何方平：非酒精性脂肪性肝病

陳詞

何方平：中山大學附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科? 主任醫(yī)師 醫(yī)學博士、教授、博士研究生導師，法國研修肝病。

中國醫(yī)師協(xié)會脂肪肝專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤與代謝專委會全國委員、深圳市醫(yī)學會肝病學分會常委、深圳市醫(yī)師協(xié)會肝病專委會理事、承擔科技支撐項目、國家自然科學基金項目、國際合作項目等基礎(chǔ)性研究5項，參與國內(nèi)多中心臨床研究7項，《實用肝臟病雜志》、肝博士雜志編委。

記者問：介紹一下當前脂肪肝的流行水平和危害。

何方平教授：非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已成為世界上大多數(shù)地區(qū)最常見的慢性肝病，全球患者數(shù)高達10億。根據(jù)最近我國學者發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，我國普通人群NAFLD患病率為29.2%。

NAFLD特指沒有大量飲酒情況下出現(xiàn)的肝臟脂肪病變。流行病學研究已經(jīng)明確NAFLD疾病轉(zhuǎn)歸的不良結(jié)局主要與動脈粥樣硬化相關(guān)臟器功能不全相關(guān)，即大多數(shù)不良結(jié)局為心腦血管疾病和多種肝外惡性腫瘤，而肝臟炎癥纖維化乃至肝癌進展占據(jù)總體人群死亡的少部分。

記者問：在NAFLD更名為MAFLD大背景下，感染專業(yè)醫(yī)師診療脂肪肝會面臨哪些挑戰(zhàn)？

何方平教授：2020年，為了強調(diào)NAFLD與代謝紊亂密切相關(guān)性，一部分專家建議將NAFLD更名為MAFLD，新的命名將NAFLD命名所包含的諸多異質(zhì)性脂肪肝臨床類型剝離，專指與代謝紊亂相關(guān)的脂肪肝類型，該命名具有以下幾個積極的方面：首先是簡化了診斷流程，MAFLD的診斷要素包括肝細胞內(nèi)甘油三酯沉積超過肝細胞面積的5%與合并代謝紊亂因素，兩點即可構(gòu)成MAFLD診斷要素；其次，MAFLD命名強化了代謝因素與肝臟脂肪沉積的聯(lián)系，有利于醫(yī)師診療行為中更多關(guān)注代謝紊亂，對感染醫(yī)師而言，將肝內(nèi)脂肪沉積與代謝紊亂聯(lián)系密切化，有助于強化肝病醫(yī)師將代謝綜合征、糖尿病、高血壓等慢性病生活飲食干預直接應用于脂肪肝的診療。

然而，NAFLD雖然與肥胖、2型糖尿病、原發(fā)性高血壓等慢性病存在共病現(xiàn)象，但是，真實世界的患者臨床資料提示：肝臟脂肪沉積與內(nèi)臟脂肪堆積并非一致，肝臟脂肪沉積具有其特定的發(fā)病機制，而且肝內(nèi)甘油三酯沉積對動脈粥樣硬化的促進作用與內(nèi)臟脂肪堆積既有相關(guān)性又有獨立性特征，MAFLD命名不確切的一個副作用是可能導致臨床醫(yī)師忽視肝臟脂肪沉積具有與肥胖并不一致的發(fā)生機制，從而在診療行為中將減肥與肝臟脂肪沉積的逆轉(zhuǎn)完全等同，這也是眾多專家認為MAFLD命名后需要進一步探討和界定內(nèi)涵討論熱點。

記者問：您對NAFLD的治療有什么觀點？

何方平教授：我國關(guān)于NAFLD診療指南，一直強調(diào)代謝紊亂和胰島素抵抗改善是脂肪肝治療的第一目標，次要目標為改善脂肪肝炎癥，減少多次打擊，阻斷肝纖維化，在指南指引下，我國脂肪肝規(guī)范治療也一直強調(diào)于代謝因素的改善，包括生活飲食干預，減重，降血糖、穩(wěn)定血壓，阻斷動脈粥樣硬化，將次要目標定位肝臟炎癥緩解、肝纖維化預防。

隨著近十年來關(guān)于代謝綜合征發(fā)生機制的研究進展，越來越多的證據(jù)表明肝細胞內(nèi)甘油三酯沉積與胰島素抵抗之間的密切關(guān)系甚至可以稱之為因果關(guān)系，尤其在2型糖尿病緩解的研究證據(jù)日益增多的大背景下，多量研究證據(jù)指向肝內(nèi)甘油三酯沉積量與胰島素抵抗之間的線性關(guān)系，對于肝病醫(yī)師而言，胰島素抵抗的確切關(guān)注點，是依然固守傳統(tǒng)的胰島素水平、血糖、血脂角度，還是回歸到肝病醫(yī)師熟知的肝臟本身，從脂肪沉積量的角度，是一個值得臨床醫(yī)師，尤其是肝病內(nèi)科醫(yī)師深度思考的問題：隨著肝臟細胞內(nèi)甘油三酯沉積量與胰島素抵抗之間的密切先行關(guān)聯(lián)證據(jù)的豐富，肝病醫(yī)師對脂肪肝的診療目標，個人觀點，建議可以更多聚焦于肝細胞甘油三酯的減少，即對第一次打擊階段的干預。

記者問：NAFLD可能成為T2DM緩解的干預靶點嗎？

何方平教授：針對NAFLD的隊列整群觀察發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者出現(xiàn)2型糖尿病、原發(fā)性高血壓、多種惡性腫瘤的風險顯著高于非NAFLD患者人群，而且，NAFLD人群十年生存時間顯著低于普通人群，在已診斷的T2DM患者更容易發(fā)生脂肪性肝炎、肝纖維化和終末期肝病。NAFLD和T2DM均存在胰島素抵抗，是二者共同的發(fā)病機制。而一旦肝臟內(nèi)甘油三酯沉積獲得改善，胰島素抵抗則出現(xiàn)緩解，糖尿病可以因此而發(fā)生逆轉(zhuǎn)，這些研究提示，NAFLD具有作為T2DM等慢性病逆轉(zhuǎn)的治療靶標和多種慢性疾病一級預防關(guān)注點的潛在意義。

指南推薦的NAFLD的治療關(guān)鍵點是改善胰島素抵抗，減重目前仍然是治療NAFLD的主要手段，現(xiàn)有的研究表明，無論是生活飲食干預還是減重手術(shù)或者促使體重下降的藥物，隨著體重下降，NAFLD均顯示好轉(zhuǎn)，而同時伴隨的T2DM則出現(xiàn)緩解的情況，提示NAFLD肝內(nèi)脂肪含量的減少，是改善胰島素抵抗、緩解T2DM的有效途徑，基礎(chǔ)研究更揭示：肝臟內(nèi)甘油三酯的沉積量與胰島素抵抗呈現(xiàn)線性關(guān)系甚至因果關(guān)系，這些研究似乎顯示了一個非常直白的結(jié)論：所謂改善胰島素抵抗，感染和肝病?？漆t(yī)師可以通過降低肝內(nèi)甘油三酯沉積而實現(xiàn)。

胰島素抵抗與多種代謝紊亂疾病相關(guān)，這意味著肝臟內(nèi)甘油三酯下降具有改善眾多慢性病進展的潛在可能。

記者問：為什么說治好脂肪肝就能逆轉(zhuǎn)糖尿病，相關(guān)機制是什么？

何方平教授：治好脂肪肝能使T2DM逆轉(zhuǎn)或緩解的機制，肝臟胰島素抵抗引起糖、脂代謝紊亂。脂肪肝促進肝臟糖異生，肝糖輸出增加，刺激胰島素分泌引起內(nèi)源性胰島素分泌增加，加重肝脂肪沉積；脂肪肝促進肝脂肪酸和甘油三酯從頭合成，導致肝脂肪輸出率增加，使脂肪在全身其他組織中沉積（脂肪的異位沉積）。肝臟產(chǎn)生的甘油三酯以低密度脂蛋白的形式輸出后在胰腺沉積，胰腺沉積過多脂肪引起β細胞受損。如果能量攝入過剩持續(xù)存在，這兩個循環(huán)便持續(xù)進行，最終導致β細胞功能在數(shù)年后衰竭，致使T2DM發(fā)生與持續(xù)進展。雙循環(huán)假設是以脂肪肝為中心的肝－胰雙循環(huán)理論。限制飲食、代謝手術(shù)等方法使身體質(zhì)量下降，隨著能量過剩糾正，首先是肝臟胰島素抵抗改善，肝臟向胰腺輸出的甘油三酯減少，糖尿病可以緩解。肝脂肪過度沉積在雙循環(huán)理論中扮演了主動角色，所以以減輕和逆轉(zhuǎn)脂肪肝的策略是逆轉(zhuǎn)T2DM的關(guān)鍵。

所以肝臟脂肪沉積在胰島素抵抗發(fā)生過程中起到了關(guān)鍵性的推動作用，而肝內(nèi)甘油三酯的消除可以有效逆轉(zhuǎn)2型糖尿病，這些研究數(shù)據(jù)提示MAFLD改善胰島素抵抗的治療策略，非常具體地落實在了肝內(nèi)甘油三酯的消除方面，這些研究成果為臨床醫(yī)師鎖定脂肪肝治療靶標提供了全新的視角。