姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡機制的研究進展*

張朋飛 綜述， 孫劍經(jīng)， 張林西審校

075000河北 張家口,河北北方學(xué)院 研究生部(張朋飛)； 075000河北 張家口,河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科(孫劍經(jīng))；075000河北 張家口,河北北方學(xué)院 生命科學(xué)研究中心(張林西)

?綜述?

姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡機制的研究進展*

張朋飛 綜述， 孫劍經(jīng)， 張林西△審校

075000河北 張家口,河北北方學(xué)院 研究生部(張朋飛)； 075000河北 張家口,河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科(孫劍經(jīng))；075000河北 張家口,河北北方學(xué)院 生命科學(xué)研究中心(張林西)

姜黃素是從姜科姜黃素屬植物中提取的一種多酚類化合物，具有抗腫瘤、 抗炎、 抗氧化等作用，姜黃素能夠在多方面起到抗腫瘤作用, 而且不良反應(yīng)小。姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，是其發(fā)揮抗腫瘤作用的重要機制之一。本文主要針對姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用靶點、作用途徑及分子機制的研究進展作一綜述。

姜黃素； 腫瘤細胞； 細胞凋亡

姜黃素是一種從姜黃科植物的根莖中提取出來的多酚類化合物，是中藥姜黃的主要成分，印度學(xué)者Kuttan等[1]在1985年首次提出姜黃素具有抗癌活性,由于其來源廣泛，價格便宜、毒副作用小、且耐受性良好的優(yōu)點，其抗腫瘤作用日益受到國內(nèi)外研究者的關(guān)注，成為人們研究的熱點。隨著國內(nèi)外研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)姜黃素的抗癌性涉及多種機制，其中誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡是其重要機制之一，姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡涉及調(diào)控細胞內(nèi)外多種蛋白家族、蛋白分子和不同的分子通路，現(xiàn)就姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡機制的研究進展予以綜述。

1 姜黃素的一般特性

姜黃素(Curcumin，diferuloyl methane)分子量：368.39，分子式為C21H20O6,結(jié)構(gòu)如圖1。姜黃素微溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙二醇、二甲基亞砜等有機溶劑?？诜c道吸收差，半衰期短及生物利用度低，近些年科研人員通過改變姜黃素用藥途徑，設(shè)計相應(yīng)姜黃素劑型，有效地增大了姜黃素的水溶性并減緩體內(nèi)代謝速度從而提高了其生物利用度[2-5]。

圖1 姜黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 姜黃素的廣譜抗癌性

姜黃素在日常生活中可用于調(diào)味品、食品上色等，研究證實姜黃素還具有廣譜抗癌性、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化、抗凝、抗類風(fēng)濕、抗突變等藥理功效[6]。美國國立癌癥研究所將其列為第3代癌化學(xué)預(yù)防藥。姜黃素可以作用于多種靶腫瘤細胞，如乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等[7]，姜黃素的廣譜抗癌性涉及多種機制，包括誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤細胞的增殖、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥耐藥，增加腫瘤對化療的敏感性、干擾基因的表達等。

3 姜黃素通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡起到抗腫瘤的作用

隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)姜黃素抗腫瘤作用的重要機制之一是誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[8-10]。在對耐藥腫瘤細胞的研究中發(fā)現(xiàn)姜黃素還通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡參與逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥[11-12]。細胞凋亡是機體維持自身穩(wěn)定的重要因素，當(dāng)機體組織細胞增殖和凋亡失衡，容易引發(fā)腫瘤。姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡能力較強，其過程包含一系列較為復(fù)雜的生物學(xué)反應(yīng)，涉及調(diào)控細胞內(nèi)外多種蛋白家族、蛋白分子如caspase蛋白家族、細胞凋亡抑制蛋白(IAPs)家族、Bcl-2家族蛋白以及不同的分子通路，如p53、NF-κB、PI3K-Akt、MAPK通路等，其中不同的調(diào)控路徑有不同的調(diào)控形式，各調(diào)控路徑之間構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部既有交叉，也有重疊。綜合既往的研究成果，姜黃素主要通過以下幾種途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。

3.1 調(diào)控caspase蛋白家族

caspase全稱是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶,是一組存于細胞質(zhì)中，選擇性切割某些蛋白質(zhì)，進而引起真核生物細胞凋亡，并參與細胞的分化、生長等的一組蛋白酶。caspase按其功能不同分為兩大類：炎癥相關(guān)性caspase及凋亡相關(guān)性caspase[13]。第一類caspase包括caspase-1/4/5/11/12/13，后者包括效應(yīng)caspase-3/6/7及起始caspase-2/8/9/10。凋亡相關(guān)caspase誘導(dǎo)細胞凋亡的途徑分為兩種，一種是外源性細胞凋亡(死亡受體)途徑，一種是內(nèi)源性細胞凋亡(線粒體依賴)途徑。外源性細胞凋亡途徑主要是通過活化caspase-8進一步激活caspase-3，活化后的caspase-3與特定的凋亡底物結(jié)合，誘導(dǎo)細胞凋亡。內(nèi)源性細胞凋亡途徑通過刺激作用于靶細胞，釋放細胞色素C(CytochromeC,CytC)，在胞質(zhì)中聚集凋亡酶激活因子-1(apoptotic protease activating factor-1,Apaf-1)和caspase-9組成凋亡小體，進而使caspase-9活化，并進一步活化caspase-3，使多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase, PARP]裂解，啟動內(nèi)源性細胞凋亡。在內(nèi)源性細胞凋亡途徑和外源性細胞凋亡途徑中，caspase3/7最終起細胞凋亡執(zhí)行者的作用。 Chang等[14]研究證實姜黃素納米顆?？梢酝ㄟ^上調(diào)caspase-3、caspase-9、CytC、Apaf-1的表達水平，誘導(dǎo)內(nèi)源性細胞凋亡。Wilken等[15]研究顯示，姜黃素可以通過上調(diào)外源性細胞凋亡途徑中的Fas、Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(Fas-associated protein with death domain，F(xiàn)ADD)、caspase-8和caspase-3的表達，介導(dǎo)外源性的細胞凋亡作用。Hu等[16]對頭頸部鱗狀細胞癌的研究證實，姜黃素通過激活caspase-8和caspase-9同時激活內(nèi)源性及外源性細胞凋亡。Yang等[17]研究表明，姜黃素及其衍生物3,5-(E)-二(2-氟亞芐基)哌啶-4-酮醋酸鹽抑制人骨肉瘤Saos-2的增殖并誘導(dǎo)細胞凋亡同時涉及到內(nèi)、外源性細胞凋亡途徑。綜上可見，姜黃素誘導(dǎo)不同種類的腫瘤細胞凋亡的機制涉及到不同的凋亡通路，關(guān)于其作用的不同機制目前研究尚不完全清楚，有待進一步研究。

3.2 調(diào)控細胞凋亡抑制蛋白(IAPs)家族

細胞凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins,IAPs),是一類高度保守的內(nèi)源性抗細胞凋亡蛋白家族，其具體成員見表1。目前認為IAPs參與介導(dǎo)的抑制細胞凋亡是腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性的可能原因之一。其抑制腫瘤細胞凋亡的機制是通過對caspase蛋白家族的活性的抑制以及調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)而實現(xiàn)。當(dāng)前在IAPs家族參與細胞凋亡過程中研究較為深入、較為廣泛的是凋亡相關(guān)蛋白survivin。survivin是IAPs蛋白家族內(nèi)的新成員，大多數(shù)在胚胎組織、胎兒組織以及多數(shù)惡性腫瘤組織的細胞內(nèi)表達，且在惡性腫瘤細胞中呈高表達狀態(tài)，survivin抑制細胞凋亡的可能機制是通過抑制 caspase-3和caspase-7的活性，進而抑制細胞凋亡，故其與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療療效、病理分期、生存期以及預(yù)后等關(guān)系密切。Watson等[18]研究證實，姜黃素作用于卵巢癌細胞，可激活p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK)信號通路，而切斷蛋白激酶B(protein kinase B,AKT ) 信號通路，引起survivin和B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)的表達水平下降，誘導(dǎo)卵巢癌細胞凋亡。Sun等[19]研究顯示，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein 78kD, GRP78 )的表達下調(diào)在肝癌細胞內(nèi)與survivin 表達下降可能有關(guān)，姜黃素通過對GRP78的表達下調(diào)，進而阻止survivin 表達，使肝癌細胞走向凋亡。Khaw等[20]研究證實姜黃素誘導(dǎo)細胞凋亡與增加caspase-3/7的活性、BAX的過表達及下調(diào)Bcl-2 和survivin的表達水平相關(guān)。Survivin也可增加化療藥物的敏感性，Weng等[21]在對白血病干細胞KG1a細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過下調(diào)survivin的表達可以增強白消安抗腫瘤的敏感性。survivin是IAPs蛋白家族內(nèi)作用最強的凋亡抑制因子，腫瘤細胞的多藥耐藥(multidrug resistance, MDR)與survivin引起的凋亡抑制關(guān)系密切。Lu等[22]對姜黃素作用于對長春新堿耐藥的結(jié)腸癌細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素在體內(nèi)體外均可逆轉(zhuǎn)人結(jié)腸癌細胞的多藥耐藥，其機制與降低survivin和多藥耐藥相關(guān)蛋白1(multidrug resistance-associated protein1，MRP1)有關(guān)。故姜黃素通過下調(diào)survivin的表達，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，有望作為化療藥物對腫瘤細胞的多藥耐藥的一個作用靶點。

表1 IAPs家族成員

3.3 調(diào)控Bcl-2家族蛋白

在細胞凋亡、細胞自吞噬等生命活動過程中，Bcl-2蛋白家族是其重要的調(diào)控因子。根據(jù)Bcl-2蛋白家族促凋亡、抗凋亡的特性及分子結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為促凋亡家族和抗凋亡家族兩類，其中促凋亡家族主要包括Bax、Bik、Bak、Bad等，抗凋亡家族成員包括Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-l和Bcl-w、A1等。在內(nèi)源性細胞凋亡途徑中，Bcl-2蛋白家族是其“門衛(wèi)”，Bcl-2蛋白家族在內(nèi)源性細胞凋亡途徑中發(fā)揮作用，主要依賴促凋亡家族蛋白與抗凋亡家族蛋白的比例，尤其是Bax和Bcl-2的比例，當(dāng)增加Bax通道蛋白的表達水平時，可引起保護線粒體膜上的Bcl-2蛋白失去功能，導(dǎo)致大量CytC通過細胞膜進入細胞質(zhì),與Apaf-1相結(jié)合，形成凋亡復(fù)合體，凋亡復(fù)合體可進一步激活caspase-9，激活的caspase-9可參與內(nèi)源性細胞凋亡途徑，進而破壞DNA及胞質(zhì)蛋白，誘導(dǎo)細胞凋亡。Singh等[23]研究表明，姜黃素誘導(dǎo)宮頸癌細胞凋亡有多種路徑，其中發(fā)揮主要作用的是通過上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達以及下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表達，進一步激活caspase-9、caspase-3，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。Zhou等[24]的研究證實，姜黃素與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用在治療人胃癌細胞BGC-823的體內(nèi)、體外實驗中姜黃素起到協(xié)同作用，其機制可能與調(diào)控Bcl-2/Bax的比例，激活caspase-8/9/3,誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡有關(guān)。Yang等[25]對前列腺癌裸鼠移植瘤的研究中證實姜黃素能抑制裸鼠移植瘤的生長，通過上調(diào) Bax 的表達和下調(diào)Bcl-2的表達，降低腫瘤體積及重量，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；在對肝癌細胞株SMMC-7721的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素能升高Bax的表達，相反，促進Bcl-2的表達降低，誘導(dǎo)肝癌細胞SMMC-7721細胞凋亡[26]。Lu等[27]研究證實，在對人白血病耐藥細胞K562/A02的研究中，短期內(nèi)應(yīng)用姜黃素可以減少pro-caspase-3和pro-caspase-9的表達，增加PARP的分裂和Bax/Bcl-xL的比例，明顯誘使DNA損傷，減弱細胞活力，觸發(fā)細胞凋亡。另外Yang等[28]研究表明，細胞質(zhì)內(nèi)抗增殖蛋白 (Prohibitin,PHB )可以與Bax相互作用，使Bax的表達水平上調(diào)，姜黃素可以通過增加細胞質(zhì)內(nèi)的PHB水平,進而升高Bax，誘導(dǎo)細胞凋亡途徑的激活。

3.4 調(diào)控p53通路

p53是最重要的腫瘤抑制蛋白之一，參與調(diào)控細胞增殖、DNA損害以及細胞凋亡等[29]。p53由TP53基因編碼。TP53基因是當(dāng)前研究較為深入、系統(tǒng)化的腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)，在人類多種惡性腫瘤中可發(fā)現(xiàn)p53基因的突變[30]，是目前研究發(fā)現(xiàn)與人類惡性腫瘤相關(guān)性最高的基因。國外學(xué)者Lane等[31]提出TP53基因在細胞內(nèi)扮演著“分子警察”的角色，密切監(jiān)視細胞內(nèi)基因組的完整性,當(dāng)機體細胞DNA受損時，p53會使受損細胞周期停滯在G0/G1期，受損細胞會進行自我修復(fù)，若受損DNA變異較大，難以修復(fù)成功，p53將誘導(dǎo)受損細胞凋亡，阻止受損DNA的細胞持續(xù)增殖。p53調(diào)控細胞凋亡，通過對Bax的表達水平的上調(diào)和對Bcl-2的表達水平的下調(diào)共同作用完成，另外p53還可通過參與死亡信號受體蛋白途徑誘導(dǎo)細胞凋亡。TP53基因分為野生型和突變型兩種，野生型TP53基因?qū)儆谝职┗?，參與誘導(dǎo)受損細胞凋亡，而突變型，由于其空間構(gòu)象發(fā)生改變，喪失了對機體細胞DNA的修復(fù)、誘導(dǎo)細胞凋亡的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?。在乳腺癌腫瘤相關(guān)成纖維細胞 (cancer-associated fibroblasts，CAF)中，姜黃素通過對CAF中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子-3(signal transducers and activators of transcription-3，STAT-3)相關(guān)分型的抑制，對p16、p21及p53表達的上調(diào)進而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[32]。在紫外線誘導(dǎo)的皮膚癌發(fā)生前予以姜黃素的研究表明，姜黃素通過對p53的表達水平和p21/Cip級聯(lián)反應(yīng)水平的調(diào)控可預(yù)防皮膚癌發(fā)生[33]。Shehzad等[34]對人結(jié)直腸癌HCT-15細胞的研究中，通過蛋白印跡分析顯示，姜黃素可通過以時間依賴的方式誘導(dǎo)結(jié)直腸癌HCT-15細胞凋亡,升高p53和前體mRNA加工因子4B(pre-mRNA processing factor 4B, Prp4B )的表達，激活caspase-3，誘導(dǎo)結(jié)直腸癌HCT-15細胞凋亡。姜黃素對p53基因的調(diào)控還可通過多種信號通路實現(xiàn)，Ye等[35]在對非小細胞肺癌的研究中證實姜黃素可以通過激活p53-miR-192-5p/215-XIAP通路促進腫瘤細胞凋亡。在對耐藥腫瘤細胞的方面研究證實，姜黃素可通過多種途徑使突變型p53基因的結(jié)構(gòu)域被破壞，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，進而阻斷由突變型p53基因介導(dǎo)的腫瘤細胞的多藥耐藥[36]。

3.5 調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)

NF-κB是一類廣泛存在于真核生物細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄激活因子[37]，其未受刺激時，與抑制性蛋白特異性結(jié)合，形成無活性的復(fù)合體存在于真核生物細胞漿內(nèi)，當(dāng)受到外來刺激后可發(fā)生磷酸化，進而進入細胞核內(nèi)，引起靶基因的表達，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。NF-κB可通過在蛋白和基因水平上對腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-1(tumor necrosis factor receptor-associated factor-1,TRAF-1)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-2(tumor necrosis factor receptor-associated factor-2, TRAF-2)、c-IAP1、c-IAP2的表達的控制，進一步抑制caspase-8的活性，而caspase-8在外源性細胞凋亡途徑中起重要作用，故阻止NF-κB的表達，可促進腫瘤細胞的凋亡。Sintara等[38]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以阻斷NF-κB信號通道，誘導(dǎo)N-甲基-N-亞硝基脲和飽和氯化鈉誘發(fā)的大鼠胃癌細胞的凋亡。Jin等[39]用人工合成姜黃素類似物Da0324體外作用于人胃癌細胞SGC-7901和BGC-823中的研究顯示，Da0324可顯著抑制NF-κB的活性，抑制腫瘤細胞的增殖及侵襲，使腫瘤細胞的周期停滯，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。姜黃素對NF-κB的調(diào)控，還可通過相關(guān)信號通路，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，Cao等[40]對人骨巨細胞瘤的研究顯示,姜黃素可以通過抑制NF-κB和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9, MMP-9)的活性，激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)信號通路，進而抑制腫瘤細胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡。Dang等[41]研究證實姜黃素能通過NF-κB-p53-caspase-3 通路提高紫杉醇誘導(dǎo)人HPV陽性宮頸癌細胞凋亡的能力。

3.6 調(diào)控PI3K-Akt信號通路

PI3K-Akt信號通路是細胞內(nèi)主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，在其組成中3-磷酸肌醇激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)家族成員屬于原癌基因，PI3K活化產(chǎn)生的產(chǎn)物3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3，4，5 )P3]是細胞內(nèi)的第二信使，是Akt(又稱蛋白激酶B，PKB)轉(zhuǎn)位于細胞膜以及活化所必須的，PI3K-Akt信號通路在機體細胞有促進增殖，抑制細胞凋亡的作用，其抑制細胞凋亡的機制包括多種:①Akt是促凋亡蛋白Bad的激酶，活化的Akt作用于Bad的Serl36位點使其磷酸化．進而阻斷Bad誘導(dǎo)的細胞凋亡;②活化的Akt作用于caspase-9可以使caspase-9的Serl96位點磷酸化而失活，進而抑制其促凋亡作用[42];③作用于NF-κB，研究證實Akt能夠調(diào)節(jié)IκB激酶(IκB kinase，IKK)的活性，使NF-κB的核轉(zhuǎn)位，同時活化NF-κB依賴的促存活基因的轉(zhuǎn)錄[43]，Akt通過激活NF-κB的轉(zhuǎn)錄功能，使Bcl-2家族成員中抗凋亡蛋白Bcl-xL表達增強，從而抑制細胞凋亡。姜黃素可以通過抑制PI3K-Akt信號通路促進多種腫瘤細胞的凋亡。Qiao等[44]研究表明姜黃素可以提升放射誘導(dǎo)人伯基特淋巴瘤細胞凋亡的能力，其機理主要通過抑制PI3K-Akt信號通路的激活。Xu等[45]對甲狀腺癌FTC133細胞系的研究中證實，姜黃素通過抑制PI3K-Akt信號通路促進甲狀腺癌FTC133細胞的凋亡。Kizhakkayil等[46]在對人乳腺癌MCF-7細胞系的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制PI3K-Akt信號通路促進細胞凋亡，并證實姜黃素與PI3K抑制劑LY290042聯(lián)用能增強姜黃素誘導(dǎo)細胞凋亡的能力。Jiang等[47]對人結(jié)腸癌LoVo細胞系的研究證實，姜黃素可以通過抑制PI3K-Akt信號通路促進細胞凋亡和抑制細胞的增殖和侵襲。

3.7 調(diào)控MAPK通路

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是將信號由Ras蛋白向下傳導(dǎo)的重要信號傳遞分子，通過自身的磷酸化進行激活，在真核細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有核心作用。MAPK有4個主要亞族：細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK1/2)、JNK、p38MAPK和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶5(extracellular signal regulated kinase 5，ERK5)。MAPK激活后將信號傳導(dǎo)到靶細胞細胞核內(nèi)使細胞核內(nèi)jun、fos、myc等多種轉(zhuǎn)錄因子的某些氨基酸殘基磷酸化后而活化，進而形成jun-jun、jun-fos等二聚體，增加與DNA的進一步結(jié)合，對細胞分化和生長有關(guān)基因的表達起到調(diào)節(jié)和促進作用。JNK信號通路可通過使Bcl-2和Bcl-xL的磷酸化，促進CytC的釋放，激活caspase的級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；p38MAPK活化后，可增強c-myc的表達，參與Fas/FasL介導(dǎo)的凋亡，通過作用于caspase蛋白家族的上游誘導(dǎo)細胞的凋亡，同時也可增強TNF-α的表達；ERK1/2通路中，通過c-myc誘導(dǎo)細胞凋亡，同時也可通過作用于caspase蛋白家族和Bcl-2蛋白家族誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。Yang等[48]對人單核細胞白血病細胞THP-1的研究中證實，姜黃素通過激活JNK/ERK/AP1通路誘導(dǎo)THP-1細胞凋亡。Collett等[49]對人結(jié)腸癌細胞HCT116的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素以時間和劑量依賴的形式通過激活JNK誘導(dǎo)HCT116細胞凋亡。Liang等[50]在對人胃癌細胞BGC-823的研究中表明，姜黃素通過ROS介導(dǎo)的ASK1-MKK4-JNK應(yīng)激信號通路誘導(dǎo)人胃癌BGC-823細胞凋亡。

4 結(jié) 語

綜上所述，姜黃素可以通過多種途徑發(fā)揮其誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用，其誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用靶點、作用途徑、分子機制和相關(guān)文獻見表2。

表2 姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用靶點、作用途徑、分子機制和引用文獻

(續(xù)上表)

姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的分子機制仍十分復(fù)雜，在不同腫瘤細胞系，姜黃素誘導(dǎo)凋亡機制可能不同，在相同腫瘤細胞系內(nèi)，姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡，也可能涉及多種分子機制， 因此仍需要長時間大量基礎(chǔ)實驗進行研究及證明。有理由相信，隨著研究的不斷進展，姜黃素有望成為一種新型、高效、廣譜的腫瘤治療及預(yù)防藥物。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關(guān)利益沖突；

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本刊關(guān)于建議擬發(fā)表論文作者在RDD上備案研究數(shù)據(jù)的公告

近年，學(xué)術(shù)論文涉嫌造假的新聞時有報道，給我國的學(xué)術(shù)聲譽造成非常惡劣的影響。由國家科技支撐計劃項目資助建設(shè)的研究數(shù)據(jù)備案(Research Data Deposit，RDD)平臺，是一個公益的醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)備案平臺，為數(shù)據(jù)的可溯源性提供支持，為數(shù)據(jù)的真實性核查提供支撐。RDD平臺有嚴密的數(shù)據(jù)保密措施。對于成功備案的研究數(shù)據(jù)，RDD會提供唯一的備案號(RDD號)，研究者可使用語句“基于本研究結(jié)果的數(shù)據(jù)已備案在RDD平臺，備案號為XXXXXXX”在擬發(fā)表論文的正文中標(biāo)注RDD號。

《腫瘤預(yù)防與治療》雜志編輯委員會贊同并認可RDD平臺的宗旨，共同推動醫(yī)學(xué)研究的規(guī)范和可持續(xù)發(fā)展。因此，雜志編委會強烈建議，經(jīng)同行評議后被接收的原創(chuàng)性研究論文，正式出版前將研究數(shù)據(jù)備案在RDD平臺，并在論文中標(biāo)注RDD號。如有必要，雜志社主編通過向RDD平臺申請，可以核查已發(fā)表論文的相關(guān)數(shù)據(jù)。有關(guān)RDD平臺的備案流程見附件。更詳細的內(nèi)容可登陸RDD平臺(www.researchdata.org.cn)。

RDD平臺研究數(shù)據(jù)備案指引

1.登錄網(wǎng)址：www.researchdata.org.cn。

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3.RDD平臺將研究分為“臨床/流行病學(xué)”和“基礎(chǔ)/實驗/轉(zhuǎn)化研究”兩大類。請研究者依據(jù)自己的研究類型，選擇對應(yīng)的大類進行研究數(shù)據(jù)備案。RDD平臺會為每個成功備案的研究數(shù)據(jù)分配唯一的RDD號，研究者可在擬發(fā)表的研究論文中引用RDD號。

4.RDD平臺技術(shù)支持聯(lián)系電話：+86-020-87343553，郵箱：rdd@sysucc.org.cn。

5.具體備案流程見下圖：

《腫瘤預(yù)防與治療》編輯部

ResearchProgressofMechanisminCurcuminInducedApoptosisofTumorCells*

Zhang Pengfei1, Sun Jianjing2, Zhang Linxi3△

(1.DepartmentofPostgraduate,HeibeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,Hebei,China；2.DepartmentofGastroenterology,FirstAffiliatedHospital,HeibeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,Hebei,China3.LifeSciencesResearchCenter,HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,Hebei,China)

Curcumin is a polyphenolic compound extracted from curcuma genus of zingiberaceae. It has functions like anticancer,antiinflammation, antioxidation and so on. Curcumin has antitumor effects in different areas with small toxicity.One of the most important antitumor mechanism is that curcumin can induce tumor cells apoptosis. In this paper,we will review the research advances in target, pathway and molecular mechanism of curcumin induced apoptosis of tumor cells.

Curcumin； Tumor cells； Cell apoptosis

2016- 03- 17 [

] 2017- 01- 10

*河北省自然科學(xué)基金(編號：H2014405033)

△張林西， E-mail: zlxwxl@163.com

R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.04.013

Zhang PF, Sun JJ, Zhang LX. Research progress of mechanism in curcumin induced apoptosis of tumor cells[J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(4):305-312.[張朋飛，孫劍經(jīng)，張林西.姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡機制的研究進展[J].腫瘤預(yù)防與治療，2017,30(4):305-312.]