感染、腎小球腎炎等。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

所有患者均進(jìn)行糖尿病飲食管理、運(yùn)動(dòng)干預(yù)。對(duì)照組給予二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370）治療，實(shí)驗(yàn)組給予西格列汀（杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：100 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090834）。以空腹血糖<7.0 mmol/L，2hPFG<10.0 mmol/L為控制目標(biāo)，血壓控制在140/80 mmHg以下，根據(jù)血糖的水平調(diào)整藥物的劑量。連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前和治療12周后測(cè)定。血液生化指標(biāo)檢測(cè)：空腹10 h抽取靜脈血測(cè)定FBG、2hPFG、HbA1c、TG、TC、hs-CRP、UA、NLR等，由貝爾曼-庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。尿液檢測(cè)：留尿前24 h和留尿過(guò)程中禁止劇烈活動(dòng)和高蛋白飲食，并留取晨尿測(cè)KIM-1、NAG、ACR，由希森美康UF1000i全自動(dòng)尿液分析儀及配套試劑測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩樣本間均數(shù)比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前一般情況比較

如表1所示，實(shí)驗(yàn)組30例，男18例，女12例；對(duì)照組30例，男15例，女15例。兩組患者在年齡、病程、BMI、FBG、2hPFG、HbA1c、TG、TC、UA、KIM-1、NAG、NLR、ACR、hs-CRP方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2兩組治療前后生化指標(biāo)比較

如表2所示，兩組治療后FBG、2hPFG、HbA1C、TG、TC較治療前明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組UA、hs-CRP、KIM-1、NAG、NLR治療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組FBG、2hPFG、HbA1C、TG、TC、UA、hs-CRP、KIM-1、NAG、NLR、ACR較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后FBG、2hPFG、HbA1c、TC、UA、KIM-1、NAG、NLR、ACR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

DKD是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥之一。糖尿病患者確診時(shí)已有5%～10%的患者伴有DKD。大多數(shù)研究者認(rèn)為DKD蛋白尿由腎小球損傷引起的膜通透性改變所致，但近年來(lái)，隨著研究的深入，逐漸認(rèn)識(shí)到DKD除了累及腎小球腎血管外，而且存在腎小管的損害[7]。慢性高血糖增加氧化應(yīng)激，顯著改變蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，并誘導(dǎo)糖氧化和過(guò)氧化，通過(guò)多元醇活化，激活蛋白酶C通路，增加糖基化終末產(chǎn)物的形成，最終導(dǎo)致糖尿病腎病。同時(shí)炎性因子的增加可以刺激自由基的產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)了DKD的進(jìn)展。

二肽基肽-IV（DPP-4）抑制劑是新型的治療糖尿病的藥物，通過(guò)抑制DDP-4酶的活性，減少降解胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），提高體內(nèi)腸促胰激素的水平，從而增加胰島素的合成分泌，降低血糖水平。目前批準(zhǔn)DDP-4抑制劑包括西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、維格列汀和利格列汀，其中磷酸西他列汀是用于治療2型糖尿病的第一批準(zhǔn)DDP-4抑制劑[8]。最近幾年研究發(fā)現(xiàn)西格列汀有降低尿微量蛋白的作用，從可以保護(hù)腎臟的功能[9]。

DKD早期，尿微量蛋白作為早期評(píng)估診斷DKD風(fēng)險(xiǎn)及分級(jí)的指標(biāo)，也是腎小球微血管病變?cè)缙趽p傷的重要標(biāo)志。近年來(lái)，KIM-1是研究較多的腎小管損傷標(biāo)記物，國(guó)內(nèi)外多篇文章報(bào)道，其在急性腎損傷及多種慢性腎病中具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[10-11]。NAG也是一種研究較多的腎小管上皮細(xì)胞分泌的溶酶體酶，當(dāng)腎近曲小管細(xì)胞受損或?yàn)V過(guò)壓增高時(shí)，尿NAG水平明顯升高，尿中NAG含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血肌酐和尿素氮水平，因此NAG可用來(lái)評(píng)價(jià)腎臟病進(jìn)展早期的近曲小管上皮細(xì)胞的損害，有更早的預(yù)測(cè)價(jià)值[12]。NLR是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的、可較為穩(wěn)定反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)。有研究證實(shí)，糖尿病患者中，NLR與腎功能下降有關(guān)。Azab B等[13]和Afsar B等[14]分別研究發(fā)現(xiàn)NLR 對(duì)DKD有預(yù)測(cè)作用。國(guó)內(nèi)黃婉靜等[15]研究發(fā)現(xiàn)DKD患者中NLR 顯著增高，且NLR為DKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此對(duì)KIM-1、NAG、NLR和ACR聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期診斷及腎功能損害程度的判斷具有可靠?jī)r(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)在早期DKD階段KIM-1、NAG、NLR和ACR已明顯高于正常，證明DKD早期階段除了有腎小球損害外，還有腎小管受損。加服西格列汀的患者，KIM-1、NAG、NLR和ACR較治療前均有所下降，且明顯低于對(duì)照組患者。

本研究是通過(guò)觀察西格列汀治療初發(fā)T2DM合并早期DKD患者發(fā)現(xiàn)，西格列汀不僅可有效控制患者的血糖水平，在降低KIM-1、NAG、NLR和ACR方面也有一定的優(yōu)勢(shì)。由于兩組的患者病程相近，推測(cè)西格列汀一定程度上依賴血糖、血脂、炎癥指標(biāo)的改善，降低KIM-1、NAG、NLR和ACR的水平。Satoh-Asahara N等[16]開展臨床試驗(yàn)探討西格列汀對(duì)炎癥的作用，發(fā)現(xiàn)西格列汀降低了低密度脂蛋白（LDL）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平。本研究存在一定的局限，觀察周期短，性樣本例數(shù)偏少，還需要更多的基礎(chǔ)研究加以支持。endprint

綜上，本研究推測(cè)西格列汀在控制T2DM患者血糖水平的同時(shí)，還在一定程度上減輕或逆轉(zhuǎn)DKD患者的腎損害。

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（收稿日期：2017-05-28）endprint