維生素D缺乏與心房顫動(dòng)關(guān)系的臨床研究進(jìn)展

耿彥平 陳淑霞 谷劍

綜 述

維生素D缺乏與心房顫動(dòng)關(guān)系的臨床研究進(jìn)展

耿彥平 陳淑霞 谷劍

維生素D缺乏； 心房顫動(dòng)； 研究進(jìn)展

既往認(rèn)為，維生素D的作用就是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝及骨骼重建。隨著研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，高血壓、心衰、冠心病、心律失常、卒中、糖尿病、周圍血管疾病以及致命心血管事件等與維生素D缺乏存在密切關(guān)系[1-6]。在關(guān)于房顫?rùn)C(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，心房結(jié)構(gòu)重塑及電生理改變是房顫發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，而炎癥機(jī)制是上述改變的潛在驅(qū)動(dòng)因素。心房活性氧（reactive oxygen species，ROS）過表達(dá)所致氧化應(yīng)激可導(dǎo)致心房炎癥機(jī)制發(fā)生[7-9]。由于維生素D的抗氧化作用，故目前存在假說，維生素D水平可能會(huì)影響心房ROS的產(chǎn)生而間接具有抗房顫作用。此外維生素D影響腎素－血管緊張素－醛同酮系統(tǒng)活性[10]，維持血壓穩(wěn)定而延緩心房結(jié)構(gòu)重塑，發(fā)揮抗心肌肥大和增生等作用，從而降低房顫發(fā)生。本文對(duì)維生素D缺乏是否為房顫危險(xiǎn)因素的臨床研究進(jìn)行綜述。

1 維生素D生理代謝及維生素D缺乏概念

維生素D來源主要有食物及皮膚中的7－脫氫膽固醇經(jīng)紫外線的照射轉(zhuǎn)化而來[11]，在肝細(xì)胞微粒體經(jīng)25-羥化酶的作用形成25-羥維生素D，即25（OH）D入血。25（OH）D為血清中多種維生素D代謝產(chǎn)物中含量最多且最穩(wěn)定的一種[12]，其與血清蛋白結(jié)合狀態(tài)下體內(nèi)半衰期為2～3周，故其血清濃度可代表機(jī)體維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。25（OH）D經(jīng)血入腎，在近端曲管細(xì)胞的線粒體內(nèi)經(jīng)1-α羥化酶的作用生成 1，25-（OH）2D 或骨化三醇，1-α 羥化酶的活性受血甲狀旁腺素（PTH）及纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子23的調(diào)節(jié)。血 PTH升高及鈣、磷降低，使1-α羥化酶活性增強(qiáng)，致 1，25-（OH）2D 增多，血鈣、磷增高時(shí)，24-R 羥化酶活性增強(qiáng)，使 24，25-（OH）2D增多。

體內(nèi)維生素D狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)：以血清循環(huán)25-（OH）D3水平評(píng)估體內(nèi)維生素D情況。25-（OH）D3水平低于20 ng/ml（50 nmol/L，1 ng/ml=2.5 noml/L） 為維生素 D缺乏；25-（OH）D3水平20～29 ng/ml（50～75 nmol/L）為維生素D不足；25-（OH）D3水平30～39 ng/ml（75～99 nmol/L）為維生素 D 充足；25-（OH）D3水平 40～60 ng/ml（100～150 nmol/L）為維生素D理想值；25-（OH）D3水平＞150 ng/ml（＞375 nmol/L）為維生素D中毒。

2 維生素D缺乏與房顫臨床研究進(jìn)展

2.1 陰性結(jié)果研究 關(guān)于維生素D缺乏與房顫的關(guān)系，美國(guó)Framingham心臟研究[13]觀察了2930例無房顫的社區(qū)人員，平均年齡（65±11）歲，每 2～4 年檢測(cè)25（OH）D評(píng)價(jià)體內(nèi)維生素D水平，平均隨訪9.9年后15%的參與人員（n=425）患房顫。并且經(jīng)高血壓、心肌梗死、心衰、季節(jié)等危險(xiǎn)因素校正后，維生素D作為危險(xiǎn)因素房顫發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)比為HR=0.99，95%CI 0.88～1.10，P=0.81，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明維生素D并非影響房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素。事后分析提示，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效力采用80%情況下，25（OH）D每增加一個(gè)單位，校正后的房顫風(fēng)險(xiǎn)增加1.15；統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效力采用90%情況下，25（OH）D每增加一個(gè)單位，校正后的房顫風(fēng)險(xiǎn)增加1.17。最終得出結(jié)論，維生素D水平與房顫發(fā)生無關(guān)，維生素D缺乏不能促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展。盡管該研究樣本量較大，觀察時(shí)限較長(zhǎng)，但是仍存在缺陷，比如體內(nèi)維生素D水平變化存在季節(jié)性[14,15]，檢測(cè)25（OH）D間隔偏長(zhǎng)，不能準(zhǔn)確反映維生素D水平變化，而且未說明樣本采血季節(jié)。丹麥關(guān)于房顫的ATLAS-CPH[16]亞組研究，分析陣發(fā)性、持續(xù)性及永久性房顫患者25（OH）D水平，得出結(jié)論維生素D水平與房顫類型無關(guān)。

Vitezova等[17]前瞻觀察性研究3395例非房顫的中老年人，每3～4年監(jiān)測(cè)25（OH）D，平均隨訪12年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)263例（7.7%）觀察對(duì)象患房顫，并且經(jīng)年齡、性別、收入、教育程度、體重指數(shù)、體力活動(dòng)量、飲食質(zhì)量評(píng)分、吸煙狀態(tài)以及季節(jié)等因素校正后，以維生素D缺乏組作為對(duì)照，維生素D不足及維生素D充足狀態(tài)下房顫發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)比為HR=0.82，95%CI 0.60～1.11 及 HR=0.76，95%CI 0.52～1.12，得出結(jié)論 25（OH）D水平與房顫無明確關(guān)系。該研究設(shè)計(jì)上采用前瞻性設(shè)計(jì)，并且考慮多種社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、生活方式等影響因素，然而其局限性在于，單次檢測(cè)血清25（OH）D不能反映新發(fā)房顫時(shí)血清維生素D水平。

最新的ARIC研究[18]觀察了12 303名無房顫的社區(qū)人員，檢測(cè)基線25（OH）D水平，平均隨訪21年，其中1866例發(fā)生房顫。COX回歸模型分析提示，與血清 25（OH）D 正常狀態(tài)（＞30 ng/ml）相比，25（OH）D 相對(duì)缺乏狀態(tài)（＜20 ng/ml）未增加房顫風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.02，95%CI 0.86～1.21）。薈萃分析先前發(fā)表的4項(xiàng)前瞻性研究后得出同樣結(jié)論（HR=1.04，95%CI 1.00～1.08）。該研究發(fā)現(xiàn)血清 25（OH）D與年齡相關(guān)，而與種族和性別無明顯關(guān)系。

2.2 陽(yáng)性結(jié)果研究 目前有3項(xiàng)病例對(duì)照研究觀察到維生素D缺乏與非瓣膜病房顫發(fā)病相關(guān)。其中Demir等[19]的研究觀察了103例非瓣膜病患者以及96例二尖瓣病變的房顫患者，100例年齡匹配的健康竇性心律人群作為對(duì)照，觀察血清25（OH）D水平是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)非瓣膜病房顫組維生素D水平低于瓣膜病房顫組及對(duì)照組，從而得出維生素D缺乏與非瓣膜病房顫相關(guān)的結(jié)論。該研究局限性在于樣本量偏小。

同樣，Chen等[20]觀察國(guó)內(nèi)162例非瓣膜病持續(xù)性房顫患者，并以160名健康人作為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)房顫組患者血清25（OH）D水平明顯低于對(duì)照組，高敏C反應(yīng)蛋白及平均左房?jī)?nèi)徑高于對(duì)照組，而且維生素D水平與高敏C反應(yīng)蛋白、平均左房?jī)?nèi)徑、肺動(dòng)脈收縮壓呈負(fù)相關(guān)。Logistic回歸分析提示，25（OH）D與房顫相關(guān)。該研究局限性在于非隨機(jī)及非盲法設(shè)計(jì)，且樣本量較小。

表1 維生素D缺乏與房顫風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系臨床研究

Ozcan等[21]觀察了137例冬春季節(jié)新發(fā)房顫的高血壓患者及90例年齡和性別匹配的非房顫高血壓患者，比較發(fā)現(xiàn)年齡、左房?jī)?nèi)徑及維生素D缺乏增加新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)，其比值比分別為OR=1.04，95%CI 1.01～1.08，P=0.03；OR=1.88，95%CI 1.15～3.45，P=0.03；OR=1.68，95%CI 1.18～2.64，P=0.03。該研究考慮季節(jié)性對(duì)維生素D水平的影響，且發(fā)現(xiàn)維生素D水平低于22.5 ng/ml是新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)增加的界點(diǎn)，但是其敏感度及特異度尚不高，不能推廣到臨床應(yīng)用。此外其病例對(duì)照研究及樣本量偏小為該研究設(shè)計(jì)局限性。各項(xiàng)研究[13,16-21]總結(jié)見表1。

3 總結(jié)

總之，目前關(guān)于維生素D缺乏是否為房顫危險(xiǎn)因素的相關(guān)性研究尚未達(dá)成一致結(jié)論。由于目前各研究諸如樣本量較小，且多為單中心非隨機(jī)觀察研究等研究缺陷，尚不能得到令人信服的研究結(jié)果，亟待更大規(guī)模、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行那罢靶杂^察性及隨機(jī)對(duì)照研究，以指導(dǎo)房顫臨床預(yù)防及治療。

[1]Lugg ST，Howells PA，Thickett DR.Optimal Vitamin D Supplementation Levels for Cardiovascular Disease Protection.Dis Markers，2015，2015：864370.

[2]Mozos I，Marginean O.Links between Vitamin D Deficiency and Cardiovascular Diseases.Biomed Res Int，2015，2015：109275.

[3]Ciccone MM，Zito A，Dentamaro I，et al.Vitamin D deficiency and cardiovascular diseases.G Ital Cardiol（Rome），2015，16：16-20.

[4]Wannamethee SG，Welsh P，Papacosta O，et al.Elevated parathyroid hormone，but not vitamin D deficiency，is associated with increased risk of heart failure in older men with and without cardiovascular disease.Circ Heart Fail，2014，7：732-739.

[5]Petrone AB，Weir NL，Steffen BT，et al.Plasma vitamin D-binding protein and risk of heart failure in male physicians.Am J Cardiol，2013，112：827-830.

[6]Thiele I，Linseisen J，Meisinger C，et al.Associations between calcium and vitamin D supplement use as well as their serum concentrations and subclinical cardiovascular disease phenotypes.Atherosclerosis，2015，241：743-751.

[7]Wolke C，Bukowska A，Goette A，et al.Redox control of cardiac remodeling in atrial fibrillation.Biochim Biophys Acta，2015，1850：1555-1565.

[8]Lee S，Choi E，Cha MJ，et al.Looking into a conceptual framework of ROS-miRNA-atrial fibrillation.Int J Mol Sci，2014，15：21754-21776.

[9]Griffiths HR，Lip GY.New biomarkers and risk stratification in atrial fibrillation：simplicity and practicality matter.Circulation，2014，130：1837-1839.

[10]Li YC.Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system.J Cell Biochem，2003，88：327-331.

[11]Dusso AS，Brown AJ，Slatopolsky E.Vitamin D.Am J Physiol Renal Physiol，2005，289：F8-28.

[12]Holick MF.Vitamin D status：measurement,interpretation，and clinical application.Ann Epidemiol，2009，19：73-78.

[13]Rienstra M，Cheng S，Larson MG，et al.Vitamin D status is not related to development of atrial fibrillation in the community.Am Heart J，2011，162：538-541.

[14]Frost L，Johnsen SP，Pedersen L，et al.Seasonal variation in hospital discharge diagnosis of atrial fibrillation：a populationbased study.Epidemiology，2002，13：211-215.

[15]Murphy NF，Stewart S，MacIntyre K，et al.Seasonal variation in morbidity and mortality related to atrial fibrillation.Int J Cardiol，2004，97：283-288.

[16]Qayyum F，Landex NL，Agner BR，et al.Vitamin D deficiency is unrelated to type of atrial fibrillation and its complications.Dan Med J，2012，59：A4505.

[17]Vitezova A，Cartolano NS，Heeringa J，et al.Vitamin D and the risk of atrial fibrillation——the Rotterdam Study.PLoS One，2015，10：e0125161.

[18]Alonso A，Misialek JR，Michos ED， et al.Serum 25-hydroxyvitamin D and the incidence of atrial fibrillation：the Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC） study.Europace，2016，18：1143-1149.

[19]Demir M，Uyan U，Melek M.The effects of vitamin D deficiency on atrial fibrillation.Clin Appl Thromb Hemost，2014，20：98-103.

[20]Chen WR，Liu ZY，Shi Y，et al.Relation of low vitamin D to nonvalvular persistent atrial fibrillation in Chinese patients.Ann Noninvasive Electrocardiol，2014，19：166-173.

[21]Ozcan OU，Gurlek A，Gursoy E，et al.Relation of vitamin D deficiency and new-onset atrial fibrillation among hypertensive patients.J Am Soc Hypertens，2015，9：307-312.

Clinical research about links between Vitamin D deficiency and atrial fibrillation

Vitamin D deficiency； Atrial fibrillation； Research progress

050051 河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院心臟內(nèi)三科

耿彥平，E-mail：gyp0311@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.06.002

R541.7

A

1672-5301（2017）06-0486-03

2017-01-08）