氧化應(yīng)激在急性心肌梗死直接PCI后心肌灌注不良中的作用

黃廣勇 楊文波 劉靜雯 楊蘭菊

臨床研究

氧化應(yīng)激在急性心肌梗死直接PCI后心肌灌注不良中的作用

黃廣勇 楊文波 劉靜雯 楊蘭菊

目的 探討氧化應(yīng)激與急性心肌梗死（STEMI）直接經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）后心肌灌注不良的關(guān)系。方法 選擇連續(xù)就診并且行直接PCI的STEMI患者148例，采集主動(dòng)脈竇動(dòng)脈血，測定丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）活性，應(yīng)用心電圖ST段回落率及TMP分級(jí)評(píng)價(jià)心肌灌注。以穩(wěn)定型心絞痛（SAP）患者40例及健康人40名作為對(duì)照。結(jié)果 148例患者中，心肌灌注良好組116例，心肌灌注不良組 32例。STEMI組、SAP 組和正常對(duì)照組 MDA 分別為（6.20±1.62）nmol/ml、（5.24±2.10）nmol/ml和（4.08±1.48）nmol/ml，STEMI組MDA明顯高于SAP組和正常對(duì)照組（P＜0.05）；STEMI組SOD活性明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.05）。心肌灌注不良組和心肌灌注良好組 MDA 分別為（6.77±1.61）nmol/ml和（5.92±1.55）nmol/ml，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)字意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，MDA的OR為1.44（95%CI 0.81～2.57）。結(jié)論 氧化應(yīng)激與急性心肌梗死直接PCI后心肌灌注不良有關(guān)。

急性ST段抬高型心肌梗死； 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)； 氧化應(yīng)激； 丙二醛

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是心血管內(nèi)科常見的急危重癥。隨著再灌注治療方法的不斷發(fā)展與普及，直接經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）已經(jīng)成為目前治療STEMI的最有效方法，早期開通梗死相關(guān)血管，使缺血心肌得到血流灌注可以明顯減少梗死心肌，改善患者的預(yù)后[1]。但冠狀動(dòng)脈的開通并不意味著梗死心肌得到良好的血液灌注，研究表明，直接PCI后只有約1/3的患者恢復(fù)了正常的心肌灌注[2]。直接PCI開通了梗死相關(guān)血管，有些患者出現(xiàn)慢血流甚至無復(fù)流，導(dǎo)致心功能下降，影響患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后，增加患者的再住院率和死亡率[3,4]。PCI術(shù)后的心肌灌注不良已經(jīng)成為STEMI再灌注治療的一大難題，考慮主要與凝血機(jī)制激活使冠脈內(nèi)血栓形成、斑塊破裂使遠(yuǎn)段小動(dòng)脈栓塞、微血管收縮、內(nèi)皮功能異常等因素有關(guān)[5]。但直至目前，關(guān)于再灌注不良的影響因素及其發(fā)生機(jī)制仍不明確。近年有研究顯示，氧化應(yīng)激與STEMI心肌灌注不良有關(guān)[6,7]。在梗死相關(guān)動(dòng)脈再灌注期間，由于氧化應(yīng)激而產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致內(nèi)皮和組織細(xì)胞的壞死[8]?？寡趸?，特別是超氧化物歧化酶（SOD）能調(diào)節(jié)超氧化物基礎(chǔ)水平，減輕氧化應(yīng)激的損傷[9]。本研究對(duì)氧化應(yīng)激與心肌灌注不良的關(guān)系進(jìn)行了探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及入選標(biāo)準(zhǔn) 入選2014年3月至2015年8月連續(xù)就診于聊城市人民醫(yī)院心內(nèi)科并且行直接PCI的STEMI患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染性疾病、慢性心功能不全、中重度腎功能不全、慢性阻塞性肺病等。直接PCI依照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012[10]，患者術(shù)前給予負(fù)荷量阿司匹林和氯吡格雷，術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板藥物拜阿司匹林及氯吡格雷至少1年，并接受STEMI其他常規(guī)治療。共入選患者148例，男性114例，女性34例；以穩(wěn)定型心絞痛（SAP）患者40例及健康人40名作為對(duì)照。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法 直接PCI時(shí)，采集主動(dòng)脈竇的動(dòng)脈血15 ml，6 h內(nèi)應(yīng)用常規(guī)方法進(jìn)行血液分析和血生化指標(biāo)檢測，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)方法測定高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），利用化學(xué)比色法測量患者血清中的丙二醛（MDA）含量及SOD總活性。MDA和SOD測試盒購于南京建成生物工程研究所。直接PCI后12 h內(nèi)做心臟彩超評(píng)價(jià)心功能。

1.3 心肌灌注分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 采用以下方法綜合評(píng)價(jià)心肌灌注。①心電圖的ST段抬高總和回落百分比（sumSTR）：對(duì)再灌注前、再灌注后90 min心電圖進(jìn)行分析。以TP段為等電位線，測量QRS波群終點(diǎn)后0.08 s的ST段高度。sumSTR用再灌注前與再灌注后心電圖相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高總和的差值除以再灌注前ST段抬高的總和來計(jì)算[11]。②TMP心肌灌注分級(jí)：直接PCI術(shù)后，應(yīng)用目前國際通用的TMP心肌灌注分級(jí)（TIMI myocardial perfusion grade），將心肌灌注分為TMP 0～3級(jí)[12]。③心肌灌注評(píng)價(jià)：TMP 2～3級(jí)或 sumSTR≥50%為心肌灌注良好；TMP 0～1級(jí)或sumSTR＜50%為心肌灌注不良。在TMP與sumSTR 50%聯(lián)用時(shí)，TMP分級(jí) 2～3級(jí)或sumSTR≥50%即可進(jìn)入灌注良好組，TMP分級(jí)為0~1級(jí)且sumSTR＜50%則進(jìn)入灌注不良組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)法，多組間均數(shù)比較采用方差分析，多組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)方法。灌注良好組和灌注不良組影響因素的多因素分析采用Logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 共入選患者148例，其中心肌灌注良好組116例，男性92例，女性24例，平均年齡（58.16±11.04）歲；心肌灌注不良組32例，男性22例，女性10例，平均年齡（56.85±12.86）歲。心肌灌注良好組與心肌灌注不良組性別構(gòu)成及平均年齡比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 三組間MDA和SOD比較 STEMI組、SAP組和正常對(duì)照組 MDA 水平分別為（6.20±1.62）nmol/ml、（5.24±2.10）nmol/ml和（4.08±1.48）nmol/ml，STEMI組明顯高于SAP組和正常對(duì)照組（P＜0.05），SAP組明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.05）。STEMI組、SAP 組和對(duì)照組 SOD 活性分別為（58.51±6.82）U/mgprot、（55.37±8.54）U/mgprot和（49.55±10.39）U/mgprot，STEMI組和SAP組均明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.05），STEMI組與SAP組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表 1。

表1 三組患者M(jìn)DA、SOD指標(biāo)比較（±s）

表1 三組患者M(jìn)DA、SOD指標(biāo)比較（±s）

注：MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶。與正常對(duì)照組比較，aP＜0.05；與SAP組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) MDA（nmol/ml） SOD（U/mgprot）正常對(duì)照組 40 4.08±1.48 49.55±10.39 SAP 組 40 5.24±2.10a 55.37±8.54aSTEMI組 148 6.20±1.62ab 58.51±6.82a

2.3 灌注良好組和灌注不良組比較 與心肌灌注良好組相比,心肌灌注不良組白細(xì)胞計(jì)數(shù)（P＜0.01）、中性粒細(xì)胞比例（P＜0.01）、hs-CRP（P＜0.01）及MDA（P＜0.05）均明顯升高。兩組間性別、年齡、入院時(shí)血壓、發(fā)病至球囊開通時(shí)間、左室射血分?jǐn)?shù)、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

2.4 心肌灌注不良相關(guān)因素的Logistic回歸分析 以心肌灌注情況（0：良好；1：不良）作為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的白細(xì)胞、hs-CRP及MDA作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，三個(gè)變量均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，其中MDA的OR 為 1.44（95%CI 0.81～2.57），見表 3。

3 討論

直接PCI開通梗死部位冠狀動(dòng)脈，為缺血心肌細(xì)胞提供血供的同時(shí)，會(huì)形成大量氧自由基，如羥基自由基、過氧化物等[13]。其主要通過線粒體氧化呼吸鏈、黃嘌呤氧化酶、脂氧化酶和NADPH氧化酶等的作用而產(chǎn)生，氧自由基導(dǎo)致大分子蛋白質(zhì)的氧化、細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化及DNA損傷等，引起內(nèi)皮細(xì)胞及組織細(xì)胞的死亡，還可引發(fā)中性粒細(xì)胞浸潤、血小板激活，從而產(chǎn)生更多的氧自由基，造成惡性循環(huán)[14]。MDA是氧自由基引起的一系列脂質(zhì)過氧化反應(yīng)最終產(chǎn)物，通過檢測血液中MDA含量可以明確氧化應(yīng)激水平。在氧化應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)，機(jī)體可通過SOD、谷胱甘肽過氧化酶等減輕氧化應(yīng)激損傷，實(shí)現(xiàn)抗氧化防御的作用，通過測定血液中SOD活性即可反映機(jī)體抗氧化防御能力的改變。

Molyneux等[15]應(yīng)用大鼠缺血再灌注模型觀察到缺血心肌獲得血液再灌注后，會(huì)引起冠脈內(nèi)氧化應(yīng)激水平及脂質(zhì)過氧化物的水平升高，導(dǎo)致冠脈內(nèi)皮細(xì)胞的水腫、細(xì)胞膜的損傷及毛細(xì)血管的收縮，而應(yīng)用抗氧化劑可以減輕血管及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。Gür等[16]對(duì)319例前壁STEMI并行PCI治療患者血清中的對(duì)氧磷酶-1（PON-1）活性及氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括總抗氧化能力（TAC）、總氧化劑水平（TOS）、氧化應(yīng)激指標(biāo)（OSI）、脂質(zhì)過氧化物（LOOH）等進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，與血流灌注正?；颊呦啾龋霈F(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象患者血清PON-1活性和TAC水平明顯偏低，而TOS、OSI及LOOH等水平明顯升高（P＜0.05）。

本研究顯示，STEMI患者M(jìn)DA水平明顯高于SAP患者及正常對(duì)照組（P＜0.05），SAP組明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.05）。說明冠心病存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，冠心病病情越嚴(yán)重，尤其STEMI狀態(tài)，氧化應(yīng)激反應(yīng)越明顯。STEMI患者及SAP患者SOD水平均明顯高于正常對(duì)照組，SOD水平升高可能與氧化應(yīng)激水平升高導(dǎo)致的代償性抗氧化能力增強(qiáng)有關(guān)。STEMI患者直接PCI后，與心肌灌注良好組相比，心肌灌注不良組白細(xì)胞計(jì)數(shù)（P＜0.01）、中性粒細(xì)胞比例（P＜0.01）、hs-CRP（P＜0.01）及 MDA（P＜0.05）均明顯升高，說明心肌灌注不良患者氧化應(yīng)激水平明顯升高，機(jī)體的炎癥反應(yīng)，尤其是白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、hs-CRP和氧化應(yīng)激密切相關(guān)。氧化應(yīng)激水平與直接PCI患者術(shù)后心肌灌注不良存在明顯相關(guān)性，可以作為評(píng)價(jià)STEMI直接PCI術(shù)后心肌灌注的新指標(biāo)。

表2 直接PCI患者心肌灌注良好組與心肌灌注不良組各指標(biāo)比較（±s）

表2 直接PCI患者心肌灌注良好組與心肌灌注不良組各指標(biāo)比較（±s）

注：hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶

組別 例數(shù) 年齡（歲） 發(fā)病至球囊時(shí)間（h） 收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg） 射血分?jǐn)?shù)（%） 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）灌注良好組 116 58.16±11.04 4.17±4.91 126.38±23.04 80.60±13.18 51.07±7.93 9.56±2.68灌注不良組 32 56.85±12.86 5.70±4.41 127.52±19.71 81.37±14.70 49.93±6.50 11.41±3.47 t值 0.57 1.59 0.25 0.29 0.75 3.23 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01組別 中性粒細(xì)胞比例（%）SOD（U/mgprot）灌注良好組 76.61±10.71 4.64±1.05 2.43±0.65 3.85±4.58 5.92±1.55 57.94±6.23灌注不良組 83.92±6.26 4.86±1.23 2.52±0.68 9.72±11.30 6.77±1.61 60.10±7.17 t值 3.69 1.01 0.69 4.45 2.53 1.58 P值 ＜0.01 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＞0.05總膽固醇（mmol/L）低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）hs-CRP（mg/L）MDA（nmol/ml）

表3 心肌灌注不良相關(guān)因素的Logistic回歸分析

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The relationship between oxidative stress and myocardial perfusion in patients with acute myocardial infarction after primary percutaneous coronary intervention

HUANG Guang-yong＊，YANG Wen-bo，LIU Jing-wen，et al.＊Department of Cardiology，Liaocheng People′s Hospital，Liaocheng Clinical School of Taishan Medical University，Liaocheng 252000，China

HUANG Guang-yong，E-mail：13346256309@163.com

ObjectiveTo explore the relationship between oxidative stress and poor myocardial perfusion in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI） after primary percutaneous coronary intervention（PCI）.MethodsA total of 148 STEMI patients who underwent primary PCI were divided into good and poor perfusion groups by sum-ST-segment resolution and TMP grade.Aortic sinus arterial blood was collected.The malondialdehyde（MDA）and superoxide dismutase（SOD）were measured by chemical colorimetry.40 stable angina patients and 40 healthy persons were collected as control groups.ResultsThe good and poor perfusion patients were 116 and 32，respectively.The level of MDA in STEMI patients，stable angina patients and healthy persons were （6.20±1.62）nmol/ml，（5.24±2.10）nmol/ml and （4.08±1.48）nmol/ml，respectively.The level of MDA in STEMI group was significantly higher than stable angina and healthy persons groups（P＜0.05）.The level of SOD was higher in STEMI group than healthy persons groups（P＜0.05）.The level of MDA in the poor perfusion group and good perfusion group were （6.77±1.61）nmol/ml and （5.92±1.55）nmol/ml，respectively.The level of MDA was significantly higher in the poor perfusion group than the good perfusion group（P＜0.05）.Logistic regression showed that OR for MDA was 1.44（95%CI 0.81-2.57）.ConclusionOxidative stress is related to poor myocardial perfusion in patients with STEMI after primary PCI.

Acute ST-segment elevation myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention；Oxidative stress；Malondialdehyde

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2013WS0090）

252000 山東省聊城市，泰山醫(yī)學(xué)院聊城臨床學(xué)院（聊城市人民醫(yī)院）心內(nèi)科（黃廣勇、劉靜雯、楊蘭菊）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管病研究所（楊文波）

黃廣勇，E-mail：13346256309@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．02．008

R542.2+2

A

1672-5301（2017）02-0126-04

2016-07-27）