磁性Fe3O4/mSiO2復合微球的研究進展

聶立波 楊鴻成 姜鵬飛

(湖南工業(yè)大學綠色包裝與生物納米技術應用省重點實驗室，湖南 株洲 412008)

磁性Fe3O4/mSiO2復合微球的研究進展

聶立波*楊鴻成 姜鵬飛

(湖南工業(yè)大學綠色包裝與生物納米技術應用省重點實驗室，湖南 株洲 412008)

磁性Fe3O4/介孔二氧化硅(Fe3O4/mSiO2)復合微球兼具Fe3O4納米粒子的磁性與介孔二氧化硅的空間負載能力，在生物醫(yī)學領域有著廣泛的應用。主要介紹核殼型、空腔型和響鈴型復合微球的合成方法，以及Fe3O4/ mSiO2復合微球在靶向載藥系統(tǒng)、核磁成像系統(tǒng)、磁熱療載藥系統(tǒng)以及生物分離等方面的應用。

四氧化三鐵納米顆粒；磁性；介孔二氧化硅

引言

Fe3O4納米粒子可進行靶向傳輸、產生磁熱效應和提高核磁成像信號的對比度，在生物醫(yī)學領域有著廣泛的應用，其制備方法主要有化學共沉淀法[1]、溶劑熱法[2]以及微乳液法等。裸露的Fe3O4納米粒子易團聚，且在復雜的人體環(huán)境中可降解，因此通常在其表面包覆一層生物相容性材料，如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、二氧化硅(SiO2)、殼聚糖和油酸等。

介孔二氧化硅(mSiO2)具有硅羥基(Si- OH)，可進行氨基化[3]、共價偶聯(lián)[4]和辛基化[5]等反應。此外，介孔二氧化硅具有孔徑可調、高比表面積、大孔容和介孔排列有序的特點以及持續(xù)釋放藥物的能力[6]，可用于富集生物小分子和裝載藥物。

Fe3O4/mSiO2復合微球(mSiO2包覆Fe3O4納米粒子)不但避免了Fe3O4納米粒子的缺點，而且綜合了Fe3O4納米粒子和介孔二氧化硅的優(yōu)點。根據(jù)Fe3O4納米粒子和mSiO2的性質，F(xiàn)e3O4/mSiO2復合微球可以應用于靶向給藥、核磁成像、腫瘤熱療以及生物富集等領域。

1 Fe3O4/mSiO2復合微球的制備

2004年，Wu等開啟了Fe3O4/mSiO2復合微球的研究[7]。由于Fe3O4納米粒子的易改性和mSiO2的易功能化，逐漸制備出多種結構的Fe3O4/mSiO2復合微球，主要分為核殼型、空腔型和響鈴型復合微球；并且復合微球的Fe3O4納米粒子的粒徑、介孔二氧化硅的厚度以及孔徑的尺寸都可以調節(jié)，進而調節(jié)復合微球的飽和磁強、比表面積和孔容等數(shù)值。

1.1 核殼型

核殼型復合微球以Fe3O4納米粒子為核，介孔二氧化硅為殼。為控制Fe3O4/mSiO2復合微球的粒徑，首先可通過不同的合成方法對Fe3O4納米粒子的尺寸進行調節(jié)?；瘜W共沉淀法合成的Fe3O4納米粒子粒徑較小，包覆介孔二氧化硅后導致飽和磁強數(shù)值偏低，將會影響磁分離的效果。Zhang等利用12 nm的Fe3O4納米粒子制備了粒徑為40～70 nm的核殼型復合微球[8]，其飽和磁強僅為2.0～2.7 emu/g。為獲得更好的磁性，必須提高復合微球的飽和磁強。通過溶劑熱法可以合成大粒徑的Fe3O4納米粒子，有利于獲得飽和磁強較高的復合微球。Liu等利用250 nm的Fe3O4納米粒子，通過超聲振蕩法合成了300 nm的核殼型復合微球(40.38 emu/g)[9]。Deng等合成了320 nm的Fe3O4納米粒子，先后在其表面包覆20 nm的致密SiO2和70 nm的介孔二氧化硅層，得到53.3 emu/g的復合微球[10]。

利用小粒徑的Fe3O4納米粒子制備復合微球，雖然其粒徑較小，但是存在磁響應弱的缺點；而通過大粒徑的Fe3O4納米粒子制備復合微球，雖然磁響應強度大大提高，但過大的粒徑會阻礙復合微球透過腫瘤的細胞膜，且容易被巨噬細胞吞噬。因此，制備復合微球時，必須同時考慮其粒徑大小與磁響應性。Gai等通過改進的溶劑熱法，合成了60 nm的Fe3O4納米粒子，最后得到80 nm的核殼型復合微球，其飽和磁強達到41.9 emu/g[11]。這類核殼型復合微球磁響應強并且粒徑適中，在生物醫(yī)學中具有更好的應用價值。

1.2 空腔型

與核殼型復合微球相比，具備空腔結構的空腔型復合微球有利于獲得更大的孔容和比表面積，它通過在空腔Fe3O4納米微球的表面包覆介孔二氧化硅進行制備。Shen等利用12 nm的Fe3O4納米粒子，通過乳化作用聚集成空腔Fe3O4納米微球，最后得到空腔為300～400 nm和殼層厚為40 nm的空腔型復合微球(見圖1)，其飽和磁化強度約為60 emu/g[12]。此微球通過小粒徑Fe3O4納米粒子緊密聚集形成的空腔結構的Fe3O4納米微球，阻礙小分子進入內部的空腔結構，導致復合微球的裝載效果不佳等問題。

圖1 空腔型復合微球的制備[12]Fig.1 Synthesis of hollow type Fe3O4/mesoporous silica composite microsphere[12]

Wu等設計空腔型復合微球，避免了上述Fe3O4納米粒子聚集緊密的缺點[13]。他們在β- FeOOH納米棒表面包覆介孔二氧化硅，最后得到長約200 nm和寬約85 nm的棒狀空腔型復合微球(見圖2)，其孔徑為2.7 nm，比表面積為362 m2/g，孔容為0.62 cm3/g，飽和磁強為27.8 emu/g。除去外層介孔二氧化硅，檢測到空腔Fe3O4納米微球的表面存在16.8和30.1 nm的介孔結構，并且孔容達到0.41 cm3/g。因此，可以確定Fe3O4納米微球具備空腔結構和較大的孔徑，有利于小分子進入到空腔內，達到裝載更多小分子的目的。

圖2 棒狀空腔型復合微球的制備[13]Fig.2 Synthesis of hollow type and rod- like Fe3O4/mesoporous silica composite microspheres[13]

1.3 響鈴型

響鈴型復合微球是以Fe3O4納米粒子為核和介孔二氧化硅為殼的復合微球，且核與殼之間存在中空結構。這類微球有利于小分子進入中空結構內，達到裝載更多小分子的目的，還可以避免空腔型復合微球的Fe3O4納米粒子堵塞介孔的問題。

制備響鈴型復合微球的關鍵是在核與殼之間產生中空結構。通常情況下，在Fe3O4納米粒子表面包覆一層高分子聚合物來獲得中空結構。Lu等在12 nm的Fe3O4納米粒子上包覆一層油酸高分子聚合物，得到94 nm的高分子復合微球，最后得到120 nm的響鈴型復合微球(孔容0.533 cm3/g，比表面積494 m2/g)[14]。Yue等在粒徑為200 nm的Fe3O4納米粒子的表面包覆間苯二酚樹脂聚合物，最后得到粒徑為600 nm的響鈴型復合微球(0.91～0.98 cm3/g，498～623 m2/g)[15]。響鈴型復合微球的中空結構大大提高了其比表面積和孔容，有利于增加藥物等小分子的負載量。

利用高分子聚合物作為中空結構的模板，除去有機模板后將導致Fe3O4納米粒子與中空結構中的藥物反應，或在酸性環(huán)境中無法穩(wěn)定存在。因此，對Fe3O4納米粒子包覆一層致密二氧化硅(nSiO2)，起到保護Fe3O4納米粒子的作用，可以避免其在酸性等環(huán)境中反應。Zhao等在100 nm的Fe2O3納米粒子表面包覆20 nm的nSiO2作為中間層、60 nm的mSiO2層作為殼層，在水熱條件下引發(fā)中間層nSiO2縮合形成中空結構，最后得到300 nm的響鈴型復合微球(見圖3)，其飽和磁強為24 emu/g，孔徑為3.4～3.7 nm[16]。另外，Chen等利用堿性溶液溶解nSiO2中間層，同樣得到響鈴型復合微球，并且在溶解的過程中不會影響外層介孔二氧化硅的形貌[17]。此類微球形成中空結構后，nSiO2仍然對Fe3O4納米粒子起到保護作用，并可通過調節(jié)水熱處理的時間或堿性溶液的濃度來調節(jié)nSiO2的厚度，獲得不同容量的中空結構，進而獲得不同裝載量的復合微球。因此，此類微球在裝載藥物方面具有良好的應用前景。

圖3 響鈴型復合微球的制備原理[16]Fig.3 The synthesis principle of rattle type Fe3O4/mesoporous silica composite microsphere[16]

2 Fe3O4/mSiO2復合微球在生物醫(yī)學中的應用

Fe3O4/mSiO2復合微球兼具Fe3O4納米粒子與介孔二氧化硅的優(yōu)點，在生物醫(yī)學中有著廣泛的應用。Fe3O4納米粒子可應用于磁靶向藥物傳輸和磁分離；可產生局部磁場，改變周圍氫質子的弛豫進程，從而增強區(qū)域核磁成像對比度；可在交變磁場(AFM)下，通過磁滯損耗、布朗弛豫和奈爾弛豫等產生磁熱效應，實現(xiàn)腫瘤熱療[18]。此外，介孔二氧化硅具備裝載藥物和生物小分子的能力以及良好的生物相容性等優(yōu)點。因此，F(xiàn)e3O4/mSiO2復合微球常被用于藥物裝載、核磁成像、磁靶向給藥、磁熱療以及生物分離等領域。

2.1 藥物裝載

Fe3O4/mSiO2復合微球可以通過孔道負載和表面吸附的協(xié)同作用裝載小分子[19]。Tao等利用核殼型復合微球(比表面積464 m2/g，孔容0.62 cm3/g)裝載阿霉素抗癌藥物，其裝載量約為45 mg/g[20]。Wu等利用棒狀空腔型復合微球(362 m2/g，0.62cm3/g)裝載阿霉素，其裝載量為150 mg/g[13]。Lu等利用響鈴型復合微球(494 m2/g，0.53cm3/g)裝載阿霉素，其裝載量可達到385 mg/g[14]。由此可見，具備中空結構的響鈴型和空腔結構的空腔型復合微球表現(xiàn)出良好的藥物裝載能力，同時表明復合微球的空腔結構和中空結構也具備裝載藥物的能力，因此響鈴型和空腔型復合微球在藥物裝載方面具備良好的應用前景。

2.2 磁靶向載藥系統(tǒng)

Fe3O4/mSiO2復合微球用于磁靶向給藥，主要是在外加磁場的引導下，復合微球可通過高通透性和滯留效應(EPR)增加在腫瘤部位的聚集量。但是，這種靶向方式對細胞內化的效果不佳，所以一般將磁靶向與其他具備腫瘤細胞膜受體的靶向分子相結合，以提高對腫瘤細胞的靶向性，避免對正常細胞給藥。

Shao等制備了Fe3O4/mSiO2“納米子彈”，在外加磁場引導下，其磁靶向作用可明顯增加腫瘤細胞的內吞，有效抑制小鼠肝癌細胞生長，并降低毒副作用[21]。Chen等制備了Fe3O4/mSiO2復合微球，并在其表面連接具有癌細胞靶向作用的RGD肽[22]。微球載藥后的體外細胞實驗表明，在外加磁場作用下，有利于Hela細胞對載藥復合微球的內吞；同時體內動物實驗表明，與無磁場的被動EPR效應相比，外加磁場可增加載藥復合微球在小鼠腫瘤部位聚集，提高對腫瘤細胞的治療效果。Li等設計了三級靶向的Fe3O4/mSiO2復合微球[23]。首先，復合微球通過外加磁場的磁靶向作用聚集在腫瘤部位，然后微球表面連接的葉酸分子與腫瘤細胞的葉酸受體相結合形成二級靶向，可增加復合微球的細胞內吞。復合微球進入細胞溶酶體后，通過電荷變化暴露TAT肽，最后導入細胞核，完成三級靶向。體外實驗表明，微球的三級靶向作用相輔相成，可作為細胞核藥物載體，有效提高對腫瘤細胞的毒性。

因此，F(xiàn)e3O4/mSiO2復合微球可用于磁靶向載藥系統(tǒng)，或進一步與其他靶向方式相結合，達到更好的選擇性靶向給藥、提高療效和降低毒副作用的目的。

2.3 核磁成像

核磁成像(MRI)具備穿透力深、非入侵性和高空間分辨率等優(yōu)點，并可對細胞進行分子水平成像[24]。Fe3O4/mSiO2復合微球可作為磁成像對比劑，在磁場中可增強區(qū)域對比度，因此可應用于核磁成像。當向小鼠的尾靜脈注射Fe3O4/mSiO2復合微球時，復合微球可在腫瘤部位聚集。Kim等利用核殼型復合微球對小鼠的腫瘤部位進行T2加權MR成像，2 h后可以檢測到復合微球聚集在腫瘤部位的信號，而且聚集的狀態(tài)可以保持24 h[25]。但是，復合微球對腫瘤無靶向性，聚集的時間較慢，并且可在不同的部位聚集，這會對腫瘤細胞進行核磁成像造成干擾[26]。因此，具備腫瘤靶向成像的復合微球將可以節(jié)省復合微球在腫瘤部位的聚集時間，減少正常細胞的干擾。Chen等利用腫瘤靶向肽修飾的核殼型復合微球(103 nm)對小鼠腫瘤進行靶向成像(見圖4)[22]，可以快速檢測到聚集在癌細胞部位的MR信號，并且可以增強復合微球在腫瘤細胞部位聚集。利用復合微球對腫瘤細胞進行靶向成像，可以增強腫瘤部位的MR信號并減少干擾，將有望實現(xiàn)檢測人體患腫瘤情況，同時實現(xiàn)腫瘤診斷與治療的雙重功能。

圖4 對患腫瘤小鼠進行靶向核磁成像[22]Fig.4 In vivo tumor- targeted MR imaging[22]

2.4 磁熱療載藥系統(tǒng)

體內組織溫度在43～48 ℃之間將會導致腫瘤細胞失活，而對正常細胞無明顯損害[27- 28]。Fe3O4/mSiO2復合微球在AFM作用下，可產生磁熱效應來升高腫瘤組織的溫度，達到清除腫瘤細胞的目的。Tao等利用磁響應強度較弱的復合微球(4.2 emu/g)置于238和409 kHz的磁場(150 Gauss)中，其絕對溫度分別升高了6.6和15.5℃，說明復合微球具有明顯的磁熱效應[20]。另外，復合微球可用于磁熱療載藥系統(tǒng)，實現(xiàn)腫瘤熱療與化療的協(xié)同治療，提高療效[29]。Guo等利用Fe3O4/mSiO2復合微球對Hela細胞進行磁熱療實驗，結果表明Hela細胞活性由原來的89.5%降為62.7%;當復合微球負載阿霉素后，Hela細胞凋亡率為71.5%，而結合磁熱療后的凋亡率達到93.7%[30]。Yao等利用功能化的復合微球對乳腺癌4T1細胞進行磁熱療與化療，在AFM的作用下，處理20 min癌細胞的活性為15%；當負載阿霉素藥物處理20 min后，其癌細胞的活性降為5%[31]。由此可見，磁熱療和化療的協(xié)同作用明顯提高了復合微球對癌細胞的療效。

2.5 富集生物小分子

分離生物小分子不能利用離心分離等劇烈的分離方法，否則會造成生物小分子變性或不可逆過程，并且傳統(tǒng)的分離方法無法有效富集和分離生物小分子。Fe3O4/mSiO2復合微球具備介孔二氧化硅的結構，可以通過表面吸附和孔道裝載生物小分子。同時，負載生物小分子的復合微球可以通過外部磁場達到溫和分離的目的。因此，F(xiàn)e3O4/mSiO2復合微球在生物小分子的富集與分離的過程中有廣泛的應用。

Fe3O4/mSiO2復合微球的介孔結構可以增加其比表面積，進而增加對生物小分子的富集量。Sheng等利用孔徑2.9 nm的核殼型復合微球(201.6 m2/g)裝載了201.22 mg/g DNA[32]，而無介孔結構的復合微球(42.9 m2/g)的裝載量為134.88 mg/g。由于生物小分子是納米級別的三維結構，具備大介孔的復合微球更有利于裝載生物小分子。Hu等等利用孔徑14.4 nm的功能化核殼型復合微球裝載了51 mg/g的免疫球蛋白G[33]，而孔徑為3.27 nm的復合微球為41mg/g。Chen等利用孔徑11 nm的響鈴型復合微球固定化血紅蛋白[34]，表現(xiàn)出較大的裝載量和快速固定的優(yōu)點。此外，整齊有序的介孔也可以增加復合微球裝載生物小分子的量[35]。因此，大孔徑、高比表面積和整齊有序的介孔有利于增加復合微球對生物小分子的負載量，并且在磁場的作用下可以快速分離生物小分子。據(jù)報道，復合微球還可以應用于提取內源性多肽和胰蛋白酶[36]、分離微囊藻毒素[37]和富集雌激素[38]等。

3 總結與展望

Fe3O4納米顆粒具備磁靶向、磁熱效應以及可增強核磁成像的區(qū)域對比度，介孔二氧化硅可以裝載生物分子以及釋放藥物等。Fe3O4/mSiO2復合微球兼具了二者的優(yōu)勢，可以應用于靶向載藥系統(tǒng)、核磁成像載藥系統(tǒng)和生物分離等。對于Fe3O4/mSiO2復合微球，其飽和磁化強度、比表面積、孔容、孔徑以及粒徑大小是影響其應用性能的重要因素，制備時需根據(jù)具體情況進行綜合考慮與調節(jié)。此外，以Fe3O4/mSiO2復合微球為基礎，可根據(jù)不同的應用進行多功能設計，如結合熒光分子、貴金屬納米粒子和靶向分子等，可使復合微球具有光學示蹤、協(xié)同治療以及更好的靶向定位等多種功能。在今后的研究中，增加對小分子的負載量，加快在腫瘤部位的聚集時間，提高對腫瘤的靶向性以及多功能化，將是Fe3O4/mSiO2復合微球的重要發(fā)展方向。

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The Research Progress of Magnetic Fe3O4/Mesoporous Silica Composite Microspheres

Nie Libo*Yang Hongcheng Jiang Pengfei

(Hunan Key Laboratory of Green Packaging and Application of Biological Nanotechnology, Hunan University of Technology, Zhuzhou 412008, Hunan, China)

Magnetic Fe3O4/mesoporous silica (Fe3O4/mSiO2) composite microspheres combine the advantage of magnetism performance of Fe3O4nanoparticles and the space loading capacity of mesoporous silica, which therefore are widely explored for uses in biomedicine. In this paper the synthetic methods of Fe3O4/mSiO2composite microspheres such as core- shell type, hollow type and rattle type were introduced. The applications of Fe3O4/mSiO2composite microspheres in targeting drug- loading system, magnetic resonance imaging (MRI), magnetic mediated hyperthermia drug- loading system and biological separation are summarized as well.

Fe3O4nanoparticles; magnetism; mesoporous silica

10.3969/j.issn.0258- 8021. 2017. 03.013

2016- 07- 29， 錄用日期:2016- 11- 29

湖南省自然科學基金(2016JJ3053)

R318

A

0258- 8021(2017) 03- 0348- 06

*通信作者(Corresponding author)，E- mail: libonie@aliyun.com