難治性肺炎支原體肺炎患兒臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析

翟佳羽1 林烈桔1 麥朗君1 符學(xué)興1 蘇顯都2

海南省儋州市人民醫(yī)院1.兒科，2.檢驗(yàn)科（海南那大 571799）

難治性肺炎支原體肺炎患兒臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析

翟佳羽1 林烈桔1 麥朗君1 符學(xué)興1 蘇顯都2

海南省儋州市人民醫(yī)院1.兒科，2.檢驗(yàn)科（海南那大 571799）

目的探討難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）患兒的臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法回顧分析2012年1月至2016年10月收治的628例2～12歲肺炎支原體肺炎（MPP）患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)特點(diǎn)，采用逐步logistic回歸分析RMPP發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，繪制ROC曲線分析各獨(dú)立危險(xiǎn)因素在RMPP中的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果與486例普通型支原體肺炎（GMPP）相比，142例RMPP患兒的年齡更大，熱程、住院時(shí)間、阿奇霉素治療天數(shù)更長(zhǎng)，肺外并發(fā)癥、右肺病變、右上肺病變、胸腔積液、大葉性肺不張、肺部大片實(shí)變影及胸膜增厚的比例更高，中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白（CRP）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、白介素（IL）-6、IL-10、干擾素-γ（IFN-γ）及總IgA水平也更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。逐步logistic回歸分析顯示，CRP、LDH、IL-6、IL-10和IFN-γ是RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示，CRP、LDH、IL-6、IL-10及IFN-γ用于鑒別RMPP和GMPP患兒具有較好價(jià)值，其最佳閾值分別為15.3 mg/L、402 IU/L、13.82 pg/mL、5.07 pg/mL和13.84 pg/mL。結(jié)論臨床癥狀、肺部影像學(xué)表現(xiàn)加重，血清CRP、LDH、IL-6、IL-10及IFN-γ水平明顯升高有助于早期識(shí)別RMPP。

肺炎支原體肺炎； 難治性； 危險(xiǎn)因素； 兒童

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童呼吸系統(tǒng)感染重要而常見(jiàn)的病原體，MP感染導(dǎo)致的肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MMP）大多病情較輕，但其所致的難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）病情危重、預(yù)后較差，可損害肺外臟器，甚至導(dǎo)致多臟器、多系統(tǒng)受累及死亡[1,2]。近年來(lái)，RMPP在兒童社區(qū)獲得性肺炎中的比例呈明顯升高的趨勢(shì)[3]，其所致的兒童病死率也有所上升[4]。因此，早期診斷RMPP，并分析其相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)阻斷病情進(jìn)展、改善患兒預(yù)后尤為重要。本研究通過(guò)對(duì)海南省儋州市人民醫(yī)院628例MMP的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，了解RMPP的臨床特征及其相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為疾病的早期診斷、治療、干預(yù)及降低患兒病死率提供幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧分析2012年1月至2016年10月海南省儋州市人民醫(yī)院兒科病房收治的628例MPP患兒的臨床資料。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡2～12歲；②符合第7版《實(shí)用兒科學(xué)》MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即持續(xù)劇烈咳嗽，X線表現(xiàn)遠(yuǎn)較體征顯著，胸片可見(jiàn)兩肺點(diǎn)網(wǎng)狀陰影或斑片狀陰影或大片狀陰影，全身癥狀比肺部體征明顯，白細(xì)胞計(jì)數(shù)大多正?；蛏栽龈撸蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物療效好，MP特異性IgM抗體陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院7天內(nèi)經(jīng)病原學(xué)檢測(cè)合并其他病原感染者，既往合并有慢性肺疾病、反復(fù)呼吸道感染、先天性或繼發(fā)性免疫抑制或缺陷病及結(jié)締組織疾病者，有嚴(yán)重心、肝、腎疾病者，惡性腫瘤患者，肺炎恢復(fù)期住院者（指病程＞4周，體溫平穩(wěn)＞1周，影像學(xué)有吸收好轉(zhuǎn)者），以及病例資料不全者。根據(jù)《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（2013修訂）》中RMPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，將研究對(duì)象中經(jīng)正規(guī)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療≥1周，合并肺外多系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床發(fā)熱、咳嗽等癥狀進(jìn)行性加劇，影像學(xué)檢查肺部表現(xiàn)加重者定義為RMPP，為RMPP組，其余為普通肺炎支原體肺炎（general Mycoplasma pneumoniae pneumonia，GMPP）組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄所有患兒的臨床資料，包括性別、年齡、住院時(shí)間、熱程、肺外并發(fā)癥、體征（肺部啰音、呼吸音減弱）及抗生素（阿奇霉素）治療情況。肺外并發(fā)癥指出現(xiàn)除呼吸系統(tǒng)外其他系統(tǒng)受損的表現(xiàn)，如肝損害、心肌損害、胃腸道癥狀等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患兒均于入院24小時(shí)內(nèi)采集靜脈血，測(cè)定血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、前白蛋白（PA）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（Tbil）、白介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）和免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）等。

1.2.3 影像學(xué)檢查 根據(jù)發(fā)病5天內(nèi)胸片（或CT）確定累及肺部范圍（雙側(cè)或單側(cè)）、有無(wú)大葉性肺不張、有無(wú)肺大片實(shí)變影、有無(wú)胸腔積液、有無(wú)壞死性肺炎及有無(wú)胸膜增厚等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有連續(xù)變量均通過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)范圍表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。逐步logistic回歸分析RMPP的相關(guān)危險(xiǎn)因素（變量選入標(biāo)準(zhǔn)為P＜0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為P＞0.1；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05）。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，用ROC曲線下面積（area under curve，AUC）評(píng)估各獨(dú)立危險(xiǎn)因素在RMPP中的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GMPP組和RMPP組臨床特征比較

在628例MPP患兒中，RMPP組142例，男70例、女72例，年齡3～12歲，平均年齡（6.84±2.51）歲；GMPP組486例，男282例、女204例，年齡2～10歲，平均年齡（4.63±1.94）歲。兩組年齡、熱程、住院時(shí)間、阿奇霉素治療天數(shù)、氧療法比例、入住ICU比例、臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、胸悶、寒戰(zhàn)、肺外并發(fā)癥）及體征比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；而兩組性別、發(fā)紺、氣促、咳嗽及喘息比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 GMPP和RMPP組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

RMPP組中性粒細(xì)胞百分比、CRP、LDH、CKMB、IL-6、IL-10、IFN-γ及總IgA水平明顯高于GMPP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；而RMPP組PA水平明顯低于GMPP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 GMPP和RMPP組影像學(xué)特征比較

RMPP組雙側(cè)病變、右肺病變、右上肺病變、胸腔積液、大葉性肺不張、肺部大片實(shí)變影及胸膜增厚的比例與GMPP組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表3。RMPP患兒影像學(xué)表現(xiàn)見(jiàn)圖1。

2.4 逐步logistic回歸分析RMPP的相關(guān)危險(xiǎn)因素

以有無(wú)RMPP發(fā)生為因變量，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素包括年齡、熱程、住院時(shí)間、阿奇霉素治療天數(shù)、氧療法比例、住ICU比例、臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、胸悶、寒戰(zhàn)、肺外并發(fā)癥）、體征（肺部啰音、呼吸音減弱）、中性粒細(xì)胞百分比、CRP、PA、LDH、CK-MB、IL-6、IL-10、IFN-γ、總IgA水平、雙側(cè)病變、右側(cè)肺

病變、右上肺病變、胸腔積液、大葉性肺不張、肺部大片實(shí)變影及胸膜增厚為自變量，行逐步logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)CRP、LDH、IL-6、IL-10、IFN-γ是RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表1 GMPP組和RMPP組臨床特征比較

表2 GMPP組和RMPP組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

圖1 RMPP患兒影像學(xué)表現(xiàn)

表3 GMPP組和RMPP組影像學(xué)特征比較[n(%)]

表4 逐步logistic回歸分析RMPP相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.5 各獨(dú)立危險(xiǎn)因素在RMPP患兒中的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析顯示，CRP、LDH、IL-6、IL-10、IFN-γ能較好地用于鑒別RMPP和GMPP患兒（P＜0.05）。當(dāng)CRP、LDH、IL-6、IL-10及IFN-γ的最佳閾值分別為15.3 mg/L、402 IU/L、13.82 pg/mL、5.07 pg/mL、13.84 pg/mL時(shí)，其預(yù)測(cè)RMPP發(fā)生的靈敏度和特異度分別為77.6%和79.5%、81.5%和66.3%、84.2%和63.0%、74.2%和59.6%、58.6%和79.2%。見(jiàn)表5、圖2。

表5 各獨(dú)立危險(xiǎn)因素在RMPP患兒中的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖2 各獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)RMPP的ROC曲線

3 討論

近年來(lái)，RMPP得到了國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者的廣泛關(guān)注，但其具體的發(fā)病機(jī)制目前仍未明確。有研究表明，RMPP熱程長(zhǎng),臨床癥狀重，體征進(jìn)展迅速，常在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)肺部大面積受累，易合并胸腔積液和肺不張等，病程遷延，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療效果欠佳，其中部分病例可伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征或嚴(yán)重的肺外并發(fā)癥，甚至發(fā)展為壞死性肺炎或閉塞性細(xì)支氣管炎等重癥肺炎[6,7]。本研究結(jié)果顯示，與GMPP組比較，RMPP組的年齡更大，熱程、住院時(shí)間、阿奇霉素治療時(shí)間更長(zhǎng)，心動(dòng)過(guò)速、胸悶、寒戰(zhàn)、肺外并發(fā)癥、呼吸音減弱的比例更高，與既往研究結(jié)果基本一致[8,9]。相關(guān)研究也表明，RMPP患兒臨床癥狀多有持續(xù)性高熱、呼吸音減弱，病情進(jìn)展迅速，可累及多個(gè)肺外器官[10]。

RMPP的早期臨床表現(xiàn)常不典型，X線胸片也可無(wú)特征性改變，部分患兒早期還可以無(wú)呼吸道癥狀而以其他多系統(tǒng)損傷的表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，故早期易誤診為病毒性肺炎或其他疾病而使用不恰當(dāng)治療方案，由此延誤診治的最佳時(shí)間或使病情復(fù)雜化而導(dǎo)致RMPP的發(fā)生，甚至危及生命。本研究顯示，RMPP組右側(cè)病變、右上病變、胸腔積液、大葉性肺不張、肺部大片實(shí)變影及胸膜增厚的比例均明顯高于GMPP組。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，RMPP患兒影像學(xué)改變較明顯，常表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)大片狀高密度肺實(shí)變影、肺不張，合并中到大量胸腔積液，甚至發(fā)生壞死性肺炎、肺膿腫等[11]。另有研究表明，RMPP影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，可發(fā)生肺實(shí)質(zhì)、間質(zhì)病變，表現(xiàn)為肺葉或肺段實(shí)變、胸腔積液或胸膜增厚、支氣管壁增厚、肺門(mén)淋巴結(jié)腫大及磨玻璃影等[12]。

免疫功能紊亂是導(dǎo)致RMPP發(fā)病及病情加重的主要原因之一，而機(jī)體感染病原體后，炎癥的發(fā)生、發(fā)展主要是促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間相互作用的結(jié)果。一方面，機(jī)體通過(guò)產(chǎn)生IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ等促炎細(xì)胞因子以達(dá)到清除病原體，促進(jìn)組織修復(fù)的目的；另一方面，機(jī)體也通過(guò)產(chǎn)生IL-4和IL-10等抗炎細(xì)胞因子下調(diào)宿主反應(yīng)，抑制促TNF-α、IL-6等的過(guò)度表達(dá)，控制由促炎因子引發(fā)的過(guò)度炎癥反應(yīng)，從而減少對(duì)機(jī)體的損害，其間的相互作用構(gòu)筑免疫網(wǎng)絡(luò)[13]。但炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致RMPP發(fā)病的具體機(jī)制尚未明確。本研究顯示，RMPP組中性粒細(xì)胞百分比、CRP、LDH、CK-MB、IL-6、IL-10、IFN-γ及總IgA水平均明顯高于GMPP組，說(shuō)明中性粒細(xì)胞百分比、CRP、LDH、CK-MB、IL-6、IL-10、IFN-γ可能參與RMPP的發(fā)生、發(fā)展，與相關(guān)研究結(jié)果一致[14]，即免疫反應(yīng)和炎性因子刺激越強(qiáng)烈，臨床表現(xiàn)和組織病變?cè)絿?yán)重。總IgA水平升高，可能是RMPP導(dǎo)致機(jī)體體液免疫功能紊亂所致。相關(guān)研究也表明，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在MPP的進(jìn)展中起重要作用[15]。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)RMPP患兒PA水平明顯降低，這或許也表明嚴(yán)重的全身性炎癥對(duì)支原體感染的應(yīng)答。

本研究應(yīng)用logistic回歸分析結(jié)果顯示，CRP、LDH、IL-6、IL-10、IFN-γ是RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[16,17]。CRP、IL-6及IL-10水平越高，其免疫反應(yīng)與炎性因子刺激越強(qiáng)烈，患者臨床表現(xiàn)與組織病變?cè)絿?yán)重，其發(fā)生RMPP的風(fēng)險(xiǎn)越高。IFN-γ具有激活巨噬細(xì)胞以發(fā)揮其吞噬受病原體感染細(xì)胞的功能，并可破壞病原體，導(dǎo)致RMPP的發(fā)生。血清CRP、LDH、IL-6、IL-10及IFN-γ預(yù)測(cè)RMPP患兒的ROC曲線顯示，當(dāng)血清CRP、LDH、IL-6、IL-10及IFN-γ的最佳閾值分別為15.3 mg/L、402 IU/L、13.82 pg/mL、5.07 pg/mL、13.84 pg/mL時(shí)，其預(yù)測(cè)RMPP發(fā)生的靈敏度和特異度分別為77.6%和79.5%、81.5%和66.3%、84.2%和63.0%、74.2%和59.6%、58.6%和79.2%?？梢?jiàn)上述指標(biāo)能較好地鑒別RMPP和GMPP，對(duì)早期診斷RMPP患兒具有重要的參考價(jià)值。相關(guān)研究通過(guò)ROC曲線分析也發(fā)現(xiàn)，CRP、LDH、IL-6、IL-10及IFN-γ水平變化能有效預(yù)測(cè)RMPP的發(fā)病，且CRP≥16.5 mg/L、LDH≥417 IU/L、IL-6≥14.75 pg/mL是RMPP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。另有研究表明，炎性細(xì)胞因子IL-10≥3.65 pg/mL和IFN-γ≥29.05 pg/mL可作為預(yù)測(cè)學(xué)齡兒童難治性肺炎支原體肺炎發(fā)生的良好指標(biāo)[19]。

綜上所述，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)RMPP的早期識(shí)別，對(duì)于持續(xù)發(fā)熱伴肺部大片實(shí)變影、合并胸腔積液等肺外器官受累表現(xiàn)，血清CRP、LDH、IL-6、IL-10及IFN-γ水平明顯升高，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療效果不佳及病變遷延不愈的肺炎應(yīng)考慮RMPP可能。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本選擇可能存在偏倚；其次，兩組患兒的例數(shù)分布不匹配，可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。因此，尚需大規(guī)模、多中心的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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Clinical characteristics and risk factors of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children

ZHAI Jiayu1，LIN Liejie1， MAI Langjun1， FU Xuexing1， SU Xiandu（21. Department of Paediatrics，2. Department of Clinical Laboratory，Danzhou City People's Hospital，Nada 571799，Hainan，China）

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of children with refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia (RMPP)，and to analyze the related risk factors.MethodsClinical manifestations，laboratory indexes and image features of 628 children with Mycoplasma pneumoniae pneumonia (MPP) from January 2012 to October 2016 were retrospectively analyzed, and stepwise logistic regression analysis was performed for risk factors of RMPP. ROC curve was mapped to analyze the predictive value of independent risk factors in RMPP.ResultsCompared with 486 cases of general Mycoplasma pneumoniae pneumonia (GMPP), 142 cases of refractory MPP was older, and durations of fever and hospitalization, azithromycin treatment days were longer, pulmonary complications, lesions in the right lobe and right upper lobe, pleural effusion, lobar atelectasis, pulmonary consolidations, and pleural thickening ratio were higher, the percentage of neutrophil, CRP, LDH, CK-MB, IL-6, IL-10, IFN-γ and IgA levels were also higher (all P＜0.05). Stepwise logistic regression analysis showed that CRP, LDH, IL-6, IL-10, IFN-γ were the independent risk factors of RMPP. ROC curve analysis showed that CRP, LDH, IL-6, IL-10 and IFN-γ has a good value for identifcation of children with RMPP and GMPP, the best threshold value of 15.3 mg/L, 402 IU/L, 13.82 pg/mL, 5.07 pg/mL, and 13.84 pg/mL, respectively. Conclusions The clinical symptoms and imaging fndings of the lung are severer，and the levels of serum CRP, LDH, IL-6, IL-10, and IFN-γ are signifcantly increased, which is helpful for the early identifcation of RMPP.

Mycoplasma pneumoniae; refractory; risk factor; child

2017-01-16)

(本文編輯：蔡虹蔚)

海南省醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金項(xiàng)目（No.15A200002）

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10.3969/j.issn.1000-3606.2017.08.003