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    分子影像技術(shù)在抗腫瘤藥物研發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)展Δ

    2017-09-07 00:34:06高海燕廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心福建廈門(mén)361102
    中國(guó)藥房 2017年24期
    關(guān)鍵詞:標(biāo)志物分子抗體

    高海燕,任 恩,劉 剛(廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心,福建廈門(mén) 361102)

    ·綜述講座·

    分子影像技術(shù)在抗腫瘤藥物研發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)展Δ

    高海燕*,任 恩,劉 剛#(廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心,福建廈門(mén) 361102)

    目的:為借助分子影像技術(shù)提高抗腫瘤藥物研發(fā)效率、降低研發(fā)成本提供參考。方法:以“分子影像技術(shù)”“藥物研發(fā)”“腫瘤診斷”“生物標(biāo)志物”等為關(guān)鍵詞,通過(guò)檢索和篩選中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)國(guó)家圖書(shū)館、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的2017年4月以前發(fā)表的分子影像技術(shù)用于抗腫瘤藥物研發(fā)的最新文獻(xiàn),進(jìn)行整理、歸納和綜述。結(jié)果與結(jié)論:近年來(lái)分子影像技術(shù)已取得重大進(jìn)展,正越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于抗腫瘤藥物研發(fā),并在藥物生物分布標(biāo)志物(藥物由血液循環(huán)運(yùn)送到體內(nèi)各臟器的過(guò)程)、藥效學(xué)生物標(biāo)志物(藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制)、疾病生物標(biāo)志物(用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來(lái)評(píng)價(jià)新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性)及患者選擇生物標(biāo)志物(識(shí)別可能對(duì)治療有反應(yīng)的患者,指導(dǎo)治療)等方面發(fā)揮重要作用。分子影像技術(shù)的成功應(yīng)用,有望提高抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)全鏈條的效率和收益,其潛在價(jià)值有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

    分子影像技術(shù);抗腫瘤藥物;研發(fā);生物標(biāo)志物

    如今,雖然人們對(duì)腫瘤生物學(xué)和相關(guān)藥物研發(fā)方面的認(rèn)識(shí)有了長(zhǎng)足進(jìn)步,但惡性腫瘤致死率仍居高不下[1]。與此同時(shí),傳統(tǒng)抗腫瘤藥物研發(fā)模式所需周期長(zhǎng)且成本高昂,因此降低藥物研發(fā)成本也是當(dāng)前面臨的巨大挑戰(zhàn)[2-3]。近年來(lái),分子影像技術(shù)發(fā)展迅速,為腫瘤早期診斷和相關(guān)藥物研發(fā)提供了非常有效的工具,如定量全身放射自顯影、X射線(xiàn)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)、磁共振成像(MRI)、超聲(US)、光學(xué)成像(包括生物發(fā)光、熒光、紅光及多光譜等)、光聲成像、高分辨顯微鏡以及多模態(tài)顯像等技術(shù)。借助分子影像技術(shù),可方便、快速地了解一種新的抗腫瘤藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程,縮短藥物研發(fā)時(shí)間,并可評(píng)估藥效和確定有效劑量[4-5]。本文中,筆者以“分子影像技術(shù)”“藥物研發(fā)”“腫瘤”“診斷”“生物標(biāo)志物”等為關(guān)鍵詞,檢索和篩選中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)國(guó)家圖書(shū)館、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的2017年4月以前發(fā)表的分子影像技術(shù)用于抗腫瘤藥物研發(fā)的最新文獻(xiàn),進(jìn)行整理、歸納和綜述,旨在為借助該技術(shù)提高抗腫瘤藥物研發(fā)效率、降低研發(fā)成本提供參考。

    1 生物標(biāo)志物分類(lèi)及分子影像技術(shù)應(yīng)用

    惡性腫瘤伴隨著高發(fā)病率和死亡率,是當(dāng)前一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題,而研發(fā)新的抗腫瘤藥物是惡性腫瘤治療中迫切需要解決的難題。在惡性腫瘤治療中,患者的個(gè)體差異以及腫瘤的時(shí)間和空間異質(zhì)性等因素都會(huì)影響到藥物的療效;而在不同的病理過(guò)程中有不同的生物標(biāo)志物,其隨著腫瘤的形態(tài)變化而發(fā)生特異性變化,借助分子影像技術(shù)檢測(cè)相關(guān)的生物標(biāo)志物對(duì)于評(píng)價(jià)新藥在目標(biāo)人群中的安全性及有效性至關(guān)重要,生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了新藥的研發(fā)進(jìn)程。相關(guān)生物標(biāo)志物分類(lèi)及分子影像技術(shù)應(yīng)用見(jiàn)表1。

    表1 生物標(biāo)志物分類(lèi)及分子影像技術(shù)應(yīng)用

    2 藥物生物分布標(biāo)志物

    藥物生物分布是指從給藥部位進(jìn)入血液后,由血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到各臟器的過(guò)程。理想制劑應(yīng)在給藥后,迅速到達(dá)靶器官,實(shí)現(xiàn)藥物高效性治療。但藥物的分布往往受到機(jī)體的影響,比如血腦屏障[9]、轉(zhuǎn)移蛋白P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌阻抗蛋白(BCRP)和其他耐藥性蛋白(MRPs)[10]。同時(shí),藥物療效也可能會(huì)因?yàn)闊o(wú)法到達(dá)靶組織或受到病理變化的影響如腎功能改變而降低。在這些情況下,得到精準(zhǔn)的機(jī)體藥物分布數(shù)據(jù)至關(guān)重要[11]。例如,在腦膠質(zhì)瘤治療過(guò)程中,確定治療藥物在腫瘤區(qū)域的濃度非常必要[6]。通常藥物小分子被放射性核素標(biāo)記后能夠用PET和SPECT成像檢測(cè)其在體內(nèi)的分布,但是也需要注意藥物標(biāo)記后的藥理學(xué)分布可能發(fā)生改變。而放射性核素標(biāo)記的基本原則是所選用的核素與藥物的半衰期應(yīng)該是在同一個(gè)范圍內(nèi)。

    通過(guò)同位素置換法(如11C替代12C,18F替代19F)直接標(biāo)記藥物是理想方法,但需確定標(biāo)記物與藥物結(jié)合不會(huì)影響藥物的重要理化性質(zhì)。此外,含有螯合基團(tuán)的金屬元素或者碘同位素因具有較長(zhǎng)的半衰期通常用來(lái)標(biāo)記抗體和其他蛋白質(zhì)(89Zrt1/2=78.41 h)。但應(yīng)注意這些同位素或螯合劑可能對(duì)放射性藥物的生物分布和功能產(chǎn)生影響,而開(kāi)發(fā)新的標(biāo)記方法是當(dāng)前藥物生物分布標(biāo)志物研究的熱點(diǎn),如利用單克隆抗體的選擇性和小分子的快速藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的優(yōu)點(diǎn),設(shè)計(jì)放射性標(biāo)記的單克隆抗體[12-13],使其在被血液清除前到達(dá)靶組織,或使用放射性核素標(biāo)記抗體片段等[14-16]。除了評(píng)估藥物的療效之外,了解藥物的生物分布還有助于評(píng)估安全性。例如,抗體-藥物綴合物(ADC)在非靶器官中的積累可能需要仔細(xì)檢查藥物對(duì)該器官功能的潛在危害性問(wèn)題[17]。此外,治療持續(xù)時(shí)間和器官敏感性也是重要的考察因素。

    藥物生物分布標(biāo)志物研究還可提供靶向驗(yàn)證[18],如89Zr-曲妥珠單抗用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性病變的PET成像[19]。將標(biāo)記的雙特異性抗體的生物分布與其兩種親本抗體(治療和靶向組分)進(jìn)行比較,可以確認(rèn)靶組織分布情況[8]。

    3 藥效學(xué)生物標(biāo)志物

    藥效學(xué)(PD)生物標(biāo)志物用于監(jiān)測(cè)抗腫瘤藥物達(dá)到靶標(biāo)后的作用情況。利用分子影像技術(shù)可在動(dòng)物模型上以連續(xù)、動(dòng)態(tài)、定量的非侵襲的方式觀測(cè)細(xì)胞代謝、增殖、凋亡、血管再生以及某些疾病的病理變化,因此可真正實(shí)現(xiàn)活體的無(wú)創(chuàng)藥效評(píng)價(jià)。

    3.1 細(xì)胞代謝成像

    分子影像技術(shù)可顯示腫瘤細(xì)胞的代謝情況,包括葡萄糖、氨基酸和脂類(lèi)代謝。與解剖成像相比,PET成像的優(yōu)點(diǎn)在于可評(píng)估腫瘤細(xì)胞的藥物反應(yīng)。18F-FDG是使用最為廣泛的PET成像示蹤劑,其原理是惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)糖酵解增加[20-23]。目前認(rèn)為,18F-FDG PET在評(píng)價(jià)對(duì)胃腸道肉瘤中的伊馬替尼(Gleevec)治療反應(yīng)是有效的。在胃腸道間質(zhì)瘤患者(GIST)服用甲磺酸伊馬替尼后24 h內(nèi),利用FDG-PET可監(jiān)測(cè)到其體內(nèi)藥物反應(yīng)[24];并且Valls-Ferrusola E等[25]利用18F-FDG PET/CT評(píng)估了GIST的轉(zhuǎn)移情況,其成像數(shù)據(jù)對(duì)GIST的疾病發(fā)展進(jìn)程也有一定參考價(jià)值。FDG-PET作為癌癥分子成像工具的價(jià)值在其他幾種癌癥如乳腺癌、前列腺癌、直腸癌和卵巢癌中都得到體現(xiàn)。同時(shí),F(xiàn)DG-PET也可對(duì)接受免疫治療的患者實(shí)施無(wú)創(chuàng)免疫檢測(cè)。此外,腫瘤細(xì)胞對(duì)卵磷脂需求增加,由此將加快膽堿的轉(zhuǎn)運(yùn)和磷酸化速度,因此膽堿也可作為腫瘤增殖的成像標(biāo)記物[26]。

    3.2 細(xì)胞增殖成像

    腫瘤細(xì)胞增殖成像常用于抗增殖藥物的療效評(píng)估[27-28],如用于評(píng)估法尼?;D(zhuǎn)移酶抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑等藥物的抗增殖作用[29]。類(lèi)胸苷3′-脫氧-3′-氟胸苷(FLT)是細(xì)胞增殖成像中應(yīng)用最廣泛的一類(lèi)標(biāo)記物,其通過(guò)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被細(xì)胞攝取,并被胸苷激酶(TK)1磷酸化。研究表明,18F-FLT可作為藥效評(píng)估和療效評(píng)價(jià)的重要標(biāo)記物[30]。Leyton J等[31]向小鼠腫瘤模型體內(nèi)注射順鉑,發(fā)現(xiàn)與FDG-PET相比,F(xiàn)LT-PET對(duì)腫瘤增殖的反應(yīng)更具敏感性,成像效果更佳。此外,18FFLT也用于評(píng)估注射胸苷酸合酶抑制劑5-氟尿嘧啶后對(duì)腫瘤的抑制效果。

    3.3 細(xì)胞凋亡成像

    腫瘤細(xì)胞凋亡是惡性腫瘤治療研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。許多化療藥物是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而抑制腫瘤增殖,對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性成像,可為評(píng)價(jià)腫瘤治療藥物的藥效提供重要信息[32-33]。細(xì)胞凋亡時(shí),膜聯(lián)蛋白(Annexin V)與磷酯酰絲氨酸(Phosphatidylser,PS)相結(jié)合移動(dòng)到細(xì)胞膜外。使用99mTc、124I或18F標(biāo)記Annexin V進(jìn)行SPECT和PET成像,可用于評(píng)估化療效果[34-36]。Belhocine TZ等[37-38]使用99mTc-Annexin V結(jié)合SPECT評(píng)估由化療藥物誘導(dǎo)形成的腫瘤細(xì)胞凋亡,并根據(jù)所有的臨床成像數(shù)據(jù)定量分析了99mTc-Annexin V攝取標(biāo)準(zhǔn),從而可更好地預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)。然而,Annexin V也能在壞死細(xì)胞中通過(guò)滲透作用穿過(guò)細(xì)胞膜而與膜內(nèi)的PS結(jié)合,難以特異性地反映腫瘤細(xì)胞凋亡。因此,如何優(yōu)化相關(guān)成像方法仍需進(jìn)一步研究。

    3.4 血管生成成像

    血管生成為腫瘤細(xì)胞提供所需要的營(yíng)養(yǎng),其與腫瘤形成和發(fā)展密切相關(guān),對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)已成為抗血管生成藥物的目標(biāo)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)是MRI成像的一個(gè)常用成像方法,可測(cè)量腫瘤微血管功能情況,被廣泛用于抗血管生成和血管阻斷藥物的早期臨床藥物試驗(yàn)評(píng)估中的成像監(jiān)控。除MRI成像[尤其是高分辨率磁共振血管造影(MRA)],CT、PET、US和光學(xué)成像等方法也可用于腫瘤血管生成成像,包括CT血管造影(CTA)及增強(qiáng)US造影(CEU)等。整合素αvβ3在許多腫瘤的新生血管系統(tǒng)活化的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)較高,并參與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移,對(duì)αvβ3受體成像可以用于監(jiān)測(cè)血管生成[39]。例如,RGD與αvβ3結(jié)合用于血管生成成像促進(jìn)了多種藥物研發(fā)。18F-低聚半乳糖(Galacto)-RGD在多種腫瘤中顯示出良好的腫瘤攝取、動(dòng)力學(xué)特征和藥物生物分布成像效果[40]。而68Ga標(biāo)記的RGD目前也在進(jìn)行臨床前研究,其腫瘤血管生成成像效果良好[41-42]。

    3.5 組織缺氧成像

    幾乎所有的腫瘤中均存在缺氧現(xiàn)象,組織缺氧與血管生成、腫瘤侵襲、局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),是宮頸、頭頸、前列腺、胰腺和腦等部位癌癥的預(yù)后指標(biāo)[43]。缺氧性腫瘤表現(xiàn)出對(duì)放療或化療的低響應(yīng),低氧影像技術(shù)可以幫助選擇、指導(dǎo)放療和化療[44-45]。相比較氧分壓[p(O2)]的創(chuàng)傷性Eppendorf測(cè)量,基于分子標(biāo)記物(如缺氧誘導(dǎo)因子1和碳酸酐酶同工酶Ⅸ)的組織缺氧成像方法提供了更好的選擇[46-47]。其他腫瘤組織缺氧顯影劑還包括[18F]氟硝基咪唑阿拉伯糖苷(FAZA)、60/62/64Cu標(biāo)記的二乙酰-2(N4-甲基氨基硫脲)、氟化的19F MR造影劑和[18F]氟甲氧甲基硝基咪唑乙醇(FMISO)等。

    3.6 免疫治療成像

    免疫治療已成為部分癌癥患者的新選擇。隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃的開(kāi)展,新型分子標(biāo)記物和相應(yīng)靶向治療藥物數(shù)量不斷激增??贵w治療藥是目前正在開(kāi)發(fā)的最新一類(lèi)分子藥物??贵w可自身發(fā)揮生物效應(yīng),也可作為與藥物分子結(jié)合的遞送制劑。為最大限度地發(fā)揮藥物治療作用,減少副作用,免疫療法的定點(diǎn)釋藥已成為一種重要的手段。一些利用基因工程抗體片段[如Fab、單鏈Fv、(Fab’)2等]結(jié)合放免液閃法和SPECT取得了令人振奮的結(jié)果,打開(kāi)了利用免疫PET探索短半衰期同位素(如18F、68Ga)標(biāo)記相關(guān)衍生物的大門(mén)[48]。

    免疫PET將PET理想的靈敏性與單克隆抗體的特異靶向性結(jié)合起來(lái)[49]。用放射性免疫顯像的長(zhǎng)半衰期正電子發(fā)射放射性核素(如124I、89Zr和86Y)彌補(bǔ)了針對(duì)特異性抗原的單克隆抗體藥動(dòng)學(xué)過(guò)程較慢的不足,是該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)[50]。特別是長(zhǎng)半衰期的正電子發(fā)射放射性核素89Zr具有適用于毫米尺寸腫瘤的分辨率以及3.27 d半衰期的理想物理成像特征,與完整的抗體所達(dá)到最佳的腫瘤-血液比的時(shí)間一致。此外,抗體治療也可與相關(guān)免疫放射性核素結(jié)合用于免疫SPECT成像。例如,在小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者身上同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的非放射性單克隆抗體給藥,通過(guò)111In-hu3S193 SPECT能無(wú)創(chuàng)實(shí)時(shí)監(jiān)控所有>2 cm的FDG陽(yáng)性病灶[51]。

    4 疾病生物標(biāo)志物

    疾病生物標(biāo)志物可用于反映疾病相關(guān)的病理生理學(xué)的變化。疾病生物標(biāo)志物評(píng)估經(jīng)常被判斷為臨床治療反應(yīng)的持續(xù)效應(yīng)指標(biāo),理論上,疾病的生物標(biāo)志物的分子成像可以在腫瘤體積變化前驗(yàn)證治療是否有效。當(dāng)前,F(xiàn)DG-PET被廣泛用于GIST患者對(duì)舒尼替尼(一種多靶向酪氨酸激酶抑制劑)的治療反應(yīng)預(yù)測(cè)。一項(xiàng)研究對(duì)患者在舒尼替尼治療前和治療中的第4周進(jìn)行FDGPET成像,發(fā)現(xiàn)在第4周時(shí)FDG-PET應(yīng)答情況與生存期密切相關(guān)[52]。這些成像數(shù)據(jù)往往在早期臨床診斷中至關(guān)重要。

    5 患者選擇生物標(biāo)志物

    患者選擇生物標(biāo)志物通常用于識(shí)別可能對(duì)治療有反應(yīng)的患者。蛋白質(zhì)和受體的發(fā)現(xiàn)對(duì)于靶向治療來(lái)說(shuō)是必要的,如目前99mTc-etafolatide已被用于鑒定葉酸受體陽(yáng)性患者。研究顯示,99mTc-etafolatide-SPECT陽(yáng)性與vintafolide二期臨床試驗(yàn)效果密切相關(guān)[53]。Meng X等、Gebhart G等[54-55]研究還表明,用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的成像劑11C-PD153035的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)與用厄洛替尼治療的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者總生存期和無(wú)惡化存活期呈正相關(guān)。患者選擇生物標(biāo)志物的成像方法重點(diǎn)考慮因素是成本和技術(shù)可行性,尤其是當(dāng)目標(biāo)人口相對(duì)較少時(shí)。為增加早期臨床陽(yáng)性檢出率,分子影像技術(shù)作為篩選工具是可行和實(shí)用的,也有助于對(duì)其他生物標(biāo)記物識(shí)別和理解?;谠摷夹g(shù)的患者選擇策略有助于優(yōu)化治療方案,提升臨床治療成功率。

    6 結(jié)語(yǔ)與展望

    分子影像技術(shù)當(dāng)前已取得重大進(jìn)展,正被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于抗腫瘤藥物研發(fā)中,并在各個(gè)階段發(fā)揮重要作用。例如,通過(guò)藥物生物分布標(biāo)志物研究可確定藥物的活體分布、藥動(dòng)學(xué)和潛在的靶向作用;通過(guò)藥效學(xué)生物標(biāo)志物研究可用于確認(rèn)給藥方案和藥物作用機(jī)制;通過(guò)疾病生物標(biāo)志物研究可反映疾病相關(guān)病理生理學(xué)變化;通過(guò)患者選擇生物標(biāo)志物研究可指導(dǎo)患者進(jìn)行治療。因此,分子影像技術(shù)應(yīng)用有望提高抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)全鏈條的效率和收益,其潛在價(jià)值有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

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    R979.1;R96

    A

    1001-0408(2017)24-3448-06

    2017-03-03

    2017-07-19)

    (編輯:周 箐)

    國(guó)家科技部重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目(No.2017YFA0205200);國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81101101、81422023、51273165、U1505221);教育部科技重點(diǎn)項(xiàng)目(No.212149);教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃(No.NCET-13-0502)

    *碩士研究生。研究方向:納米藥物。E-mail:1074144437@qq. com

    #通信作者:教授,博士。研究方向:分子影像探針、生物醫(yī)用高分子、藥物/基因傳輸體系。E-mail:gangliu.cmitm@xmu.edu.cn

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.39

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