新生兒萬(wàn)古霉素血藥濃度與不良反應(yīng)的相關(guān)性研究

呂聲霞++++++魯國(guó)洲++++++黃新武

[摘要] 目的 探討新生兒應(yīng)用萬(wàn)古霉素后其血藥濃度與不良反應(yīng)之間的相關(guān)性，為新生兒臨床上安全合理應(yīng)用萬(wàn)古霉素提供一定的客觀依據(jù)。 方法 選取2014年1月～2016年1月于西昌市人民醫(yī)院就診的新生兒160例，均接受應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療同時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，觀察新生兒應(yīng)用萬(wàn)古霉素過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并分析萬(wàn)古霉素血藥濃度與不良發(fā)生之間的相關(guān)性。 結(jié)果 在不良反應(yīng)的發(fā)生率方面，肝功能損害不良反應(yīng)發(fā)生率最高，其次為聽(tīng)力損害。不同萬(wàn)古霉素血藥濃度間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），隨著萬(wàn)古霉素血藥濃度的增加，其總體不良反應(yīng)發(fā)生率并未呈現(xiàn)趨勢(shì)性增加。 結(jié)論 新生兒在應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)具有較高的肝功能損害及聽(tīng)力損害等不良反應(yīng)發(fā)生率，但其不良反應(yīng)的發(fā)生率與萬(wàn)古霉素的血藥濃度無(wú)顯著相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 新生兒；萬(wàn)古霉素；血藥濃度；不良反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R94 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）07（c）-0148-03

[Abstract] Objective To study the correlation between neonate's blood concentration of Vancomycin and adverse reaction， in order to provide objective basis for clinical application of Vancomycin. Methods 160 neonates treated in Xichang People's Hospital from January 2014 to January 2016 were selected. The blood concentrations of all neonates were monitored during the Vancomycin treatment. The incidece of of adverse reaction was observed， and the correlation between neonate's blood concentration of Vancomycin and adverse reaction was analzyed. Results In the aspect of adverse reaction， the incidence of liver function damage was the highest， followed by hearing injury. There were no statistically significant differences in the incidence of adverse reactions among different blood concentrations of Vancomycin （P > 0.05）. The change of the incidence of adverse reaction was not followed the increased blood concentration of Vancomycin. Conclusion Application of Vancomycin in neonates has higher incidence of adverse reaction， including liver function damage and hearing injury， but the incidence of adverse reaction is not related with the blood concentration of Vancomycin.

[Key words] Neonate； Vancomycin； Blood concentration； Adverse reactions

目前有關(guān)萬(wàn)古霉素臨床血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性仍然存在爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)報(bào)道指出，當(dāng)萬(wàn)古霉素的血藥濃度維持在一定治療范圍內(nèi)能減少不良反應(yīng)的發(fā)生[1]。但也有研究表明，當(dāng)萬(wàn)古霉素的血藥濃度超出常規(guī)治療范圍時(shí)，并未引起不良反應(yīng)的發(fā)生[2]。為進(jìn)一步研究萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的意義以及保證安全合理應(yīng)用萬(wàn)古霉素，本研究選取2014年1月～2016年1月于西昌市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）就診的160例新生兒作為研究對(duì)象，研究探討新生兒應(yīng)用萬(wàn)古霉素后其血藥濃度與不良反應(yīng)之間的相關(guān)性?，F(xiàn)將研究綜合報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院就診的新生兒，收集診治相關(guān)臨床資料，選取治療過(guò)程中接受萬(wàn)古霉素治療同時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的新生兒共160例，其中，男126例，女34例；日齡為6 h～30 d；疾病分布：膿毒癥29例，肺炎88例，腹膜炎5例，細(xì)菌性腦膜炎38例。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①住院使用萬(wàn)古霉素，并檢測(cè)血藥濃度；②應(yīng)用萬(wàn)古霉素前對(duì)患兒肝、腎功能進(jìn)行檢測(cè)；③患兒日齡不超過(guò)30 d；④患兒家長(zhǎng)均知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①萬(wàn)古霉素血藥濃度超出檢測(cè)范圍（2～50 μg/mL）；②病例資料不完整。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 新生兒在入院后均先給予傳統(tǒng)廣譜抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療3～5 d，若經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效且患兒血液、痰液、腦脊液、分泌物等培養(yǎng)結(jié)果確診為金黃色葡萄球菌等細(xì)菌感染，藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示對(duì)萬(wàn)古霉素敏感，則應(yīng)用萬(wàn)古霉素（禮來(lái)蘇州制藥有限公司，批號(hào)：H20080356）進(jìn)行目標(biāo)性抗感染治療。用藥劑量依據(jù)新生兒的日齡及體重計(jì)算（15 mg/kg），q12h（年齡<7 d）或q8h（年齡>7 d），治療療程為7～30 d。

1.2.2 萬(wàn)古霉素血藥濃度測(cè)定 在給予萬(wàn)古霉素治療4～5個(gè)維持劑量后，在其下一次給藥前30 min內(nèi)抽取患兒靜脈血1 mL，待血液標(biāo)本處理后采用高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)（美國(guó)Agilent Coorperation色譜儀，230 nm波長(zhǎng)，流動(dòng)相為0.025 mmol/L乙腈-KH2PO4溶液）。檢測(cè)方法已通過(guò)萬(wàn)古霉素標(biāo)準(zhǔn)樣品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

在新生兒用藥前后抽取血液標(biāo)本檢測(cè)肝、腎功能指標(biāo)及患兒聽(tīng)覺(jué)功能以監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。主要肝、腎功能指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、尿酸（UA）等。

1.4 肝功能損害診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

ALT升高至正常上限值2倍以上，或AST升高至正常上限值2倍以上，并排除各種其他原因引起的肝炎或其他原因所致的肝損害。

1.5 腎功能損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

有明確的用藥史；48 h內(nèi)SCr上升36.5 mmol/L或較用藥前升高50%；持續(xù)6 h以上的尿量減少小于0.5 mL/（kg·h）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后肝腎功能比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，不同血藥濃度的不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)情況

160例新生兒平均萬(wàn)古霉素血藥峰濃度為（30.21±9.83）mg/L，平均萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為（4.28±2.01）mg/L。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，肝功能損害發(fā)生率最高，聽(tīng)力損害次之，腎功能損害發(fā)生率最低。見(jiàn)表1。

2.2 不同萬(wàn)古霉素血藥濃度的不良反應(yīng)發(fā)生情況

不同萬(wàn)古霉素血藥濃度間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），隨著萬(wàn)古霉素血藥濃度的增加，其總體不良反應(yīng)發(fā)生率并未呈現(xiàn)趨勢(shì)性增加。見(jiàn)表2。

2.3 萬(wàn)古霉素治療前后患兒肝腎功能指標(biāo)比較

160例新生兒在應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療后其血液肝、腎功能指標(biāo)均較治療前有一定程度的變化，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但其平均值水平仍處于正常波動(dòng)范圍內(nèi)，因此不具有臨床意義。見(jiàn)表3。

3 討論

萬(wàn)古霉素是一種糖肽類(lèi)抗生素，臨床主要用于治療腸球菌屬、葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌引起的嚴(yán)重感染性疾病，尤其是對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）等引起的感染具有顯著療效。萬(wàn)古霉素主要通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞膜的合成過(guò)程，進(jìn)而抑制細(xì)菌核糖核酸（RNA）的合成，從而達(dá)到殺菌的目的[6-8]。雖然當(dāng)前萬(wàn)古霉素的提純技術(shù)和臨床應(yīng)用純度日益提升，但對(duì)于嬰幼兒群體尤其是新生兒來(lái)說(shuō)，其器官尚未發(fā)育成熟，對(duì)藥物的代謝較慢，導(dǎo)致藥物進(jìn)入體內(nèi)后半衰期延長(zhǎng)，進(jìn)而蓄積于體內(nèi)，容易引起相關(guān)不良反應(yīng)，故對(duì)其做常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測(cè)仍具有重要的臨床意義[9-11]。

本研究結(jié)果顯示，萬(wàn)古霉素引起新生兒的主要不良反應(yīng)為肝損害和聽(tīng)力損害，分析主要原因可能與新生兒肝臟對(duì)藥物的代謝處理能力差有關(guān)。其中，有小部分患兒呈現(xiàn)出腎臟損害，與藥物需經(jīng)腎臟代謝有關(guān)。近年來(lái)，隨著萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用純度的提升及合理用藥觀念的普及，其導(dǎo)致聽(tīng)力損害的相關(guān)報(bào)道較為少見(jiàn)。有相關(guān)研究報(bào)道顯示，能引起新生兒聽(tīng)力損害的萬(wàn)古霉素血藥濃度需>5 mg/L[12-13]，且損傷程度與萬(wàn)古霉素血藥濃度呈正相關(guān)關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度在<5、5～10、>10 mg/L 3個(gè)范圍時(shí)，其聽(tīng)力損害發(fā)生率分別為9.00%、5.66%、12.5%，其趨勢(shì)并未呈現(xiàn)濃度相關(guān)性，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不一致性[14]。分析可能與引起新生兒聽(tīng)力損害的多元性原因有關(guān)，如感染、家族史等。但萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用時(shí)，仍需重視聽(tīng)力損害等不良反應(yīng)的發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道指出，萬(wàn)古霉素引起新生兒腎臟功能損害的發(fā)生率較低，為小概率事件[15-17]。本研究結(jié)果顯示，患兒腎功能損害的發(fā)生率為1.25%，僅有的2例出現(xiàn)在萬(wàn)古霉素血藥濃度<5 mg/L及>10 mg/L范圍內(nèi)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致[18-20]。說(shuō)明合理安全性的應(yīng)用萬(wàn)古霉素使其保持在常規(guī)安全劑量下，可有效避免腎功能損害的發(fā)生，但亦不排除新生兒個(gè)體化差異的影響。本研究結(jié)果顯示，肝功能損害在萬(wàn)古霉素的應(yīng)用過(guò)程中發(fā)生率較高，且隨著血藥濃度的升高，有逐漸升高趨勢(shì)，提示臨床需要注意肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)采取保肝治療措施。

綜上所述，新生兒應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)具有較高的肝功能損害及聽(tīng)力損害等不良反應(yīng)發(fā)生率，但其不良反應(yīng)發(fā)生率與萬(wàn)古霉素血藥濃度高低無(wú)顯著相關(guān)性，需要及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度及不良反應(yīng)，以提高臨床療效，保證用藥安全。本研究為臨床合理安全應(yīng)用萬(wàn)古霉素提供了一定的客觀依據(jù)。

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