胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白1與2型糖尿病胰島素抵抗的相關(guān)性研究

廖明+尹琦+梁江燕+覃學(xué)勇

[摘要] 目的 觀察不同糖代謝人群血清胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白1（IGFBP-rP1）水平的變化，探討IGFBP-rP1與胰島素抵抗（IR）的關(guān)系。 方法 選取該院2010年1月—2015年12月新發(fā)2型糖尿病組68例（T2DM組），糖調(diào)節(jié)受損組41例（IGR組），正常對照組50名（NGT組）。分別測定血清IGFBP-rP1及相關(guān)代謝指標(biāo)。結(jié)果 ①血清IGFBP-rP1水平，T2DM組、IGR組較NGT組明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。②Spearman相關(guān)性分析顯示：IGFBP-rP1與體重指數(shù)（BMI）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、空腹胰島素（FINs）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），與腰臀比（WHR）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈負(fù)相關(guān)。 結(jié)論 2型糖尿病及糖調(diào)節(jié)異常人群血清IGFBP-rP1水平明顯上升，且與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）密切相關(guān)，提示IGFBP-rP1與2型糖尿病胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，并可作為2型糖尿病檢測的血清學(xué)指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白1；胰島素抵抗；2型糖尿病

[中圖分類號] R59 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）05（a）-0017-04

Correlation Studies of Insulin-like Growth Factor Binding Protein Related Protein 1 and Type 2 Diabetes Insulin Resistance

LIAO Ming， YIN Qi， LIANG Jiang-yan， QIN Xue-yong

Department of Endocrinology， Liutie Center Hospital， Liuzhou， Guangxi， 545007 China

[Abstract] Objective This paper tries to observe serum insulin-like growth factor binding protein sugar metabolism related protein 1 （IGFBP - rP1） level change of different crowds， and to explore the relationship between IGFBP - rP1 and insulin resistance （IR）. Methods 68 cases of type 2 diabetes mellitus （T2DM） were selected， 41 cases （IGR group） of irregulation glucose group， 50 cases of normal control group （NGT group）from January 2010 to December 2015. IGFBP - rP1 of serum and related metabolic indices were measured respectively. Results ①serum levels of IGFBP - rP1， T2DM group， the IGR group increased significantly compared with the NGT group The difference were statistically significant（P<0.01）.②Spearman correlation analysis showed that： IGFBP - rP1 was positively correlated with BMI， TC， TG， LDL-C， FPG， 2 HPG， Flns， HOMA IR The difference were statistically significant（P<0.05 or P<0.01）， and negatively correlated with WHR， HDL-C. Conclusion Serum IGFBP-rP1 level rose obviously in Type 2 diabetes mellitus irregular glucose group， and closely related to insulin resistance index （HOMA IR）. These results suggested that IGFBP-rP1 was associated with the development of insulin resistance in type 2 diabetes， and might serve as a marker for the detection of type 2 diabetes.

[Key words] Insulin-like growth factor binding protein related protein 1； Insulin resistance； Type 2 diabetes

隨著2型糖尿病胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBPs）在糖代謝調(diào)節(jié)過程中的作用越來越受關(guān)注。近年來，國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)IGFBPs家族成員中的IGFBP-rP1與胰島素抵抗（IR）關(guān)系密切[1]，而國內(nèi)罕見相關(guān)臨床研究的報道。該研究旨在通過檢測不同糖代謝人群的血清IGFBP-rP1水平，探討其與胰島素抵抗的相關(guān)性，選取該院2010年1月—2015年12月收治的研究對象共159例，現(xiàn)報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)抽取內(nèi)分泌科門診及住院患者和門診體檢科正常體檢者為研究對象共159例，其中男性89例、女性70例。根據(jù)WHO（1999年）和ADA（2003年）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)、糖代謝狀態(tài)分類標(biāo)準(zhǔn)和糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)分成3組：新發(fā)2型糖尿病組（T2DM組）68例、糖調(diào)節(jié)異常組41例（IGR組）、正常對照組（NGT組）50名，其中新發(fā)2型糖尿病組和糖調(diào)節(jié)異常組為初次診斷，未用過任何降糖藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥及其它代謝性疾病、發(fā)熱及感染性疾病、心腦血管疾病，肝腎功能不全，各種急癥及應(yīng)急狀態(tài)和惡性腫瘤。

1.2 方法

由專人對所有受試者詢問病史、家族史，測量血壓、身高、體重、腰圍、臀圍，計算BMI、WHR。所有受試對象均禁食8～12 h，次晨行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），測定FPG、2 hPG、糖化血紅蛋白，以及TC、TG、LDL-C、HDL-C、FINS、C肽及IGFBP-rP1水平。其中血清TC、TG、LDL-C、HDL-C，F(xiàn)PG、2 hPG均用羅氏全自動生化分析儀P800上檢測，使用羅氏專用配套試劑，CV值<10%。糖化血紅蛋白檢測使用免疫比濁法。FINS、C肽用羅氏化學(xué)發(fā)光儀及專用試劑盒進(jìn)行檢測。IGFBP-rP1檢測采用美國RapidBio 公司生產(chǎn)的 ELISE試劑盒進(jìn)行檢測。胰島素抵抗指數(shù)選用穩(wěn)態(tài)模型評估法（HOMA-IR=FINS×FPG/22.5）。

1.3 統(tǒng)計方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理完成，數(shù)據(jù)用（x±s）表示，組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用非參數(shù) Spearman相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正常對照組、糖調(diào)節(jié)異常組及2型糖尿病組各項(xiàng)臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

正常對照組、糖調(diào)節(jié)異常組及2型糖尿病組各項(xiàng)臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的組間比較，秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示如下：①正常對照組、糖調(diào)節(jié)異常組及2型糖尿病組之間的性別、年齡、體重正常對照組、糖調(diào)節(jié)異常組及2型糖尿病組之間的性別、年齡、體重差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），有較好可比性；3組間的空腹血糖、餐后2 h血糖的差異有有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），符合不同糖代謝人群的分組要求。②糖調(diào)節(jié)異常組及2型糖尿病組的BMI、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR、IGFBP-rP1水平明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。③糖調(diào)節(jié)異常組及2型糖尿病組之間比較：BMI、WHR、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Flns、HOMA-IR、IGFBP-rP1水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 IGFBP-rP1與各指標(biāo)之間相關(guān)性分析

IGFBP-rP1與BMI、TC、TG、LDL-C、FPG、2 hPG、FLNS、HOMA-IR呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與WHR、HDL-C呈負(fù)相關(guān)。見表2。

3 討論

胰島素抵抗被認(rèn)為是2型糖尿病最主要的發(fā)病機(jī)制，胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展是一個涉及多基因、多步驟的復(fù)雜過程。在研究胰島素抵抗及糖尿病發(fā)生機(jī)制過程中，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBPs）家族備受關(guān)注。IGFBPs是一組同源蛋白質(zhì)，是胰島素樣生長因子（IGF）系統(tǒng)中重要組成部分。IGF系統(tǒng)/軸是一個由配體（IGF-I，IGF-Ⅱ）、受體（IGF-IR，IGF-IIR/甘露醇-6-磷酸受體）、IGF結(jié)合蛋白（IGFBPs，IGFBP-rP1）以及IGF結(jié)合蛋白水解酶構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)[2]。IGFBP-rP1即IGFBP7，是一個3lKD左右的分泌蛋白[3]，由內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞分泌，與其他結(jié)合蛋白一樣，IGFBP-rP1 在血管中參與運(yùn)輸IGFs，延長IGFs 的半衰期，調(diào)控IGFs 的清除率，調(diào)控IGF與IGF 受體的結(jié)合，從而間接和直接地調(diào)控IGF生物活性[4-5]。

近年來關(guān)于IGFBP-rP1的研究，主要是圍繞其參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的研究較多，而與2型糖尿病的關(guān)系的研究相對較少，其相互關(guān)系的研究的突破源于1997年Yamanaka等發(fā)現(xiàn)的IGFBP-rP1（IGFBP7），與胰島素結(jié)合能力與IGFBP1-6相比，高達(dá)500倍，而與IGF-I，Ⅱ的結(jié)合能力分別要弱5倍和20～25倍[6]。有研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的2型糖尿病患者的外周血血清IGFBP-rP1明顯聚集，推測機(jī)制為：IGFBP-rP1對胰島素有很強(qiáng)的親和力，可以競爭性抑制胰島素與受體的結(jié)合，阻斷胰島素β受體的亞單位及胰島素受體底物-1的磷酸化，從而抑制胰島素的生物學(xué)效應(yīng)，即與IGFBP-rP1結(jié)合的胰島素失去或降低了生理作用，而呈現(xiàn)胰島素抵抗[6]。早期實(shí)驗(yàn)室的研究已經(jīng)證實(shí)IGFBP7可以誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細(xì)胞抑制胰島素依賴的糖轉(zhuǎn)運(yùn)，降低胰島素依賴的脂聯(lián)素和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）的表達(dá)，從而引起胰島素抵抗[11]。

該研究結(jié)果亦顯示：新發(fā)的2型糖尿病及糖調(diào)節(jié)異?；颊呖崭寡錓GFBP-rP1水平均明顯高于正常人，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），而2型糖尿病與糖調(diào)節(jié)受損患者之間IGFBP-rP1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明IGFBP-rP1在糖調(diào)節(jié)異常階段就已經(jīng)開始升高，并隨著糖代謝異常程度加重而逐漸升高，至糖尿病階段保持高水平狀態(tài)。多項(xiàng)研究早已證實(shí)在糖尿病的早期即糖調(diào)節(jié)異常階段就存在胰島素抵抗，因此說明IGFBP-rP1與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系。

在IGFBP-rP1與其它參數(shù)的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，IGFBP-rP1水平與FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），即IGFBP-rP1血清濃度越高，其胰島素抵抗程度也就越嚴(yán)重，說明IGFBP-rP1與2型糖尿病胰島素抵抗密切相關(guān)。該研究結(jié)果與國內(nèi)外學(xué)者研究報道一致[1，7-8]。可以推測IGFBP-rP1可能是2型糖尿病胰島素抵抗發(fā)生和發(fā)展的一個關(guān)鍵因子，它的表達(dá)高低可影響胰島素的敏感性，因此可成為胰島素抵抗新的生物標(biāo)記物，即與血糖一樣，IGFBP-rP1可以作為2型糖尿病檢測的血清學(xué)指標(biāo)[9]。endprint

該研究 Spearman相關(guān)性分析顯示：IGFBP-rP1與TC、TG、LDL-C、FPG、2hPG、Flns、HOMA-IR呈正相關(guān)（P<0.05），與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，結(jié)果表明IGFBP-rP1升高與糖代謝、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇密切相關(guān)，提示IGFBP-rP1不僅參與葡萄糖代謝及胰島素抵抗過程，并且還參與了脂代謝調(diào)節(jié)過程。國內(nèi)已有研究證實(shí)脂代謝紊亂與IGFBP1水平相關(guān)，可能通過與胰島素樣生長因子的相互作用在2型糖尿病胰島素抵抗的發(fā)病中起一定作用[10]。

綜上所述，研究結(jié)果提示IGFBP-rP1很可能是2型糖尿病胰島素抵抗的關(guān)鍵因子，在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色。

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