青蒿素及其衍生物的生理功能及其在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用

許廣人，陳志剛

（湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，長沙 410128）

青蒿素及其衍生物的生理功能及其在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用

許廣人，陳志剛*

（湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，長沙 410128）

青蒿素是一種從菊科植物黃花蒿中提取的天然倍半萜內(nèi)酯類化合物。青蒿素及其衍生物具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗蟲等多種生物活性，在動(dòng)物生產(chǎn)方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值。文章綜述了青蒿素及其衍生物的生理功能及在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用。

青蒿素；青蒿素衍生物；生物活性；動(dòng)物生產(chǎn)

青蒿素（ART）是我國研究人員從黃花蒿中自主分離出的具有過氧化物橋（C-O-O-C）的倍半萜內(nèi)酯類化合物，其衍生物主要有雙氫青蒿素（DHA）、蒿甲醚（ARTM）、青蒿琥酯（ARTS）、蒿乙醚（ARTE）等。近年來，大量的國內(nèi)外研究表明，ART除了具有抗瘧作用外，在抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗蟲等方面也具有良好效果。因此，本文對ART及其衍生物的生理功能及其在動(dòng)物生產(chǎn)方面的應(yīng)用作以綜述，以期為該類

藥物在畜禽養(yǎng)殖中的應(yīng)用與深入研究提供參考。

1 ART及其衍生物的生理功能

1.1 抗氧化

吸煙是慢性阻塞性肺疾病的主要病因，它可由氧化應(yīng)激加劇、肺部炎癥細(xì)胞大量浸潤和組織破壞介導(dǎo)。ARTS能夠抑制香煙煙霧誘導(dǎo)的支氣管肺泡灌洗液中氧化標(biāo)志物8-異前列腺素、8-OHdG和3-硝基酪氨酸水平，并通過促進(jìn)小鼠肺組織抗氧化酶——過氧化氫酶（CAT）的活性，降低NADPH氧化酶-2（NOX-2）水平，從而降低香煙煙霧引起的小鼠肺損傷[1]。當(dāng)大鼠口服ART 7和35 mg·kg-17 d后，7和35 mg·kg-1劑量對大鼠精子的抗氧化狀態(tài)無明顯影響，ART 35 mg·kg-1卻增加了大鼠精子的過氧化氫水平，增強(qiáng)了細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，且降低了抗氧化酶——谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）的活性[2]。高濃度的ART單獨(dú)給藥時(shí)不僅不能發(fā)揮抗氧化的作用，反而會(huì)打破氧化與抗氧化平衡，加劇氧化損傷。而適宜劑量的ART衍生物可以降低機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)下的損傷程度，發(fā)揮潛在的保護(hù)作用。

1.2 抗炎與抗菌

小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)中非常重要的組成部分，被喻為神經(jīng)系統(tǒng)中的“巨噬細(xì)胞”，常用于神經(jīng)炎癥預(yù)防或治療藥物篩選的體外模型，而脂多糖（LPS）常用于動(dòng)物體內(nèi)外誘導(dǎo)炎癥的模型物質(zhì)。ART能顯著抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎性物質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）水平，并增加IκB-α的表達(dá)，抑制NF-κB炎癥信號通路[3]。ART還能抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞的干擾素-β（IFN-β）和NO的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)展，且其抗炎的機(jī)制可能與抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子-1（STAT-1）途徑有關(guān)[4]。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染后可能會(huì)導(dǎo)致感染性休克死亡，研究表明，ARTS與抗菌藥物苯唑西林聯(lián)合使用可抑制MRSA致小鼠促炎性細(xì)胞因子的釋放，并且可增強(qiáng)苯唑西林的抗菌活性，具有協(xié)同抗菌作用[5]。

1.3 免疫抑制

近年來，越來越多的研究表明ART及其衍生物具有較強(qiáng)的免疫抑制活性。Wang等研究表明，ARTM能通過Ras-Raf1-ERK1/2蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)使體內(nèi)外T細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用[6]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎現(xiàn)被認(rèn)為是機(jī)體的自身免疫性疾病，ART衍生物SM934能緩解關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)嚴(yán)重程度，ART衍生物可能通過同時(shí)干擾Tfh細(xì)胞和Th17細(xì)胞以及抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可見對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有潛在的免疫抑制效果[7]。在自身免疫性腦脊髓炎的藥物干預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ARTS可以抑制致病性T細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移，改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎[8]。同時(shí)，對自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有較好的干預(yù)效果[9]。表明ART及其衍生物在自身免疫疾病中治療方面具有一定的應(yīng)用前景。

1.4 抗瘧

瘧疾是世界上流行廣、發(fā)病率和病死率高的熱帶寄生蟲傳染病。ART及相關(guān)衍生物是我國醫(yī)藥科學(xué)家于上世紀(jì)開發(fā)用于抗瘧的藥物。關(guān)于ART及其衍生物的抗瘧機(jī)制研究較多，主要有損傷瘧原蟲細(xì)胞膜、影響線粒體正常功能、烷基化、干擾瘧原蟲蛋白[10]。伯氏瘧原蟲（107）感染小鼠后，DHA單次腹腔給藥，作用72 h，發(fā)現(xiàn)DHA 10、30、100 mg·kg-1呈劑量依賴性地減少該蟲密度[11]。孫雪英等建立了伯氏瘧原蟲ART抗性株鼠瘧模型，通過28 d的ARTM給藥治療，鼠瘧的治愈率達(dá)100%[12]。然而，一種或幾種藥物的長期使用，促使了瘧原蟲抗藥性的產(chǎn)生，對瘧疾的控制帶來了挑戰(zhàn)，因此做到既提高藥物療效、降低或消除抗藥性又不增加藥物毒性，對治療抗藥性的瘧疾具有重要意義，比如將ARTS與甲氟喹等藥物的聯(lián)合使用[13]。

1.5 抗腫瘤

近年來，研究發(fā)現(xiàn)ART對癌細(xì)胞具有毒性作用，其毒性作用使其成為一種可供深入研究的抗癌藥物。ART能夠抑制癌細(xì)胞的增殖和遷移，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡或自噬，激活或抑制相關(guān)信號途徑，其抗腫瘤作用見附表[14-21]。

1.6 其他

ART類衍生物除了抗瘧原蟲還能抗其他寄生蟲，如血吸蟲、華支辜吸蟲等。盧萍等以300 mg·kg-1劑量的DHA、ARTS和ARTM對日本血吸蟲吡喹酮抗性株和敏感株感染小鼠連續(xù)灌胃治療兩次，結(jié)果表明，DHA、ARTS和ARTM對敏感株減蟲率達(dá)69.8%～71.0%，對抗性株減蟲率達(dá)64.6%～66.1%，ART類衍生物對日本血吸蟲具有較高敏感性[22]。

2 ART及其衍生物在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用

2.1 家禽

球蟲主要影響宿主腸道，破壞腸上皮細(xì)胞，引起雞的消化功能紊亂，出現(xiàn)便血等癥狀，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡，給養(yǎng)雞業(yè)造成嚴(yán)重?fù)p失。ART被認(rèn)為是治療雞球蟲病的一個(gè)候選藥物。ART可以顯著降低堆型艾美耳球蟲（E.acervulina）、雞柔嫩艾美球蟲（E.tenella）感染和兩種感染的球蟲卵囊排量。ART類藥物在體內(nèi)作用于雞E.tenella的抗蟲指數(shù)高，治療效果顯著，減輕球蟲引起的細(xì)胞凋亡，而且體外研究表明ARTS影響E.tenella子孢子入侵DF-1細(xì)胞，其原因是影響子孢子的線粒體膜電位和改變DF-1細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)使入侵識別位點(diǎn)發(fā)生變化[23]。Arab等研究表明，ART能夠減輕由E.acervuli?na和E.tenella引起的雛雞球蟲感染的嚴(yán)重程度[24]。ART能抑制肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣-ATPase的表達(dá)，影響E.tenella球蟲結(jié)構(gòu)，如減少球蟲卵囊壁的形成，發(fā)揮抗球蟲效果[25]。ART提高E.acervulina感染雞的增重量和飼料轉(zhuǎn)化率，提高雞群的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，且其抗球蟲的作用與干擾卵囊孢子形成有重要關(guān)系[26]。ART與其他抗菌增效劑聯(lián)合使用能夠更好發(fā)揮抗雞球蟲效果。馬琰等將每只黃羽肉雞經(jīng)口接種E.tenella孢子化卵囊，并采用ART與二甲氧芐啶（DVD）或三甲氧芐啶（TMP）聯(lián)合給藥，用藥后肉雞腸道病變減輕，血便癥狀減少，卵囊排出變少，而且聯(lián)合用藥組的肉雞日均增重均顯著高于單獨(dú)用藥組[27]。

附表 ART及其衍生物的抗腫瘤作用

2.2 家畜

豬附紅細(xì)胞體病是一種流行性人畜共患傳染病，不僅嚴(yán)重影響豬群的健康，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，而且還會(huì)降低豬肉品質(zhì)。宋霜以ART為對象進(jìn)行了長白仔豬臨床治療試驗(yàn)，豬附紅細(xì)胞體感染率下降明顯（81%下降至2%），表明ART對豬附紅細(xì)胞體病具有較好療效[28]。李政萍研究表明，ARTS及維甲酸（X）聯(lián)合用藥對豬附紅細(xì)胞體病具有較好的治療效果，但需要對其劑量進(jìn)行合理控制[29]。豬繁殖與呼吸綜合征是困擾當(dāng)前養(yǎng)豬業(yè)的一個(gè)重要難題，劉櫻等研究表明，在Marc-145細(xì)胞中的最大安全濃度的ART對豬繁殖與呼吸綜合征病毒具有阻斷、抑制與直接殺滅作用[30]。

山羊的隱孢子蟲病主要表現(xiàn)為腹瀉等癥狀，影響山羊的生長性能，甚至死亡。給隱孢子蟲病羔羊灌服ART 60 mg·kg-17 d，停藥的前3 d排卵囊量減少，且隨時(shí)間延長其減少量不斷增加[31]。

Keiser等給羊靜脈注射ARTS 40 mg·kg-1，羊糞便蠕蟲蟲卵數(shù)減少68.9%，蟲荷數(shù)減少77.4%，然而肌肉注射ARTS 40 mg·kg-1，糞便蟲卵數(shù)和蟲荷數(shù)均減

少＞90%，兩種給藥途徑產(chǎn)生的效果存在明顯的差異，也表明肌肉注射的作用效果優(yōu)于靜脈注射[32]。牛病毒性腹瀉病毒常引起牛病毒性腹瀉，病變部位主要是牛的消化道、淋巴結(jié)等，同時(shí)也影響牛的生長發(fā)育。Romero等以牛病毒性腹瀉病毒感染牛胚胎氣管上皮細(xì)胞研究ART的體外抗病毒活性，研究表明，選擇對宿主細(xì)胞無毒的ART與三（氮）唑核苷聯(lián)合作用于病毒，發(fā)現(xiàn)ART與三（氮）唑核苷聯(lián)合使用能明顯緩解病毒引起的細(xì)胞死亡，起到保護(hù)細(xì)胞作用[33]。ARTS能很好地預(yù)防牛血吸蟲病，但其存在明顯的副作用，如胚胎毒性，易造成母牛流產(chǎn)，因此孕畜不宜給服ARTS[34]。此外，ART還可以調(diào)節(jié)山羊瘤胃發(fā)酵，影響胃內(nèi)環(huán)境[35]。

四氯化碳是建立化學(xué)性肝損傷模型的典型藥物，徐偉等研究表明，ART能降低犬四氯化碳造模小鼠血清中的堿式磷酸酶活性，發(fā)揮保護(hù)犬肝臟的作用，而且其保護(hù)作用可能與升高血清的中抗氧化酶活性，減輕細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，提高肝臟的抗氧化能力有關(guān)[36]。

2.3 水產(chǎn)動(dòng)物

Ekanem等用青蒿乙醇提取物、ART、ARTS處理體表和鰓上附著有單殖吸蟲的1周齡長絲異鰓鯰，發(fā)現(xiàn)青蒿提取物、ART、ARTS能夠使寄生蟲從幼魚上脫落，甚至死亡，且與濃度及時(shí)間呈正相關(guān)性[37]。基礎(chǔ)飼料中添加青蒿提取物（主要成分為ART）20和30 g·kg-1結(jié)晶和葡萄籽混合物能顯著提高黃鱔腸道消化酶活性，促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的消化與吸收，加強(qiáng)蛋白質(zhì)等物質(zhì)的代謝，黃鱔的生長性能明顯改善[38]。

3 小結(jié)

ART及其衍生物是我國藥物研發(fā)史上的一大瑰寶，其較好的藥理活性（如抗蟲等）不僅在人醫(yī)領(lǐng)域進(jìn)行了臨床應(yīng)用，而且為其在畜禽養(yǎng)殖領(lǐng)域的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)[39-43]。但是現(xiàn)今ART在畜禽養(yǎng)殖領(lǐng)域主要集中在抗寄生蟲應(yīng)用方面，對其機(jī)制深入研究不多，并且在水產(chǎn)動(dòng)物方面的研究較少。同時(shí)，還需要對其在畜禽中的毒性進(jìn)行具體的研究，為其開發(fā)為動(dòng)物飼料添加劑提供科學(xué)可靠的研究數(shù)據(jù)。

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Physiological Functions and Application in Animal Production of Artemisinin and Its Derivatives

XU Guangren,CHEN Zhigang*
（College of Veterinary Medicine,Hunan Agricultural University,Changsha 410128,China）

Artemisinin is a natural sesquiterpene lactone compound extracted from Artemisia annua L.Artemis?inin and its derivatives have anti-inflammatory effect,antioxidant effect,immune regulation,insect resistant effect,which have high application values in animal production.In this paper,the physiological functions and applications in animal production of artemisinin and its derivatives were reviewed in order to provide references for the application and further study of artemisinin and its derivatives in livestock and poultry breeding.

artemisinin;artemisinin derivatives;biological activities;animal production

S814；R978.61

A

1001-0084（2017）08-0026-05

2017-07-04

許廣人（1992-），男，江蘇盱眙人，碩士研究生，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物與動(dòng)物生理生化。

*通訊作者