貝伐珠單抗在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

徐萍 李紅梅

現(xiàn)如今，肺癌特別是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）已是世界上發(fā)病率最高的癌癥之一。發(fā)病率逐年增加促使各種新的治療方法出現(xiàn)，以延長患者生存期、改善患者生活質(zhì)量。本文旨在討論貝伐珠單抗在治療晚期NSCLC中的進(jìn)展，通過已有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)探討該藥物在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用及未來的發(fā)展方向。

1 貝伐珠單抗的作用機(jī)制

早在1971年，F(xiàn)olkman等[1]就已發(fā)現(xiàn)在腫瘤的生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移環(huán)節(jié)中，腫瘤新生血管起到至關(guān)重要的作用。因此異常新生血管的抑制成為癌癥治療新焦點(diǎn)，其生成是腫瘤與環(huán)境之間相互作用的結(jié)果，有多種影響因素，其中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是主要相關(guān)介質(zhì)。VEGF通過與VEGF受體（VEGF receptor,VEGFR）結(jié)合，促進(jìn)異常腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移并增加異常血管的通透性，而抗血管生成劑起到修剪和正常化腫瘤新生血管的作用[2]。貝伐珠單抗是人源化的抗VEGF藥物，通過結(jié)合VEGF使VEGFR喪失活化的機(jī)會，進(jìn)而發(fā)揮抗血管生成的作用[3]。

2 貝伐珠單抗在晚期NSCLC臨床治療中的應(yīng)用

基于鉑類化療療效在晚期NSCLC中似乎達(dá)到平臺期[4]。傳統(tǒng)化療藥本身具有抗血管生成作用，且可通過抗VEGF藥物增強(qiáng)[5]。貝伐珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)方案的聯(lián)合治療被證實(shí)可改善患者生存狀況。

2.1 一線治療 最早的相關(guān)研究是Margolin等[6]進(jìn)行的Ib期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期癌癥，患者耐受良好且沒有明顯的協(xié)同毒性。隨后II期臨床研究將未接受過化療的晚期NSCLC患者隨機(jī)分為三組：貝伐珠單抗7.5 mg/kg或15 mg/kg聯(lián)合卡鉑/紫杉醇（bevac izumab+cisplatin+paclitaxel, PCB）組或單獨(dú)的卡鉑/紫杉醇（cisplatin+paclitaxel, PC）組。三組客觀緩解率（objective response rate, ORR）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）顯示（表1），聯(lián)合用藥組的療效顯著優(yōu)于單獨(dú)用藥組，高劑量組的療效優(yōu)于低劑量組。最突出不良事件為出血，表現(xiàn)為兩種臨床模式：皮膚粘膜輕微出血與大咯血。嚴(yán)重的出血事件在鱗狀細(xì)胞癌患者中更為常見。因此建議將組織學(xué)為非鱗狀NSCLC（nonsquamous NSCLC, ns-NSCLC）患者作為安全風(fēng)險的可接受亞群[7]。

這些初步結(jié)果促使美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）進(jìn)行III期臨床研究。隨機(jī)分配878例患者到聯(lián)合治療組與單獨(dú)化療組，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組OS顯著延長，PFS明顯增加，RR更高（表1）。試驗(yàn)表明，PCB方案在NSCLC患者的治療中具有顯著的生存獲益，同時觀察到聯(lián)合組比對照組發(fā)生更多的大出血事件（4.4% vs 0.7%），15例患者發(fā)生治療相關(guān)性死亡，5例源于肺出血，這提示聯(lián)合治療具有增加治療相關(guān)性死亡的風(fēng)險[8]。

表 1 貝伐珠單抗一線治療晚期NSCLC患者的主要臨床試驗(yàn)Tab 1 Main clinical trials of bevacizumab in chemotherapy-naive patients with advanced NSCLC

為進(jìn)一步評價貝伐珠單抗聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案在臨床實(shí)踐中的安全性，大型IV期臨床試驗(yàn)SAiL（n=2,212）招募未治療的局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性的ns-NSCLC患者，接受貝伐珠單抗加標(biāo)準(zhǔn)化療達(dá)6個周期并單藥貝伐珠單抗維持治療直至疾病進(jìn)展，結(jié)果顯示嚴(yán)重不良事件（3級及以上）發(fā)生率較低：出血80例（4%）、肺出血15例（1%）、高血壓125例（6%）、蛋白尿67例（3%）、靜脈血栓栓塞癥172例（8%）。57例（3%）患者死亡，血栓栓塞和出血為主要原因。該試驗(yàn)證實(shí)了貝伐珠單抗與各種標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合用于一線治療晚期ns-NSCLC的可控性與安全性[9]。其他研究同樣評價了貝伐珠單抗與其他標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療晚期NSCLC患者的療效性與安全性（表1）[10,11]。

BEYOND試驗(yàn)以中國人群為研究對象，共276例晚期ns-NSCLC患者，隨機(jī)分為卡鉑/紫杉醇加貝伐珠單抗（15 mg/kg）組和卡鉑/紫杉醇加安慰劑組，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，中位PFS（9.2個月 vs 6.5個月）與中位OS（24.3個月 vs 17.7個月）均顯著延長，ORR也得到明顯改善（54% vs 26%）[12]。該試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了基于貝伐珠單抗的一線治療在中國人群中的療效。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）和VEGF共享一個共同的下游通路，這表明VEGF在EGFR的封閉中起到重要作用[13]?；诖朔N情況，Seto等[14]與 Gridelli等[15]分別進(jìn)行了隨機(jī)、開放的II期與III期（BEVERLY）臨床研究，比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與單用厄洛替尼一線治療EGFR突變的晚期ns-NSCLC患者。兩項研究的結(jié)果都顯示厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗在PFS上有明顯改善（表1）。

2.2 二線治療 一項多中心II期試驗(yàn)[16]選取36例既往接受過至少一種化療方案治療的晚期NSCLC患者（包括9例腦轉(zhuǎn)移患者），給予培美曲塞/奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗（15 mg/kg）的治療。中位PFS為5.8個月，中位OS為12.5個月。最常見3級毒副作用是高血壓，9例（25%）腦轉(zhuǎn)移患者治療中沒有腦出血發(fā)作，提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療二線治療晚期NSCLC耐受良好。Adjei等[17]評價了48例貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞二線治療的晚期NSCLC患者。所有患者的疾病控制率為50%，中位OS為8.6個月，中位PFS得到改善，為4.1個月。研究還發(fā)現(xiàn)這個方案對于患有特定基因型SLC19A1，GGH和FPGS的晚期NSCLC患者可能特別有效。以上研究證明貝伐珠單抗和培美曲塞的組合在既往接受過治療的晚期NSCLC患者中是有效且可耐受的。其他方案聯(lián)合貝伐珠單抗的二線治療如多西他賽/貝伐珠單抗或S-1/貝伐珠單抗[18,19]，則認(rèn)為盡管毒性均可耐受，但沒有為患者的PFS提供任何額外的益處，兩者都有待進(jìn)一步調(diào)查。

2.3 維持治療 維持治療與NSCLC患者的生存改善有關(guān)。單藥維持治療已被廣泛接受用于晚期ns-NSCLC，而對于貝伐珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物方案維持治療的臨床益處尚不清楚。隨機(jī)研究AVAPERL評估了貝伐珠單抗/培美曲塞維持治療與單獨(dú)使用貝伐珠單抗的療效，該研究顯示，對于未進(jìn)展的晚期NSCLC患者，雙藥維持與單獨(dú)使用貝伐珠單抗相比具有顯著的PFS益處（10.2個月 vs 6.6個月；危險比0.57），總體生存率有優(yōu)勢[20]。Karayama等[21]將晚期ns-NSCLC患者隨機(jī)分為培美曲塞/貝伐珠單抗或培美曲塞維持治療，結(jié)果顯示聯(lián)合維持組的平均1年P(guān)FS率為43.9%，培美曲塞維持組為35.2%，差異不明顯（P=0.433）?？梢娕嗝狼拓惙ブ閱慰乖谕砥趎s-NSCLC患者的維持治療有效可行，但能否提高生存率有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4 治療惡性胸腔積液 惡性胸腔積液（malignant pleural effusion, MPE）是NSCLC的常見并發(fā)癥，預(yù)后差。VEGF在MPE的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，貝伐珠單抗已被證明能有效抑制胸腔積液的累積。

Du等[22]將72例具有MPE的NSCLC受試者隨機(jī)分配到貝伐珠單抗（300 mg）加順鉑（30 mg）治療組和單獨(dú)接受順鉑（30 mg）治療組，在治療前后分別收集胸腔積液測其腫瘤標(biāo)志物，結(jié)果顯示貝伐珠單抗組的療效顯著高于順鉑組（83.33% vs 50.00%, P＜0.05），且聯(lián)合治療明顯降低了胸腔積液中VEGF的水平（P＜0.01）。此外，聯(lián)合治療在高水平VEGF表達(dá)的患者中顯示出更大的療效（P＜0.01）。兩組間3級/4級不良事件無明顯差異。此后，兩項臨床試驗(yàn)[23,24]分別對貝伐珠單抗治療ns-NSCLC患者的MPE進(jìn)行評估，均提示貝伐珠單抗對 MPE患者有效且毒性可接受。

2.5 治療腦轉(zhuǎn)移 腦轉(zhuǎn)移是NSCLC患者死亡的重要原因。最近，越來越多的研究強(qiáng)調(diào)貝伐珠單抗用于治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效性與安全性。

最初試驗(yàn)中，腦出血的風(fēng)險迫使臨床醫(yī)生排除了患有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者接受貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療策略。II期試驗(yàn)PASSPORT[25]與Besse等[26]進(jìn)行的回顧性分析均包括了腦轉(zhuǎn)移或用抗凝血劑治療的患者，兩項試驗(yàn)中觀察到低的不良事件發(fā)生率，且發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者具有獨(dú)立于貝伐珠單抗的類似發(fā)生腦出血的風(fēng)險，這提示貝伐珠單抗不會增加出血風(fēng)險，經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者或服用抗凝血劑患者可能有使用貝伐珠單抗的資格。

前瞻性平行的II期BRAIN試驗(yàn)，評估了PCB一線與厄洛替尼/貝伐珠單抗二線治療伴有未治腦轉(zhuǎn)移的IV期NSCLC患者[27]，這項研究中91例患者只有1例患者出現(xiàn)非致死性顱內(nèi)出血，且聯(lián)合貝伐珠單抗的治療效果顯著，特別是一線PCB組（中位PFS為6.7個月；中位OS為16.0個月）。Tang等[28]通過回顧性分析776例不同輔助治療具有腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者的療效，得出結(jié)論：化療聯(lián)合貝伐珠單抗對于腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者更有效，對于EGFR野生型患者，化療與貝伐珠單抗聯(lián)合應(yīng)用改善了PFS和OS。迄今為止已經(jīng)證實(shí)了貝伐珠單抗在具有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中是安全和有效的。

2.6 其他 Bertino等[30]報告了術(shù)前PCB方案用于可切除的NSCLC[29]，結(jié)果顯示在4例入選患者中未觀察到術(shù)后并發(fā)癥。日本最近的一項研究同樣驗(yàn)證了對可切除的NSLCL患者進(jìn)行貝伐珠單抗聯(lián)合化療的誘導(dǎo)治療是安全有效的。另有體外研究[31,32]顯示貝伐珠單抗聯(lián)合放療還可以增加肺癌細(xì)胞的放射敏感性，導(dǎo)致VEGF表達(dá)的下調(diào)，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞中DNA雙鏈斷裂的修復(fù)，起到殺傷癌細(xì)胞作用。

3 不良事件及處理

貝伐珠單抗作為抗VEGF藥物，除對腫瘤血管系統(tǒng)作用，同樣會對多種組織和器官產(chǎn)生腫瘤外靶標(biāo)效應(yīng)，從而引起廣泛的副反用。

3.1 高血壓 高血壓是應(yīng)用貝伐珠單抗最常見的不良反應(yīng)[33]。在NSCLC患者中，貝伐珠單抗與高血壓發(fā)生風(fēng)險的增加顯著相關(guān)[34]。Dahlberg等[35]對ECOG 4599試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)OS和PFS與治療期間高血壓的發(fā)生率之間存在正相關(guān)。而另一項III期臨床試驗(yàn)[36]則認(rèn)為早期治療相關(guān)的血壓升高并不能預(yù)測貝伐珠單抗基于PFS或OS結(jié)果的臨床益處。因此高血壓的臨床意義是不確定的，有待進(jìn)一步研究。而早期監(jiān)測和有效管理高血壓是安全使用貝伐珠單抗的重要步驟。

3.2 腎功能損害 趙靜等[37]通過分析4例貝伐珠單抗誘導(dǎo)的腎功能損害患者的臨床資料和病理資料，發(fā)現(xiàn)在貝伐珠單抗誘導(dǎo)的腎功能損傷中，最常見的臨床表現(xiàn)是蛋白尿（＞3.5 g/d），其他癥狀包括微血尿，惡性高血壓，血清肌酐水平升高伴隨急性腎衰竭和無尿。貝伐珠單抗停藥后的預(yù)后相對較好，因此在治療期間應(yīng)密切監(jiān)測尿蛋白排泄和腎功能，以早期識別任何腎損傷。

3.3 出血 臨床中可觀察到的常見出血事件有皮膚黏膜出血、鼻出血、消化道出血、肺出血及腦出血。一項薈萃分析[38]顯示貝伐珠單抗參與的化療顯著增加了高度出血的風(fēng)險，且風(fēng)險可能是劑量依賴性的。嚴(yán)重肺出血是貝伐珠單抗治療晚期NSCLC相關(guān)的罕見但嚴(yán)重潛在不良事件，應(yīng)對所有接受貝伐珠單抗的NSCLC患者進(jìn)行個體化的風(fēng)險-益處評估[39]，在使用貝伐珠單抗期間的抗凝治療也需要進(jìn)行嚴(yán)密的凝血功能監(jiān)測。

3.4 其他不良事件報道 有研究[40]顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療的治療與動、靜脈血栓栓塞風(fēng)險增加相關(guān)。貝伐珠單抗還可以單獨(dú)誘導(dǎo)頜骨壞死，并且與雙磷酸鹽的組合可以增加其風(fēng)險[41]。有證據(jù)證明貝伐珠單抗還可引起輸注反應(yīng)[42]、潰瘍性結(jié)腸炎[43]、心臟毒性及慢性間質(zhì)性肺炎[44]。與常規(guī)治療相比，貝伐珠單抗增加了癌癥的傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率，特別是對于結(jié)腸癌患者[45]，但對NSCLC的不利影響尚無定論。

4 待解決的問題

4.1 藥物劑量與應(yīng)用方式 Heist等[46]發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗治療后血管通透性的過度降低，可能對NSCLC患者的聯(lián)合治療效果產(chǎn)生負(fù)面影響。另一項研究[47]顯示內(nèi)分泌器官的血管系統(tǒng)對抗VEGF治療比腫瘤血管系統(tǒng)更加敏感，低劑量的VEGF阻斷不但導(dǎo)致內(nèi)分泌器官的功能損害，還對腫瘤血管系統(tǒng)無效。這兩項研究都表明需要對貝伐珠單抗在肺癌治療中的最適劑量進(jìn)行進(jìn)一步研究與驗(yàn)證。一項最新試驗(yàn)[48]表明在癌癥中停止抗VEGF的治療會促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移，這一發(fā)現(xiàn)對抗血管生成療法提出了不間斷和持續(xù)應(yīng)用的新挑戰(zhàn)。另一項試驗(yàn)中，Xiao等[49]通過在人A549腫瘤模型中使用Re-188（一種β放射性核素）標(biāo)記的貝伐珠單抗進(jìn)行放射免疫治療，發(fā)現(xiàn)Re-188增強(qiáng)了貝伐珠單抗在非小細(xì)胞肺癌中的抑制作用，這提示了在NSCLC治療中貝伐珠單抗應(yīng)用的潛在治療策略。

4.2 有效的監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn) NSCLC患者的治療療效通過實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECISTs）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，但臨床觀察到使用貝伐珠單抗治療的NSCLC患者，部分可發(fā)生腫瘤空洞且大多數(shù)空洞隨后被填充，影像上可顯示為3種放射圖像[50]。因此，鑒于每個患者的治療方法的多樣性，對于有貝伐珠單抗參與治療NSCLC患者，應(yīng)尋找個體化的治療療效標(biāo)準(zhǔn)。

5 展望

貝伐珠單抗打破了常規(guī)化療在晚期NSCLC治療中可以實(shí)現(xiàn)的OS極限，特別是證據(jù)最有力的PCB方案?？寡苌傻闹委煼绞綄⑷藗兊囊暯菑南麥缒[瘤本身轉(zhuǎn)移到控制腫瘤微環(huán)境，這也符合當(dāng)下“帶瘤生存”的觀點(diǎn)。即便仍然存在很多疑問，例如貝伐珠單抗的耐藥及作用機(jī)制不完全明了等，但不可否認(rèn)的是，貝伐珠單抗確實(shí)為一些患者帶來生存獲益，只是需要更多的試驗(yàn)來提供更有效使用該藥物的詳細(xì)信息，如更能獲益人群的選擇和療效上的改善等。